Hepatitis fulminante (maligna)

Fulminante hepatitis - una forma especial de hepatitis clínica aguda que resulta de la necrosis hepática submasiva o masiva inducida por el agente etiológico, y caracterizado por un complejo de síntomas clínicos y bioquímicos de la insuficiencia hepática progresiva.

Infección por VHC maligna se describe por varios nombres: necrosis aguda del hígado, hígado tóxico, hepatodystrophy necrosis hepática masiva o submasiva, atrofia amarilla aguda del hígado y etc. Todos los títulos existentes no se puede considerar un éxito completo, ya que o bien reflejan cambios morfológicos (necrosis hepática). , o en absoluto, no cubren la esencia patogénica de los cambios en el hígado (distrofia tóxica del hígado). En la literatura extranjera, el término "hepatitis fulminante", es decir, hepatitis con curso fulminante, se usa para designar tales formas. En principio, esta terminología no es objetable, pero el término "fulminante", o "rayo" suena demasiado fatal, especialmente si tenemos en cuenta que la enfermedad a menudo termina recuperación en los últimos años.

No satisfacer los clínicos y los términos tales como "hepatodystrophy", "insuficiencia hepática", "encefalopatía portal", "encefalopatía hepática", gepatonekroz "gepatargiya" "et al.

Según la mayoría de los médicos, por ejemplo, hepatitis viral, acompañados de necrosis masiva o hígado submasiva e insuficiencia hepática progresiva, propiamente llamada maligna, dada la gravedad de los síntomas clínicos y la alta mortalidad. La forma maligna no se puede identificar con una forma grave de la enfermedad. Estos dos estados cualitativamente diferentes - tanto en manifestaciones clínicas (forma maligna de los síntomas observados están ausentes en otras formas de hepatitis) y por morfológica (necrosis masiva, a veces total hepática se encuentra sólo en forma maligna). Por otro lado, la forma maligna no puede identificarse con el concepto de "insuficiencia hepática" o "coma hepático". El término "forma maligna" sirve para referirse a una forma clínica separada de hepatitis viral, mientras que el concepto de "insuficiencia hepática" refleja una violación de la función hepática. Se acepta distinguir entre insuficiencia hepática de I, II, III grados, así como formas compensadas, subcompensadas y descompensadas de hepatitis maligna. En aquellos casos en que la falla hepática se acompaña de daño en el SNC, es costumbre hablar sobre un coma hepático. En consecuencia, el coma hepático es una manifestación extremadamente grave de insuficiencia hepática, su etapa final.

La forma maligna no se puede interpretar como una complicación de la hepatitis viral. Todavía S.P. Botkin presentó la proposición de que la atrofia amarilla aguda encaja en el concepto de "ictericia catarral" como la forma más severa, unificada con ella en etiología y esencia. De acuerdo con las ideas modernas, en todos los casos, incluso en los más fáciles, de hepatitis viral, las células hepáticas mueren, es decir, hay "atrofia hepática en miniatura". En vista de esto, la forma maligna debe considerarse como la forma más grave de hepatitis viral.

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Causas de la hepatitis maligna

Entre los factores que pueden conducir al proceso de desarrollo en el hígado fulminante secretan virus principalmente hepatotropos - activadores hepatitis A, B, C, D y E, con su proporción en la ocurrencia de hepatitis maligno es 60-70%.

Los virus herpéticos 1, 2, 4, 5 y 6 pueden aislarse como agentes causantes de hepatitis fulminante.

La hepatitis fulpminante puede ocurrir con daño hepático tóxico debido al envenenamiento con alcohol, hongos, venenos industriales, así como con medicamentos (antidepresivos, antituberculosos, paracetamol, etc.). Algunas enfermedades metabólicas "como la enfermedad de Wilson-Konovalov, la esteatohepatitis, en algunos casos se convierten en la causa de la hepatitis fulminante. Cabe señalar que, según diversos autores, en el 20-40% de los casos, la etiología de la hepatitis fulminante sigue sin resolverse.

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Patomorfología

En términos de severidad y prevalencia, la necrosis hepática en formas malignas de hepatitis puede ser masiva o sumisa. Con la necrosis masiva, casi todo el epitelio perece o se deja un borde insignificante de células alrededor de la periferia de los lóbulos. Con la necrosis sumisa, la mayoría de los hepatocitos se destruyen. Principalmente en el centro de los lóbulos.

La necrosis del hígado puede ser aguda o subaguda. Con la hepatitis viral, generalmente se observa a la altura de las manifestaciones clínicas, del quinto al decimocuarto día de la enfermedad. Menos comúnmente, la necrosis hepática masiva se produce a principios de la enfermedad, antes de la aparición de ictericia (forma rayo), o en un período posterior - en la semana 3-4th de inicio (forma subaguda).

Cuando la investigación anatomopatológica reveló una necrosis aguda del hígado, una disminución de la masa casi dos veces, se observa una cápsula arrugada de consistencia flácida; el hígado parece borroso en la mesa, la tela se rompe fácilmente. En una sección, se determinan áreas extensas de color amarillo ocre o rojo oscuro impregnando el tejido con bilis y alterando la circulación sanguínea (moscatel subrayado). El examen histológico revela extensos campos del estroma dormido devastado con la preservación de solo un pequeño margen del epitelio hepático a lo largo de la periferia de los lóbulos; los procesos regenerativos están ausentes o son insignificantes. El estroma y el retículoendotelio generalmente no sufren necrosis. Los cambios necróticos son tan grandes que la droga se asemeja a una imagen de la autolisis cadavérica completa del hígado.

Tal imagen se observa generalmente en los casos de resultado letal en el 6º-8º día de la enfermedad. En un inicio posterior de la muerte, el hígado también se reduce en tamaño y flácido, pero de consistencia algo más elástica y se muestra moteado por la alternancia de muchos pequeños rojos que se hunden y algunos parches amarillos abultados. Histológicamente determina extensos campos de diferentes grados de prevalencia de cambios distróficos en el parénquima hepático con una eliminación gradual de los desechos celulares, hasta el vaciado completo de la parénquima.

