Hepatitis fulminante (maligna)

La hepatitis fulminante es una forma clínica especial de hepatitis aguda que se produce como resultado de una necrosis hepática submasiva o masiva causada por un agente etiológico y se caracteriza por un complejo de síntomas clínicos y bioquímicos de insuficiencia hepática progresiva.

La hepatitis maligna se describe con diferentes nombres: necrosis hepática aguda, distrofia hepática tóxica, necrosis hepática masiva o submasiva, hepatodistrofia, atrofia hepática amarilla aguda, etc. No todos los nombres existentes pueden considerarse completamente acertados, ya que reflejan cambios morfológicos (necrosis hepática) o no abarcan en absoluto la esencia patogénica de los cambios hepáticos (distrofia hepática tóxica). En la literatura extranjera, se utiliza el término "hepatitis fulminante" para designar estas formas, es decir, la hepatitis de curso fulminante. En principio, esta terminología no plantea objeciones, pero el término "fulminante" o "fulminante" suena demasiado fatal, sobre todo teniendo en cuenta que en los últimos años la enfermedad suele culminar en recuperación.

Los médicos tampoco están satisfechos con términos como “hepatodistrofia”, “insuficiencia hepática”, “encefalopatía portal”, “encefalopatía hepática”, “hepatargia”, “hepatonecrosis”, etc.

Según la mayoría de los médicos, por ejemplo, la hepatitis viral acompañada de necrosis hepática masiva o submasiva e insuficiencia hepática progresiva se denomina más correctamente maligna, dada la gravedad de las manifestaciones clínicas y la alta mortalidad. La forma maligna no puede identificarse con la forma grave de la enfermedad. Se trata de dos afecciones cualitativamente diferentes, tanto en las manifestaciones clínicas (en la forma maligna se observan síntomas ausentes en otras formas de hepatitis) como en las morfológicas (la necrosis hepática masiva, a veces total, solo se detecta en la forma maligna). Por otro lado, la forma maligna no puede identificarse con el concepto de "insuficiencia hepática" o "coma hepático". El término "forma maligna" se utiliza para designar una forma clínica independiente de hepatitis viral, mientras que el concepto de "insuficiencia hepática" refleja una alteración de la función hepática. Se suele distinguir entre insuficiencia hepática de grado I, II y III, así como las formas compensada, subcompensada y descompensada de hepatitis maligna. En los casos en que la insuficiencia hepática se acompaña de daño al sistema nervioso central, se suele hablar de coma hepático. Por consiguiente, el coma hepático es una manifestación extremadamente grave de la insuficiencia hepática, su fase final.

La forma maligna no puede interpretarse como una complicación de la hepatitis viral. S. P. Botkin planteó que la atrofia amarilla aguda encaja perfectamente en el concepto de "ictericia catarral" como la forma más grave, al igual que su etiología y esencia. Según los conceptos modernos, en todos los casos de hepatitis viral, incluso los más leves, las células hepáticas mueren, es decir, se produce una "miniatrofia hepática". Teniendo esto en cuenta, la forma maligna debe considerarse la forma más grave de hepatitis viral.

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Causas de la hepatitis maligna

Entre los factores capaces de provocar el desarrollo de un proceso fulminante en el hígado, se distinguen principalmente los virus hepatotrópicos, agentes causantes de las hepatitis A, B, C, D y E, mientras que su participación en la aparición de hepatitis maligna es del 60-70%.

Los virus del herpes tipos 1, 2, 4, 5 y 6 pueden identificarse como agentes causantes de la hepatitis fulminante.

La hepatitis fulminante puede presentarse con daño hepático tóxico debido a intoxicación con alcohol, hongos, venenos industriales y fármacos (antidepresivos, antituberculosos, paracetamol, etc.). Algunas enfermedades metabólicas, como la enfermedad de Wilson-Konovalov y la esteatohepatitis, en algunos casos causan hepatitis fulminante. Cabe destacar que, según diversos autores, en el 20-40 % de los casos se desconoce la etiología de la hepatitis fulminante.

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Patomorfología

Según el grado de expresión y la prevalencia, la necrosis hepática en la hepatitis maligna puede ser masiva o submasiva. En la necrosis masiva, muere casi todo el epitelio o se conserva un pequeño borde celular en la periferia de los lobulillos. En la necrosis submasiva, se destruyen la mayoría de los hepatocitos, principalmente en el centro de los lobulillos.

La necrosis hepática puede presentarse de forma aguda o subaguda. En la hepatitis viral, suele observarse en el punto álgido de las manifestaciones clínicas, entre el 5.º y el 14.º día de la enfermedad. Con menor frecuencia, la necrosis hepática masiva se desarrolla al inicio de la enfermedad, incluso antes de la aparición de ictericia (formas fulminantes), o en el período tardío, entre la 3.ª y la 4.ª semana desde el inicio de la enfermedad (formas subagudas).

El examen patológico revela necrosis hepática aguda, disminución de la masa casi a la mitad y una cápsula arrugada de consistencia flácida. El hígado parece extenderse sobre la mesa y el tejido se desgarra con facilidad. La sección revela extensas áreas de color amarillo ocre o rojo oscuro debido a la impregnación tisular con bilis y trastornos circulatorios (con énfasis en nuez moscada). El examen histológico revela extensos campos de estroma devastado y colapsado, con solo un pequeño borde de epitelio hepático preservado a lo largo de la periferia de los lóbulos; los procesos regenerativos están ausentes o son insignificantes. El estroma y el reticuloendotelio no suelen presentar necrosis. Los cambios necróticos pueden ser tan grandes que la preparación se asemeja a una imagen de autolisis hepática cadavérica completa.

Esta imagen suele observarse en casos de fallecimiento entre el sexto y el octavo día de la enfermedad. En fallecimientos posteriores, el hígado también presenta un tamaño reducido y una apariencia flácida, pero de consistencia algo más elástica, y al corte se observa moteado debido a la alternancia de numerosas áreas pequeñas, hundidas, rojas y ligeramente abultadas, amarillas. El examen histológico revela extensos campos con diversos grados de prevalencia de cambios distróficos en el parénquima hepático, con eliminación gradual de detritos celulares, hasta su completa destrucción.

En la necrosis subaguda, el hígado suele ser denso, sin una disminución significativa de la masa orgánica. Microscópicamente, se detecta heterogeneidad en los cambios morfológicos en sus diversas áreas, causada por la participación gradual de los lobulillos en el proceso necrótico: junto con la necrosis masiva y submasiva, se observa la regeneración activa de los hepatocitos restantes en algunos lobulillos, con localización de células regenerativas principalmente alrededor de los tractos portales, con proliferación de tejido conectivo y alteración de la arquitectura del parénquima. En las zonas de regeneración celular, se observa una peculiar obesidad de hepatocitos en gotitas finas, con aumento de su tamaño y preservación del núcleo en el centro. Los procesos en las diferentes partes del hígado se desarrollan de manera diferente. En las áreas centrales, especialmente periféricas, cerca de grandes vasos, el desarrollo del proceso patológico supera los cambios en las áreas periféricas del órgano. Además, el lóbulo izquierdo del hígado suele verse más afectado que el derecho. Si la necrosis hepática aguda persiste durante un largo período de tiempo (5-6 meses o más), se desarrolla un cuadro de cirrosis hepática postnecrótica.

En las formas malignas de hepatitis, se observan cambios distróficos no solo en el hígado, sino también en los riñones, el bazo, el cerebro y otros órganos. En pacientes fallecidos por coma hepático, se observan diversos grados de distrofia grasa y proteica en los riñones, incluyendo necrosis generalizada del epitelio renal; en el bazo, hiperemia, hiperplasia reticular y mielosis pulpar; en el cerebro, se observan graves cambios distróficos en las células nerviosas y las paredes de los vasos gliales, con localización predominante en la corteza, las regiones del tronco subcortical y el cerebelo. En algunos casos, el examen histológico del cerebro de niños fallecidos por coma hepático revela infiltrados perivasculares celulares alrededor de los ganglios basales, en la piamadre y la sustancia blanca subcortical. Se observan habitualmente trastornos circulatorios, estasis, edema perivascular y graves cambios distróficos en la macroglía que conducen a su muerte, así como en la microglía. En algunos casos de distrofia subaguda, se registran cambios proliferativos en la macroglía. Los cambios morfológicos en el cerebro suelen estar asociados a efectos tóxicos que se desarrollan en relación con la rápida descomposición del tejido hepático.

¿Por qué la hepatitis adquiere un curso maligno en algunos pacientes?

La cuestión es muy compleja. Considerando que la hepatitis fulminante se desarrolla casi exclusivamente en niños pequeños, y con especial frecuencia en prematuros de 2 a 6 meses, cabe suponer que los factores determinantes son la imperfección de los sistemas inmunocompetentes y la especial sensibilidad de los procesos metabólicos que ocurren en condiciones de parénquima hepático insuficientemente diferenciado.

También es necesario tener en cuenta el hecho de que a la edad de hasta 1 año, el niño experimenta un crecimiento particularmente rápido y un aumento de la masa del hígado, lo que, a su vez, predetermina la intensidad de los procesos metabólicos y, en consecuencia, su mayor vulnerabilidad.

Un factor que afecta negativamente la evolución de la hepatitis viral también puede ser la alta infectividad del patógeno. Es importante destacar que todos los niños que fallecieron por necrosis hepática masiva fueron diagnosticados con hepatitis B o hepatitis B y D; se infectaron mediante transfusiones intravenosas de plasma o sangre, a veces múltiples, es decir, la infección fue masiva.

A primera vista, la ausencia de HBsAg en el suero sanguíneo de niños con hepatitis maligna parece paradójica. De los 36 pacientes con necrosis hepática masiva examinados por nosotros, se detectó HBsAg en 9 niños. Además, el antígeno en estos pacientes solo se determinó en los primeros días de la enfermedad; en estudios posteriores, en los períodos precomatoso y comatoso, ya no se determinó. Estos datos se pueden explicar por la destrucción total del parénquima hepático, que sirve como sustrato morfológico para la replicación del virus.

Al parecer, en la hepatitis fulminante, debido a la débil síntesis de HBsAg en los hepatocitos profundamente dañados y al insuficiente aporte del mismo a la sangre, en lugar de un exceso de antígeno (como ocurre en las formas leves y moderadas), hay un exceso de los anticuerpos correspondientes (anti-HBe; anti-HBs y anti-HBV).

Así pues, nuestros estudios nos han permitido profundizar en la comprensión de la inmunopatogenia de la hepatitis viral. En cierta medida, nos han permitido considerar que un ataque hiperinmune al hígado infectado influye en el desarrollo de la forma maligna de la enfermedad. También existen fundamentos para considerar la acción del virus y sus complejos con anticuerpos como un factor determinante en el desarrollo de la necrosis hepática masiva. En el mecanismo de interacción íntima del virus con los hepatocitos, la activación de la peroxidación lipídica y la acción de las hidrolasas lisosomales desempeñan un papel fundamental.

La hipótesis que proponemos puede servir como base para construir una terapia patogénica para las formas graves de hepatitis viral y convertirse en un punto de partida para un estudio más profundo de la patogénesis de la enfermedad.

¿Cómo se desarrolla la hepatitis maligna?

El papel de los virus hepatotrópicos

La patogénesis de las formas malignas sigue siendo compleja y poco comprendida. En primer lugar, no es fácil responder a la pregunta de qué subyace a la desintegración incontrolada del parénquima hepático, cuál es el papel de los virus y los factores de agresión autoinmune en ella, y cuáles son los mecanismos que impulsan la citólisis y la autólisis.

Intentamos responder a estas preguntas basándonos en un estudio exhaustivo de la persistencia de los virus hepatotrópicos, el estudio de la peroxidación lipídica, la actividad de las hidrolasas lisosomales y la fijación de anticuerpos y autoanticuerpos específicos en el tejido hepático.