En necrosis hepática subaguda generalmente plotnovata, sin reducir sustancialmente el peso corporal. Microscópicamente observado heterogeneidad de cambios morfológicos en diferentes regiones de los mismos debido a los lóbulos de compromiso graduales en el proceso necrótico: además de necrosis masiva y submassivnsh en ciertos lóbulos regeneración activa visible de sobrevivir a los hepatocitos con la localización de células regenerativas preferiblemente alrededor de portal tracto s, con la proliferación de tejido conectivo y deficientes parénquima arquitectónico . Las zonas de regeneración celular hay una especie de atomización de hepatocitos de obesidad con un aumento de su tamaño y persistencia en el centro del núcleo. Los procesos en diferentes partes del hígado proceden de manera diferente. La central, prigilyusnth en especial, las inmediaciones del desarrollo de grandes vasos de cambios patológicos en el proceso de cara a las partes periféricas del órgano. Además, el lóbulo izquierdo del hígado generalmente se ve más afectado por el derecho. Si una necrosis hepática aguda se ha retrasado por un largo tiempo (5-6 meses o más), entonces la imagen de la cirrosis postnecrótica.

En las formas malignas de hepatitis, los cambios distróficos se encuentran no solo en el hígado, sino también en los riñones, el bazo, el cerebro y otros órganos. Los pacientes que murieron de coma hepático, exhiben riñón diversos grados de grasa severidad y la distrofia de proteínas, hasta necrosis generalizada del epitelio renal; en el bazo - lavado, y la hiperplasia de la pulpa mielosis reticular: en el cerebro - cambios degenerativos severos de las células nerviosas, paredes de los vasos glia preferentemente localizadas en la corteza, las regiones subcorticales del tronco cerebral y cerebelo. En algunos casos, el estudio histológico del cerebro de los niños que murieron de coma hepático, reveló infiltrados de células perivasculares alrededor de los ganglios basales en la piamadre y la sustancia blanca subcortical. Generalmente hay trastornos circulatorios, estasis, edema perivascular, cambios distróficos severos en la macroglia que conducen a su muerte, así como también microglia. En los casos de distrofia subaguda, se registran cambios proliferativos en macroglia. Los cambios morfológicos en el cerebro generalmente se asocian con efectos tóxicos que se desarrollan en relación con la rápida disolución del tejido hepático.

¿Por qué la hepatitis individual toma un curso maligno?

La pregunta es muy complicada Dado que la hepatitis fulminante desarrolla casi exclusivamente en los niños pequeños, y muy a menudo -. Pretérmino de 2-6 meses, se puede suponer que los factores determinantes son sistemas inmunes inadecuadas y sensibilidad especial de los procesos metabólicos que ocurren en parénquima hepático bajo diferenciada

Es necesario tener en cuenta el hecho de que a la edad de 1 año hay un crecimiento especialmente rápido del niño y un aumento en la masa del hígado, que a su vez determina la intensidad de los procesos metabólicos y, en consecuencia, su mayor vulnerabilidad.

Factor que afecta negativamente el curso de la hepatitis viral, también puede ser alta la infecciosidad del patógeno. Es importante enfatizar que a todos los niños que murieron por necrosis hepática masiva se les diagnostica hepatitis B o hepatitis B y D; la infección en ellos ocurrió con una transfusión intravenosa de plasma o sangre, a veces múltiple, es decir, la infección fue masiva.

Paradójicamente, a primera vista parece ser la ausencia de HBsAg en el suero de niños con formas malignas de hepatitis. De los 36 pacientes examinados con necrosis hepática masiva, se detectó HBsAg en 9 niños. Y el antígeno en estos pacientes se determinó solo por primera vez en días de enfermedad; durante los estudios posteriores en los períodos precomatoso y comatoso ya no se determina. Estos datos pueden explicarse por la destrucción total del parénquima hepático, que sirve como sustrato morfológico para la replicación viral.

Al parecer, con hepatitis fulminante debido a la síntesis de HBsAg pobre en los hepatocitos y profunda ingesta insuficiente dañado en su sangre en lugar de exceso de antígeno (como es el caso con la luz y las formas moderadas) hay un exceso de anticuerpos apropiados (anti-NVE;, anti-HBs y anti-HBV).

Por lo tanto, nuestros estudios nos han permitido profundizar nuestra comprensión de la inmunopatogenia de la hepatitis viral. Hasta cierto punto, nos permitieron creer que el ataque hiperinmune sobre el hígado infectado juega un papel en el desarrollo de la forma maligna de la enfermedad. También hay motivos para considerar el efecto del virus y sus complejos con anticuerpos como un factor determinante en el desarrollo de la necrosis hepática masiva. En el mecanismo íntimo de interacción del virus con los hepatocitos, los procesos activados de peroxidación lipídica y la acción de las hidrolasas lisosómicas son de gran importancia.

La hipótesis sugerida por nosotros puede servir como base para construir terapia patogénica para formas graves de hepatitis viral y para convertirse en un punto de partida para un estudio más a fondo de la patogénesis de la enfermedad.

¿Cómo se desarrolla la hepatitis maligna?

El papel de los virus hepatotropos

La patogenia de las formas malignas sigue siendo difícil y poco conocida. En primer lugar, no es fácil responder a la pregunta que está en el centro de la avalancha de colapso incontrolado del parénquima hepático, ¿cuál es el papel de los virus y los factores de agresión autoinmunes, ¿cuáles son los mecanismos de accionamiento de citolisis y autolisis.

Para responder a estas preguntas hemos tratado sobre la base de un estudio exhaustivo de la persistencia de los virus hepatotropos, el estudio de la peroxidación lipídica, la actividad de hidrolasas lisosomales, la fijación de anticuerpos y anticuerpos específicos de tejido hepático.

En lzolyatah el HBV, obtenidas de pacientes con forma fulminante de la hepatitis B, una frecuencia significativamente mayor que en los pacientes con la variante benigna de la enfermedad son detectadas por múltiples y únicos mutaciones en las regiones RRE-núcleo y centrales de la P-gen, así como en el gen de la polimerasa. Además, con una alta frecuencia con hepatitis B fulminante en el genoma del VHB, hay una violación de la síntesis de la región completa de p-e-82.

Existe evidencia de una detección predominante en pacientes con hepatitis B fulminante de una cepa mutante de HBVe-minus.

En la aparición de formas malignas en la hepatitis viral aguda, además de las cepas mutantes de patógenos, se da gran importancia a la infección mixta. Por ejemplo, co-infección con virus de la hepatitis B y D, así como la hepatitis D superinfekniya a portador HBV crónica o hepatitis crónica pueden ser una alta frecuencia provoca la formación de formas fulminantes de hepatitis.

Como han demostrado los estudios, con la coinfección con hepatitis B y D, la forma leve de la enfermedad se registró en el 14%, moderada - en 18, grave - en 30 y maligna - en el 52% de los pacientes.

La sobreinfección de la hepatitis D en portadores crónicos de virus de HBV en forma fulminante se estableció en el 42% de los casos.

Hepatólogos según se dice, hepatitis fulminante se desarrolla principalmente en la hepatitis B y D, pero hay ocurrencia esporádica de las formas malignas de la comunicación y la hepatitis C. Sin embargo, recipiente con genoma del VHC hepatitis fulminante detecta simultáneamente con virus de la hepatitis B

Las hepatitis A y E enterales pueden desarrollarse en forma fulminante con relativa poca frecuencia.

Con el virus de la hepatitis E, se asocia una alta incidencia de hepatitis fulminante en mujeres embarazadas en regiones de hepatitis E endémica, que llega al 20-40%.

La hepatitis A en términos del posible desarrollo de la forma maligna es más peligrosa para los ancianos.

El mecanismo de la necrosis hepática masiva aguda o subaguda o submasiva es uno de los más difíciles y menos comprendido en Hepatology. La mayoría de Hepatologists apariencia moderna necrosis hepática masiva asociada con el síndrome citolítica, por lo que se entiende como el conjunto de todos los cambios en los hepatocitos que reflejan histológico, trastornos bioquímicos y humorales en el hígado que surge en respuesta al daño a las células hepáticas factores agresivos (virus preimushestvenno hepatotropos).

En esta cartera, se intenta presentar la patogénesis de la necrosis hepática basada en el estudio de la peroxidación lipídica, el papel de las proteinasas lisosómicas, el estado inmunológico y los procesos autoinmunes.

Oxidación de peróxidos de lípidos y síndrome de citólisis

Se sabe que el signo primario y el más temprano de varias lesiones celulares son los cambios en las membranas celulares, y entre las causas que causan estos trastornos, uno de los primeros lugares es la oxidación con peróxidos de los lípidos.

La oxidación de peróxido ocurre en cualquier célula y en varias estructuras de membrana. Este proceso es de cadena, naturaleza de radicales libres en condiciones patológicas. En condiciones fisiológicas, esto no ocurre, ya que existe un sistema completo que regula la peroxidación. De forma permanente bajo nivel de proceso endógeno normalmente rige principalmente antioxidantes de tejido (tocoferol, glucocorticoides, etc.)., La existencia de peroxidasa glugation descompone hidroperóxidos de lípidos y sin la formación de células radicales libres ordenados estrictamente estructura. Sin embargo, en diversas condiciones patológicas, cuando el efecto de restricción de antioxidantes disminuye o varía la organización estructural de las células peroxidación puede acelerar de manera espectacular, la adquisición de "explosivo" peligroso.

Para el estudio de la peroxidación de lípidos, se usó un método cinético para medir la quimioluminiscencia del suero sanguíneo, es decir, una luminiscencia ultrabaja iniciada por iones ferrosos. En la opinión de Yu.A. Vladimirov et al. (1969), esta emisión se debe a la recombinación de radicales peróxido, y por lo tanto su intensidad caracteriza la velocidad del proceso de peroxidación lipídica. Este último también se evaluó de acuerdo con la cantidad del producto final, dialdehído malónico (MDA). El espectro lipídico del suero sanguíneo se examinó mediante cromatografía en capa fina sobre un gel fijo en Yu.A. Boryshkova y otros (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Esta técnica permite identificar fosfolípidos, colesterol libre, mono-, di- y triglicéridos, ésteres de colesterol, así como NFA. Con una simple adición, puede calcular el nivel de colesterol total y los lípidos totales, y también derivar el factor de esterificación del colesterol.

Resultó que en el período agudo de la hepatitis viral en el suero sanguíneo, el número de tasas de peroxidación lipídica significativamente aumentada aumenta bruscamente y aumenta la luminiscencia superdensa del suero sanguíneo. El grado de severidad de los trastornos revelados depende directamente de la gravedad de la enfermedad.

También se observan altos niveles de peroxidación lipídica durante el desarrollo de hepatodistrofia, en el período de reducción aguda del tamaño del hígado. Con el desarrollo del coma hepático, estos indicadores en algunos pacientes muestran una tendencia a la baja. En el período de coma hepático profunda intensidad de quimioluminiscencia drásticamente disminuido (por 3 veces comparada con la de precoma) y el contenido de MDA después de una cierta disminución de nuevo aumentaron, acercándose a los valores marcados en las formas graves, primero de la necrosis hepática. Estos cambios en la fase terminal de la necrosis hepática están relacionados, aparentemente, con la descomposición y la devastación completas del parénquima de este órgano. Los procesos de peroxidación lipídica en la hepatitis viral se intensifican en el contexto de cambios significativos en el espectro lipídico del suero sanguíneo. En la fase aguda de la enfermedad en todas las formas aumenta los triglicéridos, fosfolípidos, NEFA, beta-lipoproteína, el colesterol libre, mientras que la reducción de tasa de esterificación de colesterol.