En aislados de VHB obtenidos de pacientes con hepatitis B fulminante, se detectan mutaciones múltiples y únicas en las regiones precore y core del gen C, así como en el gen de la polimerasa, con una frecuencia significativamente mayor que en pacientes con la variante benigna de la enfermedad. Además, con alta frecuencia en la hepatitis B fulminante, se observa una alteración de la síntesis de la región pre-82 completa en el genoma del VHB.

Existe evidencia de la detección predominante de la cepa mutante HBVe-minus en pacientes con hepatitis B fulminante.

En la aparición de una forma maligna en la hepatitis viral aguda, además de las cepas mutantes de patógenos, se concede gran importancia a la infección mixta. Por ejemplo, la coinfección con los virus de las hepatitis B y D, así como la sobreinfección con el virus de la hepatitis D en pacientes con portación crónica del VHB o hepatitis B crónica, pueden provocar con alta frecuencia la formación de formas fulminantes de hepatitis.

Según han demostrado los estudios, en caso de coinfección con hepatitis B y D, se registró una forma leve de la enfermedad en el 14%, moderada en el 18%, grave en el 30% y maligna en el 52% de los pacientes.

La sobreinfección de hepatitis D en portadores crónicos del virus VHB en forma fulminante se estableció en el 42% de las observaciones.

Según la opinión general de los hepatólogos, la hepatitis fulminante se desarrolla principalmente en los casos de hepatitis B y D, pero hay informes aislados de la aparición de una forma maligna en la hepatitis C. Sin embargo, con mayor frecuencia en la hepatitis fulminante, el genoma del VHC se detecta simultáneamente con el virus de la hepatitis B.

La hepatitis enteral A y E pueden evolucionar de forma fulminante relativamente raramente.

El virus de la hepatitis E se asocia con una alta incidencia de hepatitis fulminante en mujeres embarazadas en regiones endémicas de hepatitis E, que alcanza el 20-40%.

La hepatitis A es más peligrosa para las personas mayores en términos del posible desarrollo de una forma maligna.

El mecanismo de desarrollo de la necrosis hepática masiva, aguda o subaguda, es uno de los más complejos y menos estudiados en hepatología. La mayoría de los hepatólogos modernos asocian la aparición de necrosis hepática masiva con el síndrome citolítico, que se entiende comúnmente como un conjunto de cambios en los hepatocitos que reflejan trastornos histológicos, bioquímicos y humorales hepáticos, que surgen como respuesta al daño hepático causado por factores agresivos (principalmente virus hepatotrópicos).

Este artículo intenta presentar la patogenia de la necrosis hepática basándose en el estudio de la peroxidación lipídica, el papel de las proteinasas lisosomales, el estado inmunológico y los procesos autoinmunes.

Síndrome de peroxidación lipídica y citólisis

Se sabe que el signo primario y más temprano de diversos daños celulares son los cambios en las membranas celulares, y entre las causas de estos trastornos, la peroxidación lipídica es una de las primeras.

La peroxidación ocurre en cualquier célula y en diversas estructuras de membrana. En condiciones patológicas, este proceso tiene una naturaleza en cadena, con radicales libres. En condiciones fisiológicas, esto no ocurre, ya que existe un sistema completo que regula la peroxidación. El bajo nivel estacionario del proceso endógeno normalmente está regulado principalmente por antioxidantes tisulares (tocoferol, glucocorticoides, etc.), la presencia de glutatión peroxidasa, que descompone los hidroperóxidos lipídicos sin la formación de radicales libres, y una estructura celular estrictamente ordenada. Sin embargo, en diversas condiciones patológicas, cuando el efecto inhibidor de los antioxidantes disminuye o la organización estructural de la célula cambia, la peroxidación puede acelerarse bruscamente, adquiriendo un carácter explosivo y peligroso.

Para estudiar la peroxidación lipídica, se utilizó un método cinético para medir la quimioluminiscencia del suero sanguíneo, es decir, la luminiscencia ultradébil iniciada por iones de hierro divalentes. Según Yu. A. Vladimirov et al. (1969), dicha luminiscencia se debe a la recombinación de radicales peróxido, por lo que su intensidad caracteriza la tasa de peroxidación lipídica. La actividad de este último también se estimó por la cantidad del producto final formado: malondialdehído (MDA). El espectro lipídico del suero sanguíneo se estudió mediante cromatografía en capa fina en un gel fijo modificado por Yu. A. Byryshkov et al. (1966); Yu. E. Veltishev et al. (1974). Esta técnica permite identificar fosfolípidos, colesterol libre, mono-, diglicéridos y triglicéridos, ésteres de colesterol, así como NEFA. Por simple adición, es posible calcular el nivel de colesterol total y lípidos totales, así como derivar el coeficiente de esterificación del colesterol.

Se observó que, en el período agudo de la hepatitis viral, la cantidad de índices de peroxidación lipídica significativamente elevados en el suero sanguíneo aumenta considerablemente, al igual que la hiperluminiscencia sérica. La intensidad de los trastornos detectados depende directamente de la gravedad de la enfermedad.

También se observan altas tasas de peroxidación lipídica durante el desarrollo de la hepatodistrofia, en el período de reducción aguda del tamaño del hígado. Durante el desarrollo del coma hepático, estas tasas tienden a disminuir en algunos pacientes. Simultáneamente, durante el período de coma hepático profundo, la intensidad de la quimioluminiscencia disminuyó drásticamente (tres veces en comparación con la del precoma), y el contenido de MDA, tras una ligera disminución, volvió a aumentar, acercándose a los valores observados en las formas graves, al inicio del desarrollo de la necrosis hepática. Estos cambios en la fase terminal de la necrosis hepática se asocian aparentemente con la desintegración y destrucción completa del parénquima de este órgano. Los procesos de peroxidación lipídica en la hepatitis viral se intensifican en el contexto de cambios significativos en el espectro lipídico del suero sanguíneo. En el período agudo, en todas las formas de la enfermedad, el contenido de triglicéridos, fosfolípidos, NEFA, beta-lipoproteínas y colesterol libre aumenta, con una disminución simultánea del coeficiente de esterificación del colesterol.

La gravedad de estos trastornos, así como los índices de peroxidación, dependen directamente de la gravedad de la enfermedad. Si en la forma leve el contenido de triglicéridos, fosfolípidos, mono y diglicéridos, colesterol libre y lípidos totales aumenta en un 44-62%, entonces en las formas moderada y grave, en un 70-135% en comparación con la norma. El contenido de PEFA aumenta aún más significativamente. En la forma leve su cantidad excede lo normal en 2,8 veces, y en la forma grave, en 4,3 veces. Otra dependencia caracteriza la dinámica de los ésteres de colesterol; en la forma leve su contenido está dentro del rango normal, en la forma grave, por debajo de lo normal en un 40,2%. El nivel de colesterol total no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. En todas las formas, aumenta entre un 16 % y un 21 %, principalmente debido al aumento de la fracción libre, cuyo contenido en la forma leve se multiplica por 1,6 y en la forma grave por 2,2. Cuanto más grave es la forma de la enfermedad, mayor es la disminución del coeficiente de esterificación del colesterol.

Con el desarrollo de la necrosis hepática masiva, el contenido de beta-lipoproteínas, ésteres de colesterol y triglicéridos disminuye drásticamente con una disminución moderada simultánea de otras fracciones lipídicas, a excepción de los fosfolípidos y PEFA, cuyo contenido aumenta aún más con el desarrollo del coma hepático.

Al comparar los índices de peroxidación lipídica con el espectro lipídico del suero sanguíneo en la dinámica de la enfermedad, se observa una correlación directa entre la intensidad de la peroxidación lipídica, por un lado, y el contenido de NEFA, mono y diglicéridos, fosfolípidos, triglicéridos, por otro, entonces los índices de estas fracciones lipídicas son más altos, más intensa es la luminiscencia del suero sanguíneo y mayor es el contenido de MDA.

Muchos autores también incluyen la hipoxia entre los factores que potencian los procesos de peroxidación lipídica.

Durante la hipoxia, se produce una alteración parcial de la estructura de la membrana, se acumula menos hierro y se crean las condiciones para una mayor peroxidación lipídica.

Estudios han demostrado la presencia de hipoxia en pacientes con hepatitis viral. La naturaleza de la hipoxia no se ha establecido definitivamente. Se asume que se desarrolla hipoxia circular con trastorno circulatorio local en el hígado e hipoxia tisular debido a una disminución en la actividad de los procesos de oxido-reducción. MV Melk estableció una relación directa entre el grado de intoxicación y la gravedad de la hipoxia.

Los fenómenos de hipoxia, acumulación de hierro, ácidos grasos insaturados y cambios pronunciados en el espectro lipídico crean las condiciones necesarias para el aumento de la peroxidación lipídica en la hepatitis viral.

Las alteraciones de los sistemas antioxidantes (supresores del proceso) también contribuyen significativamente a la mejora de la peroxidación lipídica. En condiciones fisiológicas, los antioxidantes reducen la intensidad de la peroxidación lipídica. Algunos investigadores asocian las propiedades antioxidantes con ciertas sustancias, como el tocoferol y las hormonas esteroides. Otros creen que las propiedades antioxidantes son inherentes a la suma de los componentes lipídicos, cuya influencia mutua provoca una alteración de las propiedades antioxidantes.

Se ha demostrado que las sustancias ricas en grupos sulfhidrilo (SH) pueden neutralizar los efectos dañinos de los productos de la peroxidación lipídica. Sin embargo, este mecanismo de neutralización de peróxidos tóxicos no puede ocurrir en la hepatitis viral, ya que el contenido de grupos sulfhidrilo en esta enfermedad disminuye drásticamente. Se observan niveles particularmente bajos de grupos SH en el suero sanguíneo en casos de necrosis hepática masiva con desenlace fatal. En consecuencia, el aumento de la peroxidación lipídica y la acumulación de peróxidos tóxicos, que dañan las membranas celulares en la hepatitis viral, se asocian con una disminución de la actividad de los sistemas antioxidantes.

Así, los estudios realizados permitieron establecer alteraciones significativas del metabolismo lipídico en la hepatitis viral, cuya esencia radica en el aumento del contenido de NEFA, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, y colesterol libre en el suero sanguíneo, así como en el aumento de los procesos de peroxidación lipídica. Estas alteraciones son proporcionales a la gravedad del proceso patológico hepático. Se puede suponer que, como resultado de la penetración del virus en las células epiteliales del hígado y su posterior interacción con los sustratos celulares, se producen reacciones radicalarias en cadena que actúan como iniciadores de la peroxidación lipídica, los componentes más importantes de las membranas celulares. Los grupos hidroxilo formados en este caso provocan la aparición de "agujeros" en la barrera hidrofóbica de la membrana biológica. En primer lugar, aumenta la permeabilidad de las membranas a los iones de hidrógeno, potasio, sodio y calcio. Las células pierden sustancias biológicamente activas, incluidas las enzimas. El potencial biológico del hepatocito disminuye. Se activan las proteinasas lisosomales, lo que puede convertirse en la etapa final de la muerte del parénquima hepático.

Enzimas proteolíticas lisosomales y síndrome de autólisis

Los lisosomas contienen más de 60 enzimas hidrolíticas (incluidas las catepsinas A, B, D y C), capaces de descomponer compuestos biológicamente activos de todas las clases principales, causando así la muerte celular. Sin embargo, hoy en día la idea predominante es que los lisosomas son una "bolsa" que contiene todo lo necesario para la vida celular.