El grado de expresión de estos trastornos, así como los parámetros de la peroxidación, están directamente relacionados con la gravedad de la enfermedad. Si la forma leve de triglicéridos, fosfolípidos, mono- y diglitteridov, colesterol libre y total de lípidos se incrementa en 44-62%, después con formas moderadas y graves - por 70-135% en comparación con la norma. Aún más significativamente aumenta el contenido de PEGC. Con una forma leve, su cantidad excede la normal en 2.8 veces, y en el caso de una forma severa, 4.3 veces. Una relación diferente caracteriza la dinámica de los ésteres de colesterol; con una forma suave, su contenido está dentro de la norma, con un severo - por debajo de la norma en un 40.2%. El nivel de colesterol total no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. En todas las formas, aumenta en un 16-21%, principalmente debido al crecimiento de la fracción libre, cuyo contenido en forma leve aumenta 1,6 veces y en forma grave, 2,2 veces en comparación con la norma. El coeficiente de esterificación del colesterol disminuye cuanto más pesado es la forma de la enfermedad.

Con el desarrollo de la necrosis hepática masiva reducido drásticamente el contenido de ésteres de colesterol beta-lipoproteínas y triglicéridos, mientras que una disminución moderada de otras fracciones lipídicas, además de los fosfolípidos y PEZHK cuyo contenido con el desarrollo de los aumentos de coma hepático aún más.

Al comparar la peroxidación de lípidos a partir del espectro de lípidos en suero en el curso de la enfermedad indicado correlación directa entre la intensidad de la peroxidación de lípidos, por una parte, y el contenido de NEFA de mono- y diglicéridos, fosfolípidos, triglicéridos, - en el otro, entonces el rendimiento, la red de estas fracciones de lípidos cuanto mayor sea la intensidad del suero sanguíneo y mayor será el contenido de MDA.

A los factores que mejoran los procesos de peroxidación lipídica, muchos autores atribuyen el fenómeno de la hipoxia.

Bajo la hipoxia, se produce una alteración parcial de la estructura de la membrana, se reduce el hierro reducido y se crean las condiciones para aumentar la peroxidación de los lípidos.

Los estudios han demostrado la presencia de hipoxia en pacientes con hepatitis viral. La naturaleza de la hipoxia no está definitivamente establecida. Se sugiere que el desarrollo de hipoxia circular con trastornos circulatorios locales en el hígado y la hipoxia tisular se asocia con una caída en la actividad de los procesos de oxidación-reducción. M.V. Melk estableció una relación directa entre el grado de intoxicación y la gravedad de la hipoxia.

Los fenómenos de hipoxia, acumulación de hierro, ácidos grasos insaturados y cambios pronunciados en el espectro lipídico crean las condiciones necesarias para mejorar la peroxidación lipídica en la hepatitis viral.

No menos significativo en la mejora de la peroxidación de lípidos puede ser una violación de los sistemas antioxidantes, los absorbentes del proceso. En condiciones fisiológicas, los antioxidantes reducen la intensidad de la peroxidación lipídica. Algunos investigadores asocian propiedades antioxidantes con ciertas sustancias, por ejemplo con tocoferol, hormonas esteroides. Otros creen que las propiedades antioxidantes son inherentes a la suma de los componentes lipídicos, cuya influencia mutua conduce a un cambio en las propiedades antioxidantes.

Se ha demostrado que las sustancias ricas en grupos sulfhidrilo (SH) pueden amortiguar el efecto dañino de los productos de peroxidación lipídica. Sin embargo, este mecanismo de neutralización de peróxidos tóxicos no puede ocurrir en la hepatitis viral, ya que el contenido de grupos sulfhidrilo en esta enfermedad se reduce drásticamente. Se observa un nivel particularmente bajo de grupos SH en el suero sanguíneo con una necrosis masiva del hígado con un resultado letal. En consecuencia, la mejora de la peroxidación de lípidos y la acumulación de peróxidos tóxicos que causan daño a las membranas celulares en la hepatitis viral se asocian con una disminución en la actividad de los sistemas antioxidantes.

Por lo tanto, nuestros estudios revelaron perturbaciones significativas en el metabolismo de lípidos en la hepatitis viral, la esencia de los cuales es aumentar en el contenido de NEFA sérica, mono-, di- y triglicéridos y colesterol libre, la mejora de la peroxidación lipídica. Estos trastornos son proporcionales a la gravedad del proceso patológico en el hígado. Se cree que, como resultado de la penetración del virus en las células epiteliales del hígado y su subsiguiente interacción con las células sustratos surgen reacciones de radicales de cadena que actúan como iniciadores de la peroxidación de lípidos - componente esencial de las membranas celulares. Los grupos hidroxilo resultantes provocan la aparición de "agujeros" en la barrera hidrofóbica de la membrana biológica. En primer lugar, aumenta la permeabilidad de las membranas para iones de hidrógeno, potasio, sodio y calcio. Las células pierden sustancias biológicamente activas, incluidas las enzimas. El potencial biológico del hepatocito cae. Las proteinasas lisosómicas se activan, lo que puede convertirse en la etapa final de muerte del parénquima hepático.

Enzimas proteolíticas lisosómicas y síndrome de autolisis

Los lisosomas contienen más de 60 enzimas hidrolíticas (incluidas las catepsinas A, B, D, C) capaces de escindir los compuestos biológicamente activos de todas las clases principales y, por lo tanto, sirven como la causa de la muerte celular. Sin embargo, hoy la idea de los lisosomas domina como una "bolsa" que contiene todo lo necesario para la vida celular.