La proteólisis intracelular desempeña un papel importante en las reacciones inmunitarias, la síntesis y la degradación de sustancias fisiológicamente activas. Por ejemplo, se ha demostrado que las hidrolasas ácidas participan en la formación de isoformas de algunas enzimas, así como de sustancias hormonales de naturaleza proteica (tiroxina, insulina, etc.). Las reacciones que ocurren en los lisosomas en condiciones fisiológicas pueden caracterizarse como autólisis limitada, que es parte integral del proceso continuo de renovación celular. Se han obtenido numerosos datos sobre el papel de los lisosomas y las enzimas lisosomales en la aceleración de los procesos de exfoliación y lisis de células funcionalmente inadecuadas. La energía y el material plástico liberados en este proceso se utilizan en la construcción de nuevas estructuras celulares. De este modo, los lisosomas allanan el camino para la regeneración intracelular, liberando a la célula de los productos de descomposición. El aislamiento estructural de las hidrolasas ácidas dentro de los lisosomas es de gran importancia biológica, ya que proporciona protección fisiológica a las proteínas intracelulares frente a la acción destructiva de sus propias enzimas. La presencia de inhibidores de la proteólisis en la célula proporciona protección adicional. Actualmente se conocen inhibidores de las catepsinas B, C y D, así como de otras enzimas proteolíticas.

El pH del entorno y la concentración de iones de calcio y sodio pueden desempeñar un papel fundamental. Las hidrolasas lisosomales se activan con especial facilidad cuando el pH se vuelve ácido, ya que en un entorno ácido no solo se activan, sino que también se promueve la desnaturalización de los sustratos proteicos, facilitando así su degradación por las enzimas lisosomales. El estado de las membranas lisosomales es especialmente importante para la activación de las hidrolasas lisosomales. Con una mayor permeabilidad de estas últimas o en caso de rotura, el contacto entre enzimas y sustratos puede ser especialmente fácil. En este caso, las hidrolasas ácidas pueden difundirse al citoplasma y causar la degradación hidrolítica de las células. Cabe suponer que se crean condiciones similares en la hepatitis viral, especialmente en casos acompañados de necrosis hepática masiva.

Los estudios realizados permitieron revelar cambios muy importantes en el sistema de actividad proteolítica y antiproteolítica del suero sanguíneo en la hepatitis viral pediátrica. La esencia de estos cambios radica en que, durante la fase aguda de la enfermedad, se observa un aumento regular de la actividad de la ARNasa ácida, la leucina aminopeptidasa, las catepsinas D y C y, en menor medida, la catepsina B. Al mismo tiempo, la actividad de su inhibidor, la α2-macroglobulina, muestra una marcada tendencia a la disminución.

Los cambios observados son más pronunciados en las formas graves de la enfermedad que en las leves. A medida que disminuyen las manifestaciones clínicas y se restablece la función hepática, la actividad de las enzimas lisosomales disminuye, mientras que la actividad de la α2-macroglobulina aumenta, acercándose a valores normales durante el período de convalecencia, pero solo en las formas leves.

El aumento de la actividad de las enzimas lisosomales indica un aumento drástico de la permeabilidad de las membranas lisosomales (almacenamiento de enzimas proteolíticas). Se crean las condiciones para la acción destructiva de las enzimas sobre el parénquima hepático afectado por el virus. Sin embargo, en casos sin necrosis masiva, la acción destructiva de las hidrolasas lisosomales se ve limitada por la preservación de la organización estructural de la célula y, aparentemente, por la ausencia de condiciones ambientales óptimas (pH, concentración de K+, Ca₂₂, Na₂₂, etc.), así como por el efecto inhibidor de los sistemas inhibidores.

En la necrosis masiva y submasiva debida a procesos distróficos profundos en el parénquima hepático, la síntesis del inhibidor de la proteinasa lisosomal, la α2-macroglobulina, se reduce de forma especialmente pronunciada y se observa una desviación del pH hacia el lado ácido. Esto crea las condiciones óptimas para la activación y liberación de hidrolasas ácidas de las vacuolas lisosomales. La fase final de su acción puede ser la autólisis del parénquima hepático.

En las primeras etapas de la necrobiosis, en el período de "célula viva" a "célula muerta", la intensificación de los procesos autolíticos se produce tanto por un aumento de la "atacabilidad" de las proteínas por las enzimas como por un aumento de la actividad de las enzimas proteolíticas. Con una necrobiosis más profunda (principalmente en el período de "célula muerta" a "célula necrótica"), la actividad de las enzimas proteolíticas disminuye debido a su propia desintegración. Además, la capacidad de las proteinasas para afectar a las proteínas se reduce drásticamente, ya que se produce la coagulación proteica y se pueden formar compuestos estables y poco solubles. Obviamente, en la hepatitis viral existen interacciones complejas entre los procesos de necrobiosis, coagulación y proteólisis. La necrobiosis y la proteólisis en las células aparentemente se desarrollan simultáneamente, reforzándose mutuamente. En este caso, es probable que las enzimas proteolíticas puedan alterar el estado fisicoquímico de las estructuras celulares, provocando su degeneración, lo que, a su vez, contribuye a un aumento de la proteólisis. Se crea un círculo vicioso: el hepatocito se convierte en una “víctima” de sus propios sistemas proteolíticos.

Del análisis de los resultados de la determinación de la actividad de las proteinasas similares a la tripsina en la sangre se desprenden conclusiones importantes,

En la hepatitis viral, durante la fase aguda de la enfermedad, la actividad de las proteinasas similares a la tripsina es inferior a la normal, y en las formas graves, no se detecta. Esta disminución de la actividad de las proteinasas similares a la tripsina se debe a un aumento especialmente pronunciado del contenido sérico de su inhibidor, la α-antitripsina, cuya actividad en las formas leves es de 0,5 a 2 veces superior a la normal, y en las formas graves, de 2 a 3 veces superior.

A medida que remiten las manifestaciones clínicas de la hepatitis viral y se normalizan las pruebas de función hepática, la actividad del inhibidor de las proteinasas similares a la tripsina disminuye, mientras que la actividad de las enzimas proteolíticas séricas aumenta, acercándose a la normalidad. La normalización completa de las proteinasas similares a la tripsina ocurre entre el día 15 y el 20 de la enfermedad, independientemente de la gravedad, y la de su inhibidor, entre el día 25 y el 30 de la enfermedad, solo en las formas leves.

En pacientes con hepatitis fulminante en el período precomatoso y especialmente comatoso, la actividad de las proteinasas similares a la tripsina comienza a aumentar bruscamente, mientras que la actividad del inhibidor disminuye rápidamente.

Tendemos a considerar el aumento de la actividad de la a1-antitripsina en el curso favorable de la hepatitis viral como una reacción protectora dirigida a suprimir la actividad de las proteinasas similares a la tripsina: tripsina, calicreína, plasmina, etc. Esta posición se confirma por los bajos niveles de actividad de las proteinasas séricas en las formas leves, moderadas y graves no acompañadas de necrosis hepática.

Se observa un panorama diferente en pacientes con necrosis hepática masiva, desarrollo de coma hepático y posterior fallecimiento. En estos casos, una disminución drástica de la actividad inhibidora se acompaña de un aumento igualmente drástico de la actividad de las proteinasas similares a la tripsina en sangre, lo que crea las condiciones óptimas para su acción patológica. Se sabe que un aumento de la actividad de las proteinasas similares a la tripsina conduce a una mayor formación de sus precursoras, las quininas (bradicinina, calidina), sustancias biológicamente activas que aumentan drásticamente la permeabilidad de la pared vascular, disminuyen la presión arterial y la diuresis, y causan dolor, asma y palpitaciones. Hay motivos para creer que las quininas activadas por enzimas proteolíticas en sangre desempeñan un papel importante en la patogénesis del coma hepático y, especialmente, en la génesis del síndrome hemorrágico en la hepatitis viral. Así, como resultado del aumento de la permeabilidad de las membranas lisosómicas en el período agudo de la hepatitis viral, la actividad de las proteinasas ácidas tisulares (RNasa) aumenta drásticamente en el suero sanguíneo. leucina aminopeptidasa (LAP), catepsinas B y C. En el caso de un curso favorable de la hepatitis viral, la acción destructiva de las proteinasas está limitada por la organización estructural conservada de los hepatocitos, la producción suficiente de a 1-antitripsina y a2-macroglobulina y, posiblemente, la ausencia de condiciones ambientales óptimas (pH, concentración de iones, etc.).

En la forma maligna, debido a los profundos procesos destructivos en el parénquima hepático, la alteración de la organización de las estructuras subcelulares y una marcada disminución del contenido de inhibidores de la proteólisis, se crean las condiciones óptimas para la liberación de hidrolasas ácidas de las vacuolas lisosomales y su efecto destructivo sobre los sustratos proteicos dentro de los hepatocitos. Esto se ve facilitado en cierta medida por un cambio en el pH hacia el lado ácido y la acumulación de iones de sodio y calcio en los hepatocitos. La fase final de la acción de las hidrolasas lisosomales en pacientes con hepatitis fulminante es la autólisis del parénquima hepático, con la descomposición de sus propias proteínas en sustancias más simples: aminoácidos y péptidos. Clínicamente, esto se manifiesta por una disminución del tamaño y la masa del hígado, un rápido aumento de los síntomas de intoxicación y el desarrollo de coma hepático. Una disminución de la actividad de las enzimas lisosomales a cero después de una reducción aguda del tamaño del hígado durante un período de coma hepático profundo indica la destrucción completa del aparato lisosomal del hepatocito con el consiguiente cese de su actividad funcional.

Éste parece ser el principal significado patogénico de las hidrolasas lisosomales en la hepatitis viral, acompañada de necrosis hepática masiva o submasiva.

El papel de la inmunidad celular en la patogénesis de la necrosis hepática masiva

Se sabe que las respuestas inmunitarias celulares son de gran importancia para determinar la evolución de la hepatitis viral. Se ha sugerido que, como resultado del daño a las células hepáticas por el virus y su reorganización para sintetizar proteínas virales, se producen reacciones autoinmunitarias contra las células hepáticas, desarrollándose el proceso patológico como hipersensibilidad retardada con predominio de reacciones autoinmunitarias celulares. La esencia de esto último radica en que, como resultado de la interacción del virus y los hepatocitos, aparecen antígenos inducidos por el virus en la superficie de estos últimos; los linfocitos T que reconocen estos nuevos determinantes destruyen los hepatocitos infectados. El virus se libera de las células y, a su vez, infecta a otros hepatocitos. En consecuencia, las células hepáticas se liberan del virus a costa de su propia muerte. Además, como resultado de la estimulación de los linfocitos T por los hepatocitos dañados, se produce la activación de los linfocitos B, que reaccionan a los antígenos de superficie de los hepatocitos, incluida la lipoproteína hepática específica. Se produce la síntesis de anticuerpos contra esta macrolipoproteína, considerada un componente normal de las membranas intactas de los hepatocitos. Estos anticuerpos, al llegar al hígado, se unen a la superficie de los hepatocitos. Dado que el mecanismo más probable que conduce a la necrosis es la unión del complemento, también se asume la activación de las células K. Según estos conceptos, el proceso patológico en las formas graves de hepatitis viral se debe no tanto a la replicación y el efecto citotóxico del virus, sino a la reacción de las células inmunocompetentes a los determinantes antigénicos.

HM Veksler et al. estudiaron la función citotóxica de los linfocitos en un modelo de hepatocitos en regeneración de un explante cultivado de tejido hepático biopsiado de pacientes con hepatitis B (1973). Los estudios revelaron un claro efecto citotóxico de los linfocitos sobre las células hepáticas en el 55 % de los pacientes con hepatitis viral aguda y en el 67 % de los pacientes con cirrosis hepática. Además, el suero sanguíneo rico en HBsAg y una preparación de HBsAg purificado estimularon la proliferación celular en cultivos de tejido hepático biopsiado y conductos biliares.