La proteolisis intracelular juega un papel importante en las reacciones de inmunidad, la síntesis y la desintegración de sustancias fisiológicamente activas. Se muestra, por ejemplo, la participación de hidrolasas ácidas en la formación de isoformas de ciertas enzimas, así como sustancias hormonales de naturaleza proteica (tiroxina, insulina, etc.). Las reacciones que ocurren en los lisosomas en condiciones fisiológicas se pueden caracterizar como una autolisis limitada, que es una parte integral del proceso continuo de renovación celular. Se han obtenido muchos datos sobre el papel de los lisosomas y las enzimas lisosomales en la aceleración de los procesos de desprendimiento y lisis de células funcionalmente inadecuadas. La energía y el material plástico liberado al mismo tiempo se utilizan en la construcción de nuevas estructuras celulares. Por lo tanto, los lisosomas "abren el camino" para la regeneración intracelular, liberando a la célula de los productos de descomposición. El aislamiento estructural de las hidrolasas ácidas dentro de los lisosomas es de gran importancia biológica, ya que proporciona protección fisiológica de las proteínas intracelulares contra el efecto destructivo de sus propias enzimas. Una protección adicional es la presencia en la célula de inhibidores de la proteólisis. Actualmente, se conocen inhibidores de las catepsinas B, C, D y otras enzimas proteolíticas.

Un gran papel puede jugarse por el pH del medio, la concentración de iones de calcio y sodio. Hidrolasas lisosomales particularmente fácilmente activados por cambio de pH a lado ácido, ya que en un entorno ácido, no sólo se activan hidrolasa, pero promueve los sustratos de desnaturalización y de proteínas, facilitando de ese modo sus lisosomas enzimas de división. Particularmente importante para la activación de las hidrolasas lisosomales es el estado de las membranas lisosomales. Con una mayor permeabilidad de este último o en el caso de su ruptura, es especialmente fácil contactar las enzimas con sustratos. En este caso, las hidrolasas ácidas pueden difundirse en el citoplasma y causar la desintegración hidrolítica de las células. Se puede suponer que se crean condiciones similares en la hepatitis viral, especialmente en los casos acompañados de necrosis masiva del hígado

Los estudios han revelado algunos cambios muy importantes en el sistema y antiproteoliticheskoy actividad proteolítica de suero de la sangre en la hepatitis viral en los niños. La esencia de estos cambios es que la fase aguda de la enfermedad marcado aumento regular de la RNasa ácido, leucina aminopeptidasa, catepsina D, C, y en menor medida - catepsina B. En este caso la actividad del inhibidor - a2-macroglobulina - pronunciada tendencia detecta reducción.

Los cambios notorios son más pronunciados en las formas graves de la enfermedad que en los pulmones. Al disminuir las manifestaciones clínicas de la enfermedad hepática y la restauración de la capacidad funcional de la actividad de enzimas lisosómicas disminuye la actividad a medida que aumenta a2-macroglobulina, acercándose a los valores normales durante el periodo de convalecencia, pero sólo en las formas leves de la enfermedad.

Un aumento en la actividad de las enzimas lisosómicas indica un fuerte aumento en la permeabilidad de las membranas de los lisosomas, los "almacenes" de las enzimas proteolíticas. Las condiciones se crean para la acción destructiva de las enzimas en el parénquima del hígado afectado por el virus. Sin embargo, en los casos en que se producen sin necrosis masiva, la acción destructiva de hidrolasas lisosomales limitado conserva la organización de células estructural y aparentemente carecen de condiciones óptimas ambientales (pH, concentración de K +, Ca2 +, Na2 +, etc.), y el efecto de restricción de los sistemas que inhiben .

Cuando la necrosis voluminosos y submasiva debido a procesos degenerativos de profundidad en el parénquima hepático especialmente redujo bruscamente inhibidor de la síntesis de proteinasas lisosómicas - a2-macroglobulina y el cambio de pH en el lado ácido marcado, hay condiciones óptimas para la activación y liberación de hidrolasas lisosomales vacuolas ácidas. La fase final de su acción puede ser la autolisis del parénquima hepático.

En las primeras etapas de un período de necrobiosis "célula viva" - "célula muerta" autoliticheekih procesos de intensificación se produce debido al aumento "atacado" enzimas de las proteínas, y como resultado del aumento de la actividad de enzimas proteolíticas. En una necrobiosis más profunda (principalmente en el período "célula muerta" - "celular necrótica") actividad de la enzima proteolítica se reduce debido a su propia decadencia además reducido drásticamente posibilidad de exposición a las proteínas de proteasas, como ocurre proteínas de la coagulación y puede producir estable , compuestos escasamente solubles. Es obvio que en la hepatitis viral, existen interacciones complejas entre los procesos de necrobiosis, coagulación y proteólisis. La necrobiosis y la proteolisis en las células parecen desarrollarse simultáneamente, fortaleciéndose entre sí. En este caso, las enzimas proteolíticas son susceptibles de cambiar el estado físico y químico de las estructuras celulares, causando su degeneración, y esto, a su vez, mejora la proteólisis. Se crea un krut cerrado: el hepatocito se convierte en una "víctima" de sus propios sistemas proteolíticos.

Las conclusiones importantes se deducen del análisis de los resultados de la determinación de la actividad de las proteinasas de la sangre de tipo tripsina,

Con la hepatitis viral en un período agudo de la enfermedad, la actividad de las proteinasas de tipo tripsina es menor de lo normal, y en caso de enfermedad grave no se determina en absoluto. Disminución de la actividad de las proteasas similares a la tripsina puede explicarse, en particular, por un fuerte aumento en el contenido de suero de su inhibidor - un 1-antitripsina, cuya actividad en formas leves excede la norma por 0,5-2 veces, mientras que pesado - a 2-3.

Como stihanija manifestaciones clínicas de la hepatitis viral y el hígado pruebas funcionales actividad normalizadora de la proteína de inhibidor de tripsina Az disminuye, mientras que el suero proteolitichesygh aumenta la actividad enzimática, se aproximan normal. La normalización completa de las proteinasas similares a tripsina se produce a los 15-20 días de la enfermedad, independientemente de su gravedad, y de su inhibidor, en el día 25-30 de la enfermedad y solo en formas leves.