Con base en los resultados de estos estudios, los hepatólogos comenzaron a considerar que el factor más importante, si no decisivo, en el desarrollo de la necrosis hepática masiva es la actividad de las células inmunocompetentes en relación con los determinantes antigénicos inmunogénicos del virus. En consecuencia, la hepatitis viral, incluidas sus formas graves, puede considerarse una enfermedad inmunológica causada por la reacción de las células inmunocompetentes. Cabe suponer que, en pacientes con necrosis hepática masiva, predominan las partículas virales activas en los hepatocitos. Según este punto de vista, el principal mecanismo de desarrollo de la necrosis hepática es la citólisis inmunitaria, que causa la muerte de la masa del parénquima hepático. Dado que en la mayoría de los pacientes con hepatitis se observan signos de sensibilización a una lipoproteína específica del hígado, el mecanismo de sensibilización al antígeno de membrana de las células hepáticas comenzó a considerarse el principal proceso autoinmune común a todos los tipos de la enfermedad y, muy probablemente, se convierte en la causa del daño hepático a largo plazo.

Sin embargo, a pesar de estos datos, muchos hepatólogos son cautelosos al interpretar los resultados obtenidos con respecto a la citotoxicidad. El fenómeno de la citotoxicidad linfocitaria es un proceso universalmente extendido y no debe considerarse necesariamente el principal factor en la patogénesis de la enfermedad. También es necesario tener en cuenta que en pacientes fallecidos con necrosis hepática masiva fulminante, la infiltración linfocítica masiva no puede detectarse en la autopsia ni durante el examen morfológico; al mismo tiempo, se revelan campos continuos de epitelio hepático necrótico sin reabsorción ni agresión linfomonocítica.

Los resultados del estudio mostraron que, en el período agudo de la hepatitis B, se detectan en sangre tanto el antígeno de superficie HBs como el antígeno E, relacionado con la membrana interna del virus. La circulación del antígeno E es de corta duración (durante las dos primeras semanas de la enfermedad), y posteriormente aparecen anticuerpos anti-HBE. En general, se detectaron los componentes del sistema e, es decir, HBeAg y anti-HBe, en el 33,3 % de los examinados. La circulación del HBsAg en sangre resultó ser más prolongada (un promedio de 31 días); al mismo tiempo, los títulos de HBsAg en pacientes con una forma moderada fueron mayores que en pacientes con una forma leve. No se detectaron anticuerpos contra el HBsAg. En la variante maligna de la hepatitis, la mayoría de los examinados para el sistema e al inicio de la enfermedad mostraron la presencia en sangre junto con HBeAg y HBsAg, pero a medida que se desarrollan el precoma y el coma, los antígenos del virus ya no se detectan en sangre. En el contexto de la circulación de componentes virales, se observan cambios en las proporciones cuantitativas de las subpoblaciones de linfocitos en la dinámica de la hepatitis B. Así, en la primera y segunda décadas de la enfermedad, es decir, en el apogeo de la enfermedad, el nivel de E-POC en todas las formas de la enfermedad disminuye significativamente tanto en porcentaje como en valor absoluto. En la cuarta década, con formas leves y moderadas, la cantidad de E-POC aumenta a un valor normal, con una forma grave de la enfermedad, el contenido de E-POC en este período aún no se ha normalizado, ascendiendo a 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 células / mm ³ ). El contenido de células B aumenta de manera confiable en el apogeo de la hepatitis solo con una forma leve y fluctúa dentro del rango normal con formas moderadas y graves. En el período de convalecencia temprana en pacientes con una forma grave, el contenido de células B aumenta a 525,4 ± 98,9 células/mm³ ^{frente a} 383,9 ± 33,2 células/mm³ ^en el auge de la enfermedad (p < 0,05 g). En general, la dinámica del contenido de células B se caracterizó por pequeñas fluctuaciones durante el curso cíclico de la enfermedad, en comparación con la dinámica en niños sanos. El contenido de linfocitos que no tienen receptores para células T y B (células nulas) en el auge de la hepatitis supera la norma en más de dos veces en todas las formas de la enfermedad. En el período de convalecencia temprana, el nivel de células nulas permanece significativamente elevado en las formas leves y graves de la enfermedad.

El contenido de linfocitos T, que regulan la relación entre las células TT, las células T y las células B (células TM y TG), depende poco de la gravedad de la enfermedad. Un rasgo característico fue una disminución del número de células TM en las formas leves y moderadas, un promedio de 1,5 veces con respecto a la norma, alcanzando el 22,7 ± 3,1 % (norma: 36,8 ± 1,2 %). La proporción de células TG se mantiene sin cambios durante la enfermedad: el nivel en el punto álgido de la enfermedad es del 10,8 ± 1,8 % (norma: 10,7 ± 0,8 %).

La respuesta de los linfocitos al estimulador mitogénico universal PHA en pacientes con curso cíclico agudo de hepatitis B se mantiene cerca de lo normal; el número de linfocitos T maduros en el punto álgido de la enfermedad es del 57,2 ± 3,6 % con una norma del 62,0 ± 2 %.

La reactividad específica de las células T a la estimulación con HBsAg aumenta con la recuperación: la frecuencia de resultados positivos en la RTML aumenta del 42 % en las dos primeras semanas de la enfermedad al 60 % en la cuarta semana. El índice de migración promedio es de 0,75 ± 0,05 (normal: 0,99 ± 0,03). Como resultado, se detecta sensibilización específica al antígeno de superficie de la hepatitis B en el 86 % de los pacientes. Durante las revisiones de seguimiento realizadas entre el tercer y el noveno mes tras la hepatitis B aguda, la inhibición de la migración leucocitaria durante la estimulación in vitro con HBsAg persiste en la mitad de los convalecientes.

En comparación con las formas benignas de la enfermedad, en las formas malignas, las reacciones de la inmunidad celular y humoral en los pacientes presentan varias características distintivas. Así, el contenido de E-POC, que es bastante bajo en el precoma, se caracteriza por una disminución constante y durante el coma es casi el doble de lo normal, mientras que el número de linfocitos B es el doble de lo normal. El contenido cuantitativo de las subpoblaciones de E-POC activas y estables varía poco, tanto durante la enfermedad como en comparación con el número en pacientes sanos. Paralelamente a la disminución del número de linfocitos T, el número de células nulas se triplica respecto a lo normal. En la hepatitis maligna, durante el período de desarrollo de la necrosis hepática masiva y especialmente del coma hepático, existe una incapacidad completa de los linfocitos para sufrir la transformación blástica bajo la influencia de la fitohemaglutinina, la endotoxina estafilocócica y el HBsAg. De su inferioridad funcional, se puede concluir que en la hepatitis viral, especialmente en la forma maligna, hay un daño grave a los linfocitos.

Los datos presentados indican alteraciones significativas en el vínculo celular de la inmunidad en pacientes con hepatitis viral, acompañadas de necrosis hepática masiva. La naturaleza de las alteraciones detectadas sigue sin esclarecerse. Podrían indicar un defecto en el vínculo celular de la inmunidad en pacientes con formas malignas de hepatitis viral, pero es más probable que estos cambios se produzcan como resultado del daño a las células inmunocompetentes de la sangre periférica por metabolitos tóxicos. En este sentido, surge la pregunta: ¿cómo los linfocitos alterados degenerativamente con membranas patológicamente alteradas, incapaces de transformación y migración blástica, con una disminución cuantitativa tan pronunciada en ellas, tienen un efecto destructivo en el parénquima hepático, hasta su completa necrosis y lisis? Es por ello que la hipótesis de la agresión autoinmune con la participación de células inmunocompetentes requiere un estudio más profundo.

El papel de los autoanticuerpos en la patogénesis de la necrosis hepática en la hepatitis viral

Las ideas modernas sobre la naturaleza autoinmune del daño hepático se basan en la frecuente detección de anticuerpos antiorgánicos en la hepatitis viral. Muchos autores creen que los autoanticuerpos se detectan con mayor frecuencia en las formas graves de la enfermedad.

Sin embargo, la simple detección de anticuerpos anti-órgano circulantes en la sangre aún no determina su papel real en la patogénesis de la enfermedad. Más prometedores a este respecto son los métodos de estudio de los cambios inmunomorfológicos directamente en el tejido hepático. En uno de los primeros trabajos sobre el estudio inmunopatoquímico del tejido hepático en la hepatitis, se utilizaron anticuerpos marcados con colorantes fluorescentes contra la y-globulina humana. Se demostró que en la hepatitis viral aguda, las células que contienen y-globulina se encuentran constantemente en el tejido hepático, ubicadas principalmente en los tractos portales y sinusoides dentro de los lobulillos. Según F. Paronetto (1970), las células que sintetizan y-globulinas no están relacionadas con el virus; su número está interconectado con el grado de destrucción del tejido hepático. Los resultados de estos estudios han sido confirmados principalmente por trabajos de los últimos años, donde se utilizaron sueros monovalentes marcados que contenían anticuerpos contra IgA, IgG, IgM.

Para establecer el papel de la autoagresión en el desarrollo de necrosis hepática masiva en niños, se realizaron estudios histoquímicos e inmunofluorescentes del tejido hepático de 12 niños que fallecieron por coma hepático (8 de ellos presentaron necrosis hepática masiva, 2 necrosis submasiva y 2 hepatitis colestásica de células gigantes activa subaguda). Además de los métodos generalmente aceptados de estudios morfológicos e histoquímicos, se utilizó una versión directa del método de Coons.

Se estudiaron los factores de inmunidad humoral (inmunoglobulinas y autoanticuerpos) en 153 pacientes con hepatitis viral. La forma grave de la enfermedad se presentó en 12, moderada en 48 y leve en 80. Trece niños padecían hepatitis viral latente o anictérica.

Se realizó la determinación de anticuerpos antiorgánicos circulantes repetidamente durante la evolución de la enfermedad. En los mismos sueros, se estudió el nivel de IgA e IgM.

Los anticuerpos orgánicos contra el hígado y el músculo liso intestinal se determinaron mediante la reacción de PGA, según Boyden, y el contenido de inmunoglobulinas se determinó mediante el método de difusión radial simple en agar. El procesamiento estadístico de los resultados se realizó mediante un sistema multicanal para reacciones serológicas simples y múltiples, considerando los resultados negativos.

El método de procesamiento estadístico empleado se basa en la distribución logarítmicamente normal de los títulos de anticuerpos; los números ordinales de las diluciones en una serie de tubos de ensayo se distribuyen según la ley normal. El promedio de la serie se realizó tras determinar la posición del tubo de ensayo con la evaluación de la reacción 2+ en cada fila y considerando los resultados negativos, por lo que se incluyó todo el material en el procesamiento.

La fiabilidad de la diferencia entre la altura de los títulos de anticuerpos en diferentes grupos de pacientes se calculó mediante el criterio de Student. La correlación entre los títulos de anticuerpos anti-tisulares y el contenido de inmunoglobulinas en el suero se determinó por computadora mediante un programa estándar.

Los resultados de los estudios mostraron que en individuos sanos, rara vez se detectan anticuerpos antiórganos en un título de 1:16 y superior; se detectaron anticuerpos contra el tejido hepático en 2 de 20 sujetos, anticuerpos contra el tejido renal en 2 sujetos y anticuerpos contra los músculos lisos intestinales en 1 sujeto. De los pacientes con hepatitis viral, se detectaron anticuerpos contra el tejido hepático en un título diagnóstico (1:16) y superior en 101 (66%) de 153 sujetos, anticuerpos contra el tejido renal en 13 (21,7%) de 60 sujetos y anticuerpos contra los músculos lisos intestinales en 39 (26,4%) de 144 sujetos. Los anticuerpos contra el tejido hepático en pacientes con formas moderadas y leves de la enfermedad se produjeron aproximadamente con la misma frecuencia (en 36 de 48 y 52 de 80, respectivamente), y significativamente menos frecuentemente en pacientes con formas graves (en 4 de 12).

En el curso cíclico de la hepatitis viral, la curva de títulos de anticuerpos antihepáticos en las formas leves y moderadas de la enfermedad mostró un pronunciado ascenso durante el período de disminución de las manifestaciones clínicas y bioquímicas. La curva de títulos de anticuerpos contra el músculo liso repitió la curva anterior, pero a un nivel más bajo. La figura muestra que, al aumentar la gravedad de la enfermedad, los títulos de anticuerpos orgánicos disminuyen significativamente, y los títulos más bajos se registraron en la forma grave de la hepatitis viral. En pacientes con la forma maligna, los títulos de anticuerpos contra el tejido hepático fueron especialmente bajos, y durante el coma hepático profundo no se detectaron autoanticuerpos.

Los siguientes resultados se obtuvieron durante un estudio simultáneo del nivel de inmunoglobulinas en el suero sanguíneo.

En las formas graves de la enfermedad, en el punto álgido de las manifestaciones clínicas, se observó un aumento moderado (1,5-1,8 veces superior al normal) en la concentración de inmunoglobulinas de todas las clases, con un contenido de IgM de 1,72 ± 0,15 g/l a 13,87 ± 0,77 g/l, y de IgA de 1,35 ± 0,12 g/l. Durante la convalecencia temprana, la disminución del nivel de IgM fue estadísticamente significativa. La concentración elevada de IgA e IgG se mantuvo.

En los pacientes con la forma maligna, durante el período de coma hepático profundo, el contenido de inmunoglobulina tendió a disminuir y promedió 1,58 versus 2,25 g/l en el período precomatoso.

Los resultados del análisis de correlación de los títulos de anticuerpos antihepáticos e inmunoglobulinas permitieron establecer una alta correlación entre los anticuerpos hepáticos y la IgM (coeficientes de correlación de 0,9 y 0,8).

Dado que en la hepatitis viral se detectan autoanticuerpos (anti-tejido, anticuerpos contra componentes celulares, factor reumatoide, etc.), el conjunto total de inmunoglobulinas también puede incluir anticuerpos contra los tejidos y células del huésped. También se sabe que en la hepatitis viral aguda, los anticuerpos contra el músculo liso que se forman son anticuerpos IgM, por lo que es posible que el nivel más bajo de IgM en pacientes con hepatitis B se explique por el bajo contenido de anticuerpos anti-órgano en el suero sanguíneo. En pacientes con la forma maligna, en quienes no se detectaron autoanticuerpos o se determinaron en títulos bajos, el contenido disminuyó con el desarrollo del coma hepático profundo.

Por lo tanto, los datos de la investigación confirman la posibilidad de reacciones autoinmunes en la hepatitis viral pediátrica. La participación de los autoanticuerpos en la patogénesis de la necrosis hepática se confirma indirectamente por una disminución en el título de autoanticuerpos circulantes en las formas más graves de la enfermedad, especialmente en pacientes con una forma maligna. Al parecer, la profundidad del daño hepático en la hepatitis viral se correlaciona con el grado de fijación de los anticuerpos en el órgano. Los títulos más altos de anticuerpos hepáticos y de músculo liso en las formas leves de hepatitis viral podrían reflejar un bajo grado de fijación de estos.

Estudios realizados con el método de anticuerpos fluorescentes también indican la participación del hígado en el proceso inmunopatológico de la hepatitis viral. Todos los pacientes que fallecieron por necrosis hepática masiva y submasiva presentaron inmunoglobulina (contenido celular) en el tejido hepático, el bazo y los ganglios linfáticos. Estas células se localizaron tanto individualmente como en grupos alrededor de los hepatocitos restantes, así como en las zonas central e intermedia vacías de células hepáticas. Es característico que las células que contenían IgA, IgG e IgM fueran aproximadamente iguales en número. También se detectaron grupos de hepatocitos luminosos con inmunoglobulinas fijadas en su superficie.

Con base en datos de la literatura que indican que el hígado en el período posnatal, en condiciones normales, no participa en la inmunogénesis, no contiene células plasmáticas ni produce inmunoglobulinas, se puede considerar que, en la forma maligna, el hígado está involucrado en el proceso inmunopatológico y que la luminiscencia específica de los grupos de hepatocitos se debe, aparentemente, a la formación de complejos antígeno-anticuerpo. Se sabe que el complemento o algunos de sus componentes, al fijarse en el complejo antígeno-anticuerpo, causan diversos procesos patológicos que contribuyen a la necrosis (coagulación intravascular, agregación leucocitaria con alteración de la integridad de sus membranas y posterior liberación de enzimas hidrolíticas de los lisosomas, liberación de histamina, etc.). También es posible que los anticuerpos fijados afecten directamente a los hepatocitos.

Por lo tanto, un estudio exhaustivo de los procesos inmunológicos en pacientes con hepatitis viral sugiere que, en respuesta a numerosos antígenos que surgen durante la descomposición autolítica, los anticuerpos antiorgánicos, muy probablemente IgM, se acumulan en el suero sanguíneo de los pacientes. Dado que el título de anticuerpos antiorgánicos disminuye a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, y se encuentran complejos antígeno-anticuerpo en secciones de hígado tratadas con sueros monovalentes anti-IgM, IgA e Ig-fluorescentes, se puede asumir que los autoanticuerpos se fijan al tejido hepático en la hepatitis viral. Este proceso es especialmente intenso en las formas graves de la enfermedad. Los autoanticuerpos fijados son capaces de profundizar el proceso patológico en el hígado. Es aquí donde probablemente se manifiesta el papel de los anticuerpos orgánicos en la patogénesis de la necrosis hepática en la hepatitis viral.

Hipótesis de la patogénesis de la necrosis hepática masiva en la hepatitis viral

Los resultados de un estudio exhaustivo de los procesos de peroxidación lipídica, marcadores, hidrolasas lisosomales en combinación con sus inhibidores, el estado inmunológico y los cambios autoinmunes nos permiten presentar la patogénesis de la necrosis hepática de la siguiente manera.

Los virus de la hepatitis, debido a su tropismo por las células epiteliales del hígado, penetran en el hepatocito, donde, al interactuar con macromoléculas biológicas (posiblemente con componentes de las membranas del retículo endoplasmático capaces de participar en procesos de desintoxicación, por analogía con otros agentes dañinos, como se demostró en relación con el tetracloruro de carbono), se forman radicales libres que actúan como iniciadores de la peroxidación lipídica de las membranas celulares. Un aumento brusco de la peroxidación lipídica provoca un cambio en la organización estructural de los componentes lipídicos de las membranas debido a la formación de grupos hidroperóxido, lo que provoca la aparición de "agujeros" en la barrera hidrofóbica de las membranas biológicas y, en consecuencia, un aumento de su permeabilidad. Esto permite que las sustancias biológicamente activas se muevan a lo largo de un gradiente de concentración. Dado que la concentración de enzimas en el interior de las células es decenas e incluso miles de veces mayor que en el espacio extracelular, la actividad de las enzimas con funciones citoplasmáticas, mitocondriales, lisosomales y otras aumenta en el suero sanguíneo. Localización, lo que indica indirectamente una disminución de su concentración en las estructuras intracelulares y, en consecuencia, una reducción del régimen bioenergético de las transformaciones químicas. La sustitución del potasio intracelular por iones de sodio y calcio aumenta la degradación de la fosforilación oxidativa y promueve el desarrollo de acidosis intracelular (acumulación de iones H).

La reacción alterada del entorno en los hepatocitos y la interrupción de la organización estructural de las membranas subcelulares conducen a la activación y liberación de hidrolasas ácidas (ARNasa, ADNasa, catepsinas, etc.) de las vacuolas lisosomales. Esto se ve facilitado en cierta medida por una disminución en la actividad de los inhibidores de proteinasa: α2-macroglobulina y α1-antitripsina. La acción de las enzimas proteolíticas finalmente conduce a la desintegración de las células hepáticas con la liberación de componentes proteicos. Pueden actuar como autoantígenos y, junto con el virus hepatotrópico, estimular la formación de anticuerpos antihepáticos específicos capaces de atacar el parénquima hepático. Esto puede convertirse en la etapa final en la aparición de cambios irreversibles en el parénquima hepático. El problema de la sensibilización de los linfocitos T y B y su participación en la patogénesis de la necrosis hepática masiva requiere estudio adicional.

Los productos de peroxidación lipídica, que ahora han demostrado controlar la permeabilidad de las membranas celulares, desencadenan el proceso patológico. Las investigaciones han mostrado un marcado aumento de los procesos de peroxidación desde los primeros días de la hepatitis viral.

La hipótesis sobre el papel de la peroxidación lipídica y la muerte celular en general fue planteada y corroborada por Yu. A. Vladimirov y A. I. Archakov (1972). Según esta hipótesis, en condiciones de suficiente acceso al oxígeno, cualquier tipo de daño tisular incluye, en alguna etapa, la oxidación radical en cadena de lípidos, lo que daña la célula debido a una marcada alteración de la permeabilidad de las membranas celulares y a la inactivación de enzimas y procesos vitales. Entre las consecuencias de la formación excesiva de peróxidos lipídicos, según los autores, la acumulación de Ca₂₂ en las células, el desacoplamiento temprano de la fosforilación oxidativa y la activación de las hidrolasas lisosomales podrían ser de gran importancia.

Los estudios han demostrado que en la hepatitis viral se produce un aumento brusco de la actividad de las hidrolasas ácidas y se observa un movimiento natural de los electrolitos a lo largo del gradiente de concentración.

En la hipótesis propuesta sobre la patogénesis de la necrosis hepática, la causa inmediata de la muerte de los hepatocitos en las etapas tempranas de la enfermedad son las reacciones disociadas de fosforilación oxidativa. Este proceso ocurre con la participación de las hidrolasas lisosomales y, muy probablemente, es de naturaleza limitada en la etapa inicial, con la desintegración autolítica de hepatocitos individuales y la liberación de complejos antigénicos. Sin embargo, posteriormente, el proceso adquiere un carácter de avalancha. Existen varias razones para este mecanismo de desarrollo.

En primer lugar, la peroxidación lipídica, por su naturaleza, presenta un comportamiento de avalancha en cadena, por lo que en el punto álgido de la enfermedad se acumula una cantidad suficiente de peróxidos tóxicos. Estos provocan la polimerización de proteínas, destruyen los grupos sulfhidrilo de las enzimas y alteran la organización estructural de las membranas celulares, lo que finalmente conduce a un desacoplamiento total de la fosforilación oxidativa. En segundo lugar, en el punto álgido de la enfermedad, se observa una actividad particularmente alta de las hidrolasas lisosomales: su acción patológica se ve facilitada por la desorganización estructural completa de la célula y una disminución drástica de la actividad de los inhibidores de la proteólisis. Finalmente, en este período, se acumulan en la sangre títulos suficientemente altos de anticuerpos antihepáticos, que afectan al parénquima hepático.

El desarrollo de una necrosis hepática masiva está precedido por una intensa producción viral, como lo demuestra la presencia de HBsAg y HBeAg en sangre en las primeras etapas del desarrollo de la forma maligna de la hepatitis. Simultáneamente, el número de linfocitos T disminuye de forma constante, con un claro aumento del número de linfocitos B, y se observa una liberación de altas concentraciones de inmunoglobulinas, principalmente IgM, al torrente sanguíneo. Estos datos concuerdan con la información de que muchos pacientes con hepatitis B maligna presentan un exceso de anti-HBg-IgM, mientras que, en una evolución favorable de la enfermedad, la detección de anti-HBe es extremadamente rara en el período agudo.