En pacientes con hepatitis fulminante en el período precomatoso y especialmente en estado comatoso, la actividad de las proteinasas tipo tripsina comienza a aumentar drásticamente, mientras que la actividad inhibidora disminuye rápidamente.

Actividad de a1-antitripsina Aumento con un curso favorable de la hepatitis viral, que tienden a considerar como una reacción de defensa dirigida a la supresión de la actividad de las proteasas similares a la tripsina -. Tripsina, calicreína, plasmina, etc. Esta posición es confirmada por los bajos niveles de proteasas en suero en las formas leves, moderados y graves no acompañadas de necrosis del hígado

Un panorama diferente se observa en pacientes con necrosis hepática masiva, el desarrollo de un coma hepático y posterior muerte. En estos casos, una fuerte caída en la actividad del inhibidor está acompañado por al menos un fuerte aumento de la actividad de la proteasa de tipo tripsina de sangre crea las condiciones óptimas para su acción patológica. Se sabe que el aumento de la actividad de las proteasas similares a la tripsina conduce a una mayor formación de precursor - sustancias cininas bioactivos (bradiquinina, kalidina) que aumentan drásticamente la permeabilidad vascular, la presión arterial, y la producción de orina, causa el síndrome de dolor, ahogo y palpitaciones. Hay muchas razones para creer que en la patogénesis de coma hepático, especialmente en la génesis del síndrome hemorrágico en cininas hepatitis viral, que se activa por las enzimas proteolíticas de la sangre, juegan un papel importante. Por lo tanto, mediante el aumento de la permeabilidad de la membrana lisosomal en el suero de la hepatitis viral aguda aumenta dramáticamente la actividad de tejido proteasas ácidas - ARNasa. Leucina aminopeptidasa (LAP), catepsinas B y C. En un curso favorable de la hepatitis acción destructiva viral de proteinasas limitadas que conservan la organización estructural de los hepatocitos producto suficiente y 1-antitripsina y a2-macroglobulina, y, posiblemente, una falta de las condiciones ambientales óptimas (pH, concentración de iones, y otro).

Cuando un modo maligno debido a los procesos destructivos de profundidad en el parénquima del hígado, trastornos de las estructuras subcelulares organización, fuerte reducción de los inhibidores de la proteólisis son condiciones óptimas para la liberación de hidrolasas lisosomales vacuolas ácidas y sus efectos perjudiciales sobre sustratos de proteína dentro de los hepatocitos. Esto es, en cierta medida, promovido por el cambio del pH al lado ácido, la acumulación de iones de sodio y calcio en los hepatocitos. Hidrolasas lisosomales fase final de la acción en pacientes con hepatitis fulminante se convierte autolisis parénquima hepático con el colapso de sus propias proteínas en sustancias más simples - aminoácidos y péptidos. Clínicamente, se manifiesta una disminución en el tamaño del hígado y la masa del parénquima hepático, el rápido aumento de los síntomas de intoxicación, el desarrollo de coma hepático. La reducción de la actividad de las enzimas lisosomales a cero después de una fuerte reducción de tamaño del hígado en un período de profunda coma hepático se refiere a la destrucción completa del hepatocito aparato lisosomal seguido de la terminación de su actividad funcional.

Esta es la principal importancia patogénica de las hidrolasas lisosomales en la hepatitis viral acompañada de necrosis hepática masiva o sumisa.

El papel de la inmunidad celular en la patogénesis de la necrosis hepática masiva

Se sabe que las respuestas inmunitarias celulares son esenciales para determinar la naturaleza del curso de la hepatitis viral. Se sugiere que la destrucción virus resultante de las células del hígado y el ajuste de este último sobre la síntesis de proteínas virales que tienen una reacción autoinmune contra las células del hígado, el proceso patológico desarrolla hipersensibilidad de tipo retardado como con un predominio de las reacciones autoinmunes celulares. La esencia de esto último radica en el hecho de que, debido a la interacción del virus y los hepatocitos, los antígenos inducidos por el virus aparecen en la superficie de este último; Las células T que reconocen estos nuevos determinantes destruyen los hepatocitos infectados. El virus se libera de las células y, a su vez, infecta a otros hepatocitos. En consecuencia, las células hepáticas se liberan del virus a costa de su propia muerte. Además, como resultado de la estimulación de células T por hepatocitos dañados, se produce la activación de células B que reaccionan a los antígenos de superficie de los hepatocitos, incluidas las lipoproteínas específicas del hígado. Existe una síntesis de anticuerpos contra esta macrolipoproteína, que se considera un componente normal de las membranas de los hepatocitos intactos. Estos anticuerpos, que llegan al hígado, se unen a la superficie de los hepatocitos. Dado que el mecanismo más probable que conduce a la necrosis es la fijación del complemento, también se supone la activación de las células K. De acuerdo con estas ideas, el proceso patológico en las formas graves de hepatitis viral no se debe tanto a la replicación y acción citotóxica del virus como a la respuesta de las células inmunocompetentes a los determinantes antigénicos.

H.M. Wexler et al. Se estudió la función citotóxica de los linfocitos en el modelo de regeneración de hepatocitos de un explante cultivado de biopsia de tejido hepático de pacientes con hepatitis B (1973). Los estudios permitieron detectar los distintos efectos citotóxicos de los linfocitos en las células hepáticas en el 55% de los pacientes con hepatitis viral aguda y en el 67% de los pacientes con cirrosis. Junto con esto, el suero sanguíneo, rico en HBsAg, y la preparación de HBsAg purificada estimularon la proliferación de células de biopsias de cultivos de tejidos del hígado y los conductos biliares.

Con base en los resultados de estos estudios, hepatólogos comenzaron a creer que el más importante, si no decisivo, factor en el desarrollo de la necrosis masiva de la actividad del hígado y las células mmunokompetentnyh a epítopos inmunogénicos del virus. En consecuencia, la hepatitis viral, incluidas sus formas graves, puede considerarse como una enfermedad inmunológica causada por la reacción de células inmunocompetentes. Se debe suponer que en los pacientes con necrosis masiva del hígado en los hepatocitos predominan las partículas activas de virus de valor completo. Según este punto de vista, el mecanismo principal para el desarrollo de la necrosis hepática es la citólisis inmune, que causa la muerte de la masa del parénquima hepático. Dado que las señales a la sensibilización específica para la lipoproteína de hígado encontrado en la mayoría de los pacientes con hepatitis, un mecanismo de sensibilización al antígeno membranas de las células del hígado se ve como un proceso autoinmune importante que es común a todas las variedades de enfermedades, y sobre todo, se convierte en una causa de daño hepático prolongada.

Sin embargo, a pesar de estos datos, muchos hepatólogos muestran moderación al interpretar los resultados obtenidos con respecto a la citotoxicidad. El hecho es que el fenómeno de citotoxicidad de los linfocitos es un proceso universalmente extendido y no necesita ser considerado como un eslabón principal en la patogénesis de la enfermedad. También debemos tener en cuenta el hecho de que en pacientes fallecidos con curso fulminante de necrosis masiva del hígado en la disección y en la investigación morfológica, no se puede detectar la infiltración linfocítica masiva; Al mismo tiempo, se revelan campos sólidos de epitelio hepático necrotizado sin los fenómenos de resorción y agresión linfomonocítica.

Los resultados del estudio mostraron que en el período agudo de la hepatitis B, tanto el antígeno HBs de superficie como el antígeno E, relacionado con la envoltura interna del virus, se detectan en la sangre. La circulación del E-antígeno es de corta duración (durante las primeras 2 semanas de la enfermedad) y más tarde anticuerpos - anti-HBE. En general, los componentes del sistema electrónico, es decir, HBeAg y anti-HBe, se encontraron en el 33,3% de los examinados. La circulación de HBsAg en la sangre fue más prolongada (un promedio de 31 días); mientras que los títulos de HBsAg en pacientes con forma moderada a grave fueron mayores que en pacientes con forma leve. No se detectaron anticuerpos contra HBsAg. En la variante maligna de la hepatitis B en la mayoría encuestados por e-sistema en el inicio de la enfermedad que se caracteriza la aparición en la sangre junto con NVeAg y HBsAg, pero como los antígenos precoma y virus coma en la sangre ya no se detecta. En el contexto de la circulación de componentes virales en la dinámica de la hepatitis B, se observan cambios en las relaciones cuantitativas de las subpoblaciones de linfocitos. Por lo tanto, en la primera y la segunda década de la enfermedad, es decir, en el momento álgido de la enfermedad, el nivel de E-ROC en todas las formas de la enfermedad se reduce significativamente tanto en porcentaje como en valor absoluto. En la cuarta década con leve a moderada formas del número de E-ROCK aumenta a su valor normal, en severa contenido enfermedad ROCK-E en este período todavía no es normal, constituyendo 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). El contenido de células B aumenta significativamente en medio de la hepatitis solo en formas leves y fluctúa dentro de los límites normales para formas moderadas a severas. Por período temprano convalecencia de los pacientes con contenido de células B graves aumenta a 525,4 ± 98,9 células / mm ³ vs. 383,9 + células 33.2 / mm ³ a la altura de la enfermedad (p <0,05 En en general, la dinámica del contenido de las células B que se caracterizan por el curso cíclico de la enfermedad en pequeñas variaciones en comparación con la dinámica en niños sanos. El contenido de los linfocitos sin células receptoras y B T (células nulas), la altura de la hepatitis excede la norma en más de 2 veces en todas las formas de la enfermedad. En el período de convalecencia temprana, el nivel de células cero permanece significativamente más alto con formas leves y graves de la enfermedad.

El contenido de linfocitos T, que tienen un papel regulador en la relación de las células T-T, T y B (células TM y TG), depende poco de la gravedad de la enfermedad. Típico fue una disminución en el número de células TM en formas ligera y medianamente pesada, un promedio de 1.5 veces contra la norma, que fue 22.7 + 3.1% (norma 36.8 ± 1.2%). La fracción de células TG permanece sin cambios durante la enfermedad: el nivel en la altura de la enfermedad es 10.8 ± 1.8% (norma 10.7 + 0.8%).

La respuesta de los linfocitos al estimulador mitógeno universal de la PHA en pacientes con curso cíclico agudo de hepatitis B permanece casi normal; el número de linfocitos T maduros es 57.2 ± 3.6% en el pico de la enfermedad a una norma de 62.0 ± 2%.

La reactividad específica de las células T a la estimulación de HBsAg aumenta con la recuperación: la incidencia de resultados positivos de RTML aumenta del 42% en las primeras dos semanas de la enfermedad al 60% en la 4ª semana. El valor medio del índice de migración es 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03). Como resultado, se detecta sensibilización específica al antígeno de superficie de la hepatitis B en el 86% de los pacientes. En el examen de seguimiento en el 3 ° -9 ° mes después de la hepatitis B aguda, la inhibición de la migración de leucocitos durante la estimulación in vitro del HBsAg persiste en la mitad de los convalecientes.

En comparación con las formas benignas de la enfermedad de las formas malignas de la inmunidad mediada por células y humoral en pacientes tener una serie de características distintivas. Por lo tanto, el contenido de E-POK., Es bastante bajo en el precom. Caracterizado por una disminución constante en el periodo de coma es casi 2 veces inferior a la norma, mientras que el número de células B en 2 veces mayor de lo normal. El contenido cuantitativo de subpoblaciones de activos E-ROCK y Corea del Sur E estable varía poco en la dinámica de la enfermedad y en comparación con la cantidad de pacientes sanos. En paralelo con la disminución en el número de células T, el número de células nulas aumenta 3 veces frente a la norma. En la hepatitis maligno en un período de necrosis hepática masiva y coma especialmente hepática indicó transformación completa explosión incapacidad de linfocitos bajo la influencia de fitohemaglutinina, endotoxina Staphylococcus y HBsAg su incapacidad funcional, se puede concluir que la hepatitis viral, especialmente en forma maligna, tiene un linfocitos daños en bruto.