La detección insuficiente y a corto plazo de antígenos del VHB en sangre en la hepatitis fulminante es difícil de explicar por un cese repentino de su producción; lo más probable es que se produzcan en cantidades suficientes, pero se bloquean en la sangre y el hígado por un exceso de anticuerpos, como lo indican la detección de complejos HBsAg-anti-HBs en sangre, una disminución en los títulos de autoanticuerpos humorales y la fijación de inmunoglobulinas en los hepatocitos en los pacientes que fallecieron por necrosis hepática masiva. Cabe pensar que, como resultado de la invasión masiva del agente infeccioso (generalmente en pacientes que recibieron transfusiones de sangre y sus componentes), se produce una fuerte reacción inmunitaria de tipo IgM en el organismo, que depende poco de la influencia de los linfocitos T y conduce al bloqueo del virus in situ y, en consecuencia, a la muerte de la célula infectada. Dado que hay una invasión masiva del virus, también se produce una destrucción masiva del tejido epitelial debido a los mecanismos presentados en el diagrama.

La disminución del número de células T, especialmente en pacientes en coma, así como la paresia de la capacidad funcional de los linfocitos (formación de rosetas en los lóbulos RBTL y RTML, falta de redistribución en las subregulaciones de los linfocitos T; y un aumento de la permeabilidad de las membranas de los linfocitos T) se convierten en fenómenos secundarios debido al efecto tóxico de los metabolitos y radicales del metabolismo intermedio incompleto sobre las células inmunocompetentes.

En conclusión, cabe destacar que la hipótesis anterior sobre la patogénesis de las formas graves de la enfermedad puede extenderse a los casos de hepatitis viral con una evolución favorable, con la única peculiaridad de que todos los eslabones de la patogénesis se desarrollan a un nivel cualitativamente diferente. A diferencia de la forma maligna, con una evolución favorable de la hepatitis viral, los procesos de peroxidación lipídica no se intensifican de forma tan significativa: la activación de las hidrolasas ácidas solo conduce a una autólisis limitada con una liberación insignificante del complejo antigénico, por lo tanto, sin autoagresión masiva. Es decir, todos los eslabones de la patogénesis con una evolución favorable se desarrollan en el marco de la organización estructural preservada del parénquima hepático y la suficiencia de los sistemas de defensa, y por lo tanto, el proceso no tiene una fuerza tan destructiva como en la hepatitis fulminante.

Síntomas de la hepatitis maligna

Los síntomas clínicos de la hepatitis maligna dependen de la prevalencia de necrosis hepática masiva, su ritmo de desarrollo y la etapa del proceso patológico. Se suele distinguir entre el período inicial de la enfermedad, o período precursor, el momento de desarrollo de la necrosis hepática masiva (que suele corresponder al estado de precoma), y el período de descompensación hepática de rápida progresión, que se manifiesta clínicamente mediante coma I y coma II.

La enfermedad suele comenzar de forma aguda: la temperatura corporal sube a 38-39 °C, aparece letargo, adinamia y, en ocasiones, somnolencia, seguida de ataques de ansiedad o agitación motora. Se manifiestan trastornos dispépticos: náuseas, vómitos (a menudo repetidos) y, en ocasiones, diarrea. Sin embargo, no todos estos síntomas aparecen el primer día de la enfermedad. Entre los pacientes que observamos, el inicio agudo se observó en casi el 70%, los vómitos repetidos en la mitad, la ansiedad con ataques de somnolencia en el 40% y la diarrea en el 15%. En algunos casos, al inicio de la enfermedad, los síntomas de intoxicación estaban completamente ausentes, y la ictericia se consideró el inicio de la enfermedad. La duración del período preictérico en la forma maligna es corta: hasta 3 días en el 50% y hasta 5 días en el 75% de los pacientes.

Con la aparición de ictericia, el estado de los pacientes empeora rápidamente: aumentan los síntomas de intoxicación, los vómitos se vuelven frecuentes y sanguinolentos. La ictericia se acompaña de un síndrome hemorrágico de rápida progresión, disminuye el tamaño del hígado y aparecen síntomas de insuficiencia cardiovascular.

Trastornos neuropsiquiátricos. El signo clínico principal y más temprano de la forma maligna en desarrollo en niños pequeños es la agitación psicomotora, que se caracteriza por ansiedad intensa, llanto y gritos sin causa. Los ataques duran horas y suelen ocurrir por la noche. El niño corre de un lado a otro, pide que lo carguen, busca el pecho de la madre, intenta succionar con avidez, pero inmediatamente lo rechaza con un llanto, patea y gira la cabeza. La causa más probable de esta agitación es una lesión de los centros subcorticales, que se manifiesta en las primeras etapas de la enfermedad por la desinhibición de los ganglios subcorticales y basales. A medida que la insuficiencia hepática se desarrolla y profundiza, y se desarrolla el coma hepático, se produce un proceso inhibitorio que se extiende a los ganglios subcorticales, el tronco encefálico y la corteza cerebral.

Frecuencia de síntomas clínicos en diferentes periodos de hepatitis viral maligna (%)

Síntoma clínico	Período
	Inicio de la enfermedad	Precoma	Coma
Letargo	100	100	100
Disminución del apetito, anssheksia	42.2	100	100
Vómitos repetidos o múltiples	44.4	66.6	97.7
Vómitos con sangre	17.7	66.6	86.6
Ansiedad	64.4	86.6	95.5
Inversión del sueño	26.6	42.2	64.4
Carcajadas	26.6	44.4	66.6
Síndrome convulsivo	22,22	53.3	84.6
Aumento de la temperatura corporal	48.8	31.3	46.6
Taquicardia	45.4	81.5	85.2
Aliento tóxico	13 3	55.5	86.6
Erupciones hemorrágicas	40	62.2	66.6
Tejido pastoso	17.7	33.3	41.5
Hinchazón	26.6	64.4	91.5
Ascitis	-	4.4	8.8
Olor a hígado	-	28.8	40.0
Síntoma de hipocondrio vacío	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Edema pulmonar	-	-	13.5

En niños mayores y adultos, los síntomas que indican daño del SNC incluyen inestabilidad mental, irritabilidad y desorientación temporal y espacial. Los niños mayores pueden quejarse de episodios de melancolía, lapsus de memoria y trastornos de la escritura. La progresión de los síntomas mencionados puede ir acompañada de psicosis aguda y estado delirante con agitación motora, delirio y alucinaciones. En la etapa final de la enfermedad, se observa agitación y convulsiones.

Según datos de investigación, en los niños en los primeros meses de vida, los cambios en el sistema nervioso central se caracterizaron por la aparición de síntomas como ansiedad, gritos, somnolencia, temblor de la barbilla, convulsiones tónico-clónicas y, en casos avanzados, una disminución de los reflejos tendinosos, alteración de la conciencia y, a menudo, la aparición de diversos reflejos patológicos (probóscide, síntoma de Babinski, clonus de los pies).

El temblor característico de la forma maligna en adultos, al que muchos autores atribuyen una importancia crucial para el diagnóstico de coma hepático inminente, no se observa en niños pequeños. Suelen presentar contracciones caóticas involuntarias de los dedos, y con menos frecuencia de las manos. Muchos de los síntomas mencionados, que indican daño al sistema nervioso central, aparecen incluso antes del inicio del estado precomatoso, pero con mayor frecuencia y intensidad se manifiestan durante el período comatoso.

El vómito es un síntoma característico de la hepatitis maligna. Si bien el vómito se presenta en el período preictérico en las formas leves de hepatitis viral, en pacientes con la forma maligna se repite a lo largo de la enfermedad. Además, se observa regurgitación frecuente de forma constante en niños pequeños. Al inicio de la enfermedad, el vómito suele ocurrir después de comer, beber o tomar medicamentos, y luego aparece espontáneamente, a menudo adquiriendo el color de los posos de café. La sangre en el vómito solo se observa en pacientes con la forma maligna. Este síntoma indica la aparición de trastornos graves en el sistema de coagulación sanguínea. La mezcla de sangre al principio puede ser insignificante; la coloración marrón oscura solo se observa en porciones individuales del vómito, por lo que este importante síntoma a veces no se registra. Con el sangrado gástrico e intestinal profuso, que suele ocurrir en el punto álgido de las manifestaciones clínicas de la forma maligna, el vómito se colorea con mayor intensidad y adquiere un color marrón oscuro. También aparecen heces oscuras de aspecto alquitranado. Entre los niños que observamos, se observaron vómitos repetidos en todos, vómitos con sangre en el 77% y heces alquitranadas (melena) en el 15%.

Además, se observaron hemorragias nasales, hemorragias menores e incluso equimosis en la piel del cuello, tronco y, con menor frecuencia, en las extremidades.

Pueden presentarse hemorragias en la mucosa orofaríngea y sangrado uterino. El síndrome hemorrágico se basa en una alteración aguda de la síntesis de factores de coagulación sanguínea en el hígado y daño tóxico a los vasos sanguíneos. Se concede gran importancia a la coagulopatía por consumo (coagulación sanguínea intravascular), que se produce en el contexto de un aumento de la actividad de los factores de procoagulación. Se cree que el proceso de coagulopatía se lleva a cabo principalmente por la tromboplastina liberada por los hepatocitos necróticos y, posiblemente, por el efecto del virus sobre las células endoteliales y las plaquetas.

El síndrome hemorrágico puede considerarse un signo típico de la forma maligna de la hepatitis B. Según los datos de la investigación, las erupciones hemorrágicas en la piel y las membranas mucosas visibles estaban presentes en el 66,6% de los pacientes, y durante el examen morfológico, se detectaron hemorragias en los órganos internos en todos los casos con un resultado legal: más a menudo - debajo de la pleura, en el epicardio, materia cerebral, pulmones, hígado, estómago e intestinos, con menos frecuencia - en los riñones, el bazo, el timo, a veces en las glándulas suprarrenales, el páncreas, el músculo cardíaco y el mesenterio.

El olor hepático (hedor de melocotón) también puede considerarse un signo patognomónico de la forma maligna de la enfermedad. Suele asemejarse al olor del hígado crudo fresco. Se detecta mejor por el aliento del paciente, pero la orina, el vómito y la ropa sucia tienen aproximadamente el mismo olor. Se cree que este signo se debe a un trastorno del metabolismo de la metionina, como resultado del cual el metilmercaptano se acumula en la sangre, produciendo un olor característico. La aparición del olor casi siempre indica daño hepático grave, pero no se presenta en todos los casos de hepatitis maligna. Este síntoma se observa solo en un tercio de los pacientes.

La fiebre suele presentarse en la fase terminal de las formas malignas, pero a veces aparece en el momento de una reducción aguda del tamaño del hígado, lo que permite pensar en la conexión entre el aumento de la temperatura corporal y la desintegración del parénquima hepático. En los pacientes con la forma maligna de la enfermedad que observamos, se observó fiebre en el 46,6% de los casos. La temperatura corporal alcanzó los 40 °C o más. En la fase terminal, la fiebre fue persistente y no respondió a los antipiréticos. Se puede considerar que la hipertermia en estos pacientes fue consecuencia de una lesión grave de la región diencefálica con alteración de la función del centro termorregulador.

En algunos pacientes, la enfermedad puede presentarse a temperatura corporal normal. En ocasiones, la aparición de fiebre se asocia con la superposición de una enfermedad intercurrente (enfermedad respiratoria aguda, neumonía, etc.).

Por su naturaleza, la fiebre maligna no presenta características específicas. Con frecuencia, la temperatura corporal aumenta de forma gradual o escalonada. Hay casos en los que alcanza valores altos rápidamente.

El síndrome doloroso puede atribuirse a los primeros signos del desarrollo de una forma maligna de la enfermedad. Los adultos suelen quejarse de un dolor sordo y persistente en el hipocondrio derecho. En ocasiones, se presentan dolores agudos, que en algunos casos pueden asemejarse a un episodio de cálculos biliares o apendicitis aguda. La aparición de dolor en niños pequeños se manifiesta principalmente por ansiedad intensa y gritos periódicos; al intentar palpar el hígado, se produce inquietud motora y el grito se intensifica.

Las causas más probables del dolor son la necrosis y la descomposición autolítica del parénquima hepático. Al parecer, el daño a las vías biliares, la cápsula y el páncreas es menos significativo.

La reducción aguda del tamaño del hígado es uno de los signos más característicos del desarrollo de la forma maligna. En pacientes fallecidos, se detecta una disminución de la masa del órgano de 1,5 a 2 o incluso 3 veces. Es importante prestar atención a la velocidad de disminución del tamaño del hígado y su consistencia. En las primeras etapas de la enfermedad, el hígado suele estar agrandado, pero su consistencia se vuelve menos densa, incluso pastosa. Posteriormente, comienza una rápida disminución del tamaño del hígado, cuya velocidad refleja la dinámica del desarrollo de la necrosis masiva del parénquima hepático, su descomposición y autólisis. En casos de forma maligna aguda, el tamaño del hígado suele disminuir con bastante rapidez, literalmente en 12-24 horas, con un curso de la enfermedad en forma de trueno, gradualmente, en brotes, con cada disminución posterior del órgano acompañada de un aumento de los síntomas de intoxicación. A veces, con un curso agudo de la enfermedad, la disminución del tamaño del hígado no es tan rápida, en 2-3 días; En algunos casos, con una evolución rápida, no es posible detectar este proceso, ya que al ingreso el hígado es pequeño (su borde se palpa en el arco costal y presenta una consistencia pastosa). También suele observarse una disminución del tamaño del hígado en casos de coma hepático en la hepatitis crónica. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al diagnosticar formas malignas.

La ictericia, en la forma maligna de la enfermedad, aumenta rápidamente y alcanza su máxima expresión durante el coma. Sin embargo, las formas malignas también se presentan con ictericia leve. Esto suele ocurrir en un curso fulminante de la enfermedad, con necrosis masiva en el período preictérico inicial, pero a veces se presenta ictericia leve en el curso subagudo de las formas malignas. Es cierto que en estos pacientes, al inicio de la enfermedad, la ictericia es pronunciada; luego, antes del inicio del coma, comienza a disminuir y puede ser leve ya durante el coma. En casos raros, con formas malignas, también puede observarse ictericia recurrente.

Al evaluar la ictericia como indicador de gravedad, cabe destacar que en niños de primer año de vida, el nivel promedio de bilirrubina en sangre con formas malignas es considerablemente menor que en niños mayores con formas similares de la enfermedad. Así, según nuestros datos, en niños pequeños, este indicador en el punto álgido de la forma maligna se situó entre 137 y 222 μmol/l, mientras que en niños mayores con las mismas formas fue superior a 250 μmol/l.

Se observan cambios en el sistema cardiovascular en todos los pacientes con la forma maligna de la enfermedad. Generalmente se caracterizan por la aparición de taquicardia y una disminución de la presión arterial, con menos frecuencia sistólica y con más frecuencia diastólica. En el período comatoso, puede haber una disminución de la actividad cardiovascular, que puede llegar a producirse por un colapso. En el punto álgido de las manifestaciones clínicas, a veces se observa una alteración del ritmo del pulso en forma de extrasístole, combinada con taquicardia. Se cree que la aparición prematura del segundo tono cardíaco, debido al vaciamiento acelerado del corazón (el "golpe de pájaro carpintero"), es típica de las formas malignas. Este fenómeno se produce como resultado de graves alteraciones del proceso contráctil en el músculo cardíaco.

A medida que la forma maligna progresa hacia su etapa terminal, los cambios en el sistema cardiovascular suelen ir acompañados de síntomas de insuficiencia cardiopulmonar, como lo demuestra el aumento de palidez, cianosis y edema pulmonar.

Los cambios en el sistema cardiovascular en pacientes con formas malignas, por una parte, pueden explicarse por influencias extracardíacas debidas al daño al sistema nervioso central (mesencéfalo y bulbo raquídeo), así como al sistema nervioso autónomo; y por otro lado, por el desarrollo del llamado síndrome hepatocárdico en la insuficiencia hepática debido a trastornos metabólicos en el miocardio (insuficiencia cardíaca energética-dinámica causada por trastornos del metabolismo del ATP).

Sin embargo, independientemente del mecanismo de daño al sistema cardiovascular, en términos prácticos es importante saber que la aparición de taquicardia en la hepatitis viral es un signo pronóstico desfavorable.

Los cambios electrocardiográficos en la forma maligna se expresan en aplanamiento y reducción de la onda T, prolongación del intervalo QT y, a menudo, en una disminución del intervalo ST.

Los cambios patológicos en el corazón se caracterizan por la dilatación de sus cavidades y grandes procesos distróficos en el miocardio.

Los cambios en el sistema respiratorio en pacientes con la forma maligna incluyen disnea (respiración tóxica y ruidosa); a medida que el coma se profundiza, la respiración se vuelve intermitente, como en el síndrome de Kussmaul o Cheyne-Stokes. En la etapa terminal, la respiración puede volverse mucho más lenta. Aparece edema pulmonar y progresa rápidamente. En estos pacientes, se auscultan numerosos estertores húmedos de diferentes tamaños y se expulsa un líquido espumoso por la boca y la nariz, a veces con sangre (edema pulmonar hemorrágico).

Para el diagnóstico es especialmente importante que los cambios en el sistema respiratorio en pacientes con una forma maligna en forma de disnea tóxica a menudo aparecen en las primeras etapas de la necrosis hepática.

Se observan cambios en los riñones en todos los pacientes con la forma maligna. La cantidad diaria de orina excretada se reduce significativamente ya en las primeras etapas de la enfermedad, lo cual tiene importancia diagnóstica. En ocasiones, a medida que el proceso progresa, puede presentarse anuria. En estos casos, la enfermedad suele tener un pronóstico desfavorable. Por el contrario, un aumento de la diuresis, especialmente la poliuria, puede considerarse un signo de pronóstico favorable, una especie de crisis, tras la cual comienza una recuperación gradual.

Junto con una disminución de la diuresis, en la forma maligna, se puede observar un aumento moderado del nitrógeno residual con una disminución simultánea del contenido de inulina y creatinina, progresión de la hiponatremia y la hipopotasemia, disminución del flujo plasmático renal y, especialmente, de la filtración glomerular. Estos cambios pueden interpretarse como síndrome hepatorrenal. En la alteración del estado funcional de los riñones, se concede gran importancia a la regulación hormonal, en particular al sistema renina-angiotensina-aldosterona. Según datos de investigación, en pacientes con forma maligna, la síntesis, degradación e inactivación de algunas hormonas se ven gravemente alteradas.

En la corteza suprarrenal, se observa una marcada tendencia a la mineralocorticoides con signos de hiperaldosteronismo. La acumulación de aldosterona en sangre provoca la retención de sodio y potasio, lo que a su vez aumenta la reabsorción renal de agua, lo que a su vez provoca su retención en el organismo. Clínicamente, esto se manifiesta por pastosidad tisular e incluso ascitis. Sin embargo, observamos síndrome edematoso-ascítico exclusivamente en la fase subaguda de la forma maligna. En los casos con una fase aguda de la enfermedad, la disfunción renal también se manifestó de forma aguda, pero no se presentó síndrome edematoso-ascítico.

Cabe suponer que la disfunción renal en pacientes con formas malignas se debe a múltiples factores. Entre ellos, destacan los cambios morfológicos en el parénquima renal, aparentemente causados tanto por reacciones inmunopatológicas iniciadas por el propio virus como por el efecto tóxico de numerosos productos del metabolismo alterado. También son importantes los trastornos funcionales (principalmente extrarrenales) asociados con la acumulación de aldosterona y hormona antidiurética hipofisaria en sangre. La acidosis metabólica y las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, así como la hipoproteinemia de rápida progresión, desempeñan un papel importante.

Así, en pacientes con una forma maligna, los síntomas clínicos más constantes son agitación psicomotora, vómitos repetidos con sangre, taquicardia, aliento tóxico, distensión abdominal, síndrome hemorrágico grave, aumento de la temperatura corporal y disminución de la diuresis. Es importante destacar que síntomas como vómitos en posos de café, inversión del sueño, síndrome convulsivo, hipertermia, taquicardia, aliento tóxico, olor a hígado y disminución del tamaño del hígado se observan solo en las formas malignas de la enfermedad. Tras estos síntomas o simultáneamente con ellos, se presenta un enturbiamiento de la conciencia con un cuadro clínico característico de coma hepático.

Diagnóstico de la hepatitis maligna

Para el diagnóstico temprano de la forma maligna, la tasa de desarrollo de ictericia y el nivel de bilirrubina en el suero sanguíneo son importantes. En la forma maligna, el contenido de bilirrubina en la sangre aumenta muy rápidamente y alcanza sus valores máximos ya en el tercer al quinto día desde el inicio de la ictericia. De particular importancia es el rápido aumento en el nivel de bilirrubina no conjugada en el suero sanguíneo. Como resultado, la relación de la cantidad de bilirrubina libre al contenido de la fracción conjugada se acerca a uno, a veces es mayor que uno, mientras que en pacientes con una forma grave sin el desarrollo de necrosis hepática masiva, este indicador siempre es menor que uno. Sin embargo, su valor tiene importancia pronóstica solo en casos de alto contenido de bilirrubina total en el suero sanguíneo; en este caso, es necesario tener en cuenta la gravedad del cuadro clínico.

La forma maligna también se caracteriza por la disociación de la bilirrubina y la enzima. Con un alto contenido de bilirrubina en el suero sanguíneo, se observa una disminución de la actividad de enzimas citoplasmáticas, mitocondriales, lisosomales y otras. Este proceso se asocia con la desintegración del parénquima hepático y, por lo tanto, al determinar la actividad de enzimas con diferente localización subcelular, es posible determinar no solo el sitio del daño primario a la estructura del hepatocito, sino también la etapa a partir de la cual los trastornos de la función celular se vuelven irreversibles.

Según datos de investigación, la actividad de todas las enzimas citoplasmáticas, mitocondriales y lisosomales alcanza su máximo nivel al inicio de la forma maligna de la enfermedad. Posteriormente, a medida que aumentan los síntomas de intoxicación y se reduce el tamaño del hígado, su actividad disminuye rápidamente. Al mismo tiempo, la dinámica de la disminución de la actividad varía significativamente entre los grupos de enzimas, lo que refleja el estado de las diversas estructuras subcelulares. La esencia de esta diferencia radica en que la actividad de las enzimas lisosomales disminuye con especial rapidez a medida que el hígado se reduce y no se detecta en absoluto durante el coma hepático profundo, mientras que la actividad de las enzimas mitocondriales y citoplasmáticas disminuye más lentamente, e incluso inmediatamente antes de la muerte, se detecta un aumento de la actividad de estas enzimas en el suero sanguíneo. Nuestros datos permiten creer que la muerte de los hepatocitos en las formas malignas se produce debido al agotamiento de los sistemas enzimáticos lisosómicos. Posteriormente, los sistemas enzimáticos mitocondriales se desorganizan por completo, y la capacidad funcional de la matriz citoplasmática se conserva durante más tiempo.

Los indicadores del lipidograma también son muy informativos. En pacientes con la forma maligna, el contenido de betalipoproteínas, triglicéridos, colesterol libre y unido a éter se reduce drásticamente. El coeficiente de esterificación del colesterol disminuye. Las betalipoproteínas son especialmente indicativas, ya que su contenido comienza a disminuir en las primeras etapas de la necrosis hepática masiva, cuando las manifestaciones clínicas y los indicadores bioquímicos normales aún no indican la gravedad específica del daño hepático.

Los cambios en la sangre periférica pueden ser de importancia auxiliar para el diagnóstico de la hepatitis maligna. En las formas malignas, suele observarse anemia microcítica moderada ya en etapas tempranas, con una clara tendencia a la disminución de la hemoglobina y las plaquetas. La leucocitosis es más frecuente en los glóbulos blancos, más pronunciada en el período precomatoso; son características la neutrofilia con una tendencia a células en banda (a veces a formas jóvenes y mielocitos), la linfopenia y la eosinopenia; la VSG suele estar reducida.

Para el diagnóstico precoz de las formas malignas, también es importante la detección de anticuerpos contra el antígeno de superficie (anti-HBs) en la circulación libre. Según datos de investigación, los anti-HBs se detectaban a menudo ya en las primeras etapas de las formas malignas, mientras que en la evolución benigna de la enfermedad no se detectaban antes de 2-3 meses después de la aparición de la hepatitis.

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Tratamiento de las formas malignas de hepatitis viral y coma hepático

Los pacientes con hepatitis fulminante y coma hepático deben ser tratados en la unidad de cuidados intensivos de una clínica de enfermedades infecciosas o en un centro de hepatología especializado.

El contenido proteico de la dieta de los pacientes se limita significativamente a 0,5 g/kg al día, con un aumento posterior a 1,5 g/kg a medida que mejora la condición. Con el desarrollo del coma hepático, las proteínas y las grasas se excluyen por completo de la dieta. Después de que el paciente sale del estado comatoso, el contenido proteico en la dieta diaria se aumenta gradualmente a 20 g, y luego a 40-50 g, principalmente debido a los productos lácteos. El valor energético de la dieta diaria es de 900-1200 kcal. Se recomiendan jugos de frutas y verduras, decocción de rosa mosqueta, gelatinas, gelatina, miel, sopas viscosas, requesón colado y mantequilla sin sal. El paciente debe ser alimentado cada 2 horas; la comida se administra en forma colada.

Para cubrir las necesidades energéticas del cuerpo durante el coma, se administra por vía parenteral una solución de glucosa al 10%. Si se mantiene la deglución, se prescribe al paciente una solución de glucosa al 20-40% y jugos de frutas y verduras para beber.

Para la nutrición enteral, se utilizan composiciones que contienen arginina, nucleótidos de purina y ácidos grasos omega-3. La nutrición enteral ayuda a mantener la barrera protectora de la mucosa intestinal, lo que previene la translocación de microbios patógenos al lecho vascular.

Se realiza la descontaminación intestinal. Para ello, se administran enemas de limpieza intensos, se realizan lavados gástricos repetidos y se prescriben antibióticos enterales: penicilinas semisintéticas, aminoglucósidos, metronidazol, etc. La descontaminación intestinal en pacientes con hepatitis fulminante reduce la frecuencia de complicaciones infecciosas al 20 %.

No existe un tratamiento etiotrópico para la hepatitis viral fulminante. El uso de preparaciones de interferón alfa recombinante en la inmunopatogénesis de la necrosis hepática aguda submasiva y masiva es ineficaz.

La desintoxicación es la prioridad principal en el tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática y coma. En este caso, se combina la administración parenteral de soluciones de glucosa de baja concentración y soluciones cristaloides poliiónicas. Las combinaciones de hemodesis, solución de glucosa y soluciones cristaloides poliiónicas son eficaces. Teniendo en cuenta los trastornos microcirculatorios que se desarrollan durante la necrosis hepática masiva aguda, que propician el desarrollo de lodo eritrocítico, la posterior trombosis diseminada y el aumento de la autólisis, se añade a la terapia de pacientes con coma hepático la administración de una solución de reopodiglucina, un fármaco de bajo peso molecular. Según A. A. Mikhailenko y V. I. Pokrovsky (1997), la inclusión de reopodiglucina en el programa de tratamiento de pacientes con coma hepático contribuyó a la recuperación del coma en 4 de cada 5 pacientes tratados, en comparación con 3 de cada 14 que no recibieron este fármaco.

La lucha contra el edema cerebral se lleva a cabo con la ayuda de la administración intravenosa de una solución de manitol al 20%: su administración a pacientes con coma hepático aumentó la proporción de pacientes supervivientes del 5,9 al 47,1%.

Teniendo en cuenta las alteraciones hidroelectrolíticas en la deficiencia fulminante, es necesario controlar los niveles de potasio y corregir la hipocalemia.

Es importante recordar que la terapia de infusión en pacientes con hepatitis maligna debe realizarse con estricto control de la diuresis, ya que la administración excesiva de líquidos se convierte en una de las causas del edema cerebral que cursa con insuficiencia hepática comatogénica.

Debido al deterioro de la función desintoxicante del hígado, es necesario compensarlo con medicamentos. Uno de ellos es el fármaco nacional Reamberin. Este es un fármaco de infusión de cuarta generación: una solución de infusión desintoxicante isotónica equilibrada a base de ácido succínico. Tiene efectos antihipóxicos y antioxidantes. La Reamberin activa el sistema enzimático antioxidante e inhibe los procesos de peroxidación lipídica en los órganos isquémicos, ejerciendo un efecto estabilizador de la membrana en las células del cerebro, el hígado y los riñones; además, tiene un efecto diurético moderado.

Uno de los aspectos controvertidos de los cuidados intensivos en estados comatosos es el uso de glucocorticoides. Desde la publicación del trabajo de H. Ducci y K. Catz en 1952, la prescripción de glucocorticoides para la insuficiencia hepática comatogénica se ha vuelto obligatoria. Muchos investigadores señalan el alto riesgo de desarrollar efectos secundarios de los glucocorticoides: estimulación del catabolismo proteico con aumento de la azoemia, desarrollo de complicaciones sépticas y úlceras gastrointestinales.

K. Mayer (2000) cree que los glucocorticoides están contraindicados en la hepatitis fulminante.

Según observaciones clínicas, en la práctica pediátrica, la administración de glucocorticoides a pacientes con hepatitis viral maligna, especialmente antes del desarrollo del coma, da resultados positivos y promueve la supervivencia. Se recomienda un tratamiento hormonal corto (de 7 a 10 días), con la dosis máxima de glucocorticoides prescrita el primer o segundo día, seguida de una reducción significativa de la dosis del fármaco durante 4 a 7 días.

Teniendo en cuenta el papel patogénico de las enzimas proteolíticas en el desarrollo de la autólisis en la hepatitis fulminante, en la terapia de las formas malignas de la hepatitis viral se incluyen los inhibidores de la proteólisis: aprotinina (trasylol, gordox, contrikal) en un régimen de dosificación apropiado para la edad.

Uno de los métodos para tratar el coma hepático es la protección anestésica del sistema nervioso central, basada en el uso de oxibutirato de sodio. Este fármaco no solo alivia la agitación psicomotora, sino que también ralentiza la progresión del estado comatoso. La base de la protección anestésica del sistema nervioso central reside probablemente en la ruptura del círculo vicioso de impulsos patológicos del centro a la periferia, provocado por el anestésico, que se desarrolla en la insuficiencia hepática comatógena.

En estados comatosos, la hemostasia se corrige con heparina, fibrinógeno, ácido aminocaproico y transfusión de plasma fresco congelado. El mecanismo de acción terapéutica del plasma se asocia con su efecto desintoxicante y la corrección de la deficiencia de proteínas plasmáticas, lo que contribuye a asegurar el transporte, la función oncótica de la sangre y la normalización de los procesos metabólicos. También se pueden utilizar soluciones concentradas de albúmina y proteína (un complejo de todas las fracciones proteicas del plasma). En cuanto a su efecto hemodinámico, son superiores al plasma nativo, lo que hace que su uso sea preferible para la corrección de trastornos hemodinámicos y edema cerebral y pulmonar.

Se han utilizado métodos de desintoxicación extracorpórea, como la diálisis y la hemoperfusión absorbente (hemosorción), para tratar a pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Estos métodos reducen significativamente las manifestaciones de encefalopatía en las enfermedades hepáticas crónicas, pero son ineficaces en pacientes con hepatitis fulminante.

El uso de plasmaféresis de alto volumen con reposición de 1 l/h de plasma durante 3 días mejora los parámetros hemodinámicos y el flujo sanguíneo cerebral, reduce las manifestaciones de encefalopatía y los niveles séricos de bilirrubina, y normaliza el tiempo de protrombina en pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Sin embargo, no se observa una reducción de la mortalidad.

Hígado artificial para la hepatitis maligna

Las células de hepatoblastoma humano y los hepatocitos porcinos se utilizan como hígados artificiales. El plasma o la sangre de un paciente con insuficiencia hepática fulminante se pasa a través de una red de capilares delgados y permeables colocados en una cámara que contiene un cultivo de hepatocitos. El propósito de usar un hígado artificial es crear las condiciones para restaurar la función hepática del paciente o reemplazarla en preparación para un trasplante de órgano de un donante.

El uso de hígado artificial es reciente, y aún quedan muchos aspectos técnicos y parámetros por definir. Se ha informado que, al utilizar un sistema con hepatocitos de cerdo en pacientes con insuficiencia hepática fulminante, se observa una disminución de la presión intracraneal y del estadio de encefalopatía.

Queda por ver si es posible restaurar la función hepática del paciente con ayuda de un hígado artificial o si será solo un método paliativo para ganar tiempo para la preparación y realización de un trasplante de hígado.

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Trasplante de hígado para la hepatitis fulminante

El trasplante de hígado se realiza en pacientes con hepatitis fulminante con coma en desarrollo que no han respondido al tratamiento terapéutico. El objetivo del trasplante es reemplazar temporalmente las funciones hepáticas del paciente durante el período de recuperación y regeneración del órgano.

El primer trasplante de hígado fue realizado por T. Starzl en 1963. Actualmente, los trasplantes de hígado se realizan regularmente en muchos centros médicos especializados en el extranjero y en nuestro país.

En casi todos los casos hablamos de trasplante ortotópico, es decir, trasplantar un hígado de un donante en el lugar del hígado extirpado del receptor.

El trasplante de hígado heterotópico, en el que el hígado del donante se coloca en la fosa ilíaca izquierda como un órgano adicional, se utiliza actualmente sólo en algunos centros para el tratamiento de la insuficiencia hepática fulminante.

Se han desarrollado indicaciones para el trasplante hepático, contraindicaciones, criterios de urgencia y criterios de selección de donantes. Tras la operación, el paciente ingresa en la sala de trasplantes quirúrgicos, donde la estancia media en el postoperatorio sin complicaciones es de 3 semanas. Tras el alta, el paciente es transferido a observación ambulatoria con un hepatólogo.

La base de la terapia en el período postrasplante es una inmunosupresión adecuada, que evita el rechazo del hígado trasplantado.

Según SV Gauthier et al. (2007), desde el primer trasplante de hígado en Rusia (14 de febrero de 1990), se han realizado más de 200 operaciones de este tipo, incluyendo a 123 niños de entre 6 meses y 17 años. Se realizaron varios trasplantes de hígado de urgencia en pacientes con hepatitis viral fulminante. Los autores observan una alta tasa de supervivencia de los pacientes tras el trasplante de hígado, que alcanza el 96,8 %.

Cabe destacar que el trasplante de hígado es una intervención quirúrgica extensa y técnicamente compleja, que constituye la única posibilidad real de salvar la vida de un paciente con insuficiencia hepática fulminante en ausencia de respuesta del organismo del paciente a las medidas terapéuticas.

El uso de fármacos hepatoprotectores que contienen fosfolípidos en el tratamiento complejo de pacientes con hepatitis viral maligna parece prometedor. Es necesario que estos fármacos tengan una alta biodisponibilidad, es decir, que se preparen mediante nanotecnología. Un ejemplo de este tipo de fármaco es el nanofosfolip, creado en el laboratorio de nanomedicina del Instituto de Investigación de Química Biomédica V.N. Orekhovich. En el nanofosfolip, las moléculas de fosfolípido se encuentran en gránulos diminutos de 20 nm, mientras que todos los análogos existentes del fármaco (por ejemplo, Essentiale) consisten en partículas de tamaño macro, varios órdenes de magnitud más grandes. Es posible considerar justificado patogénicamente el uso del nanofosfolip como un "pegamento de membrana" para fortalecer las membranas celulares y prevenir la endotoxemia a nivel celular en la hepatitis fulminante.