Los datos presentados atestiguan trastornos significativos en el enlace celular de la inmunidad en pacientes con hepatitis viral acompañada de necrosis masiva del hígado. La naturaleza de las violaciones reveladas sigue sin estar clara. Ellos pueden indicar una deficiencia de la inmunidad celular en pacientes con formas malignas de hepatitis viral, pero es más probable que estos cambios son el resultado de la destrucción de las células inmunes de la sangre periférica son metabolitos tóxicos. A este respecto surge la pregunta: ¿cómo linfocitos modificados degenerativas con membranas anormales no son capaces de arruinar la transformación, y la migración, con un fuerte descenso como en su cantidad tiene un efecto devastador en el parénquima hepático, hasta su completa necrosis y lisis. Es por eso que la hipótesis de la agresión autoinmune que involucra células inmunocompetentes requiere un estudio más a fondo.

El papel de los autoanticuerpos en la patogenia de la necrosis hepática en la hepatitis viral

Las ideas modernas sobre la naturaleza autoinmune del daño hepático se basan en la detección muy frecuente de anticuerpos anti-cuerpo en la hepatitis viral. Muchos autores creen que los autoanticuerpos se encuentran con mayor frecuencia en las formas graves de la enfermedad.

Sin embargo, la simple detección de anticuerpos anti-órgano que circulan en la sangre aún no determina su papel real en la patogénesis de la enfermedad. Más prometedores a este respecto son los métodos para estudiar los cambios inmunomorfológicos directamente en el tejido hepático. En uno de los primeros trabajos sobre el examen inmunopatoquímico del tejido hepático en hepatitis, se usaron anticuerpos fluorescentes marcados con colorante contra y-globulina humana. Se demostró que con la hepatitis viral aguda en el tejido hepático, las células que contienen y-globulina se encuentran constantemente, localizadas principalmente en los tractos porta y sinusoides dentro de los lóbulos. De acuerdo con F, Paronetto (1970), las células que sintetizan las y-globulinas no están relacionadas con el virus; su número está interrelacionado con el grado de destrucción del tejido hepático. Los resultados de estos estudios fueron ampliamente confirmados por estudios recientes que utilizaron sueros monovalentes marcados que contienen anticuerpos contra IgA, IgG, IgM.

Para establecer el desarrollo de necrosis hepática masiva papel autoagresión en niños realizado histoquímica y la tela estudios de inmunofluorescencia muertes hepáticas 12 niños con síntomas de coma hepático (de éstos, 8 tenían una necrosis hepática masiva, en 2 - necrosis submasiva, en 2 - subaguda hepatitis colestásica gigante activa ) Además de los métodos generalmente aceptados de investigación morfológica e histoquímica, se utilizó una versión directa del método de Koons.

Se estudiaron los factores de inmunidad humoral (inmunoglobulinas y autoanticuerpos) en 153 pacientes con hepatitis viral. La forma grave de la enfermedad fue en 12, moderada, en 48, leve, en 80; 13 niños fueron afectados por hepatitis viral con una forma borrada o libre de anemia.

La determinación de anticuerpos anti-órgano circulantes se llevó a cabo repetidamente en el curso de la enfermedad. En los mismos sueros, se examinaron los niveles de IgA e IgM.

Los anticuerpos orgánicos para el hígado y los músculos intestinales lisos se determinaron en la reacción PGA, según Boyden, el contenido de inmunoglobulinas, por el método de difusión radial simple en agar. El procesamiento estadístico de los resultados se llevó a cabo utilizando un sistema multicanal para reacciones serológicas únicas y múltiples, teniendo en cuenta los resultados negativos.

El método de tratamiento estadístico utilizado por nosotros se basa en la distribución logarítmicamente normal de los títulos de anticuerpos; Los números de serie de las diluciones en la fila de tubos se distribuyen de acuerdo con la ley normal. El promedio de la serie se llevó a cabo después de establecer la posición del tubo con la evaluación de la reacción de 2+ en cada fila y teniendo en cuenta los resultados negativos, gracias a lo cual todo el material participó en el tratamiento.

La fiabilidad de la diferencia entre la altura de los títulos de anticuerpos en diferentes grupos de pacientes se calculó mediante la prueba de Student. La correlación entre los títulos de anticuerpos antitumorales y el contenido de inmunoglobulinas en el suero de leche se determinó en una computadora mediante el programa estándar.

Los resultados de los estudios mostraron que en personas sanas, los anticuerpos anti-órgano en un título de 1:16 y más alto raramente se encuentran; En 2 de 20 examinados, se detectaron anticuerpos contra el tejido hepático, en 2 - a tejido de riñón y en 1 - para alisar los músculos del intestino. De pacientes con virus de hepatitis, se encontraron anticuerpos contra el tejido hepático en el título diagnóstico (1:16) y más en 101 (66%) de 153 pacientes examinados, 13 de ellos (21.7%) de cada 60 y músculo liso del intestino - en 39 (26,4%) de los 144 examinados. Los anticuerpos al tejido hepático en pacientes con formas moderadas y leves de la enfermedad se encontraron aproximadamente a la misma frecuencia (en 36 de 48 y en 52 de 80, respectivamente), en pacientes con formas graves, mucho menos (en 4 de 12).

Con el flujo cíclico de hepatitis viral, la curva de títulos de anticuerpos pro-hepáticos en formas ligeras y moderadas de la enfermedad tuvo un marcado aumento en el período de manifestaciones clínicas y bioquímicas de la enfermedad. La curva de títulos de anticuerpos de músculo liso repite la curva anterior, pero a un nivel inferior. La figura muestra que con el aumento de la gravedad de la enfermedad, los títulos de anticuerpos orgánicos disminuyen significativamente, con los títulos de anticuerpos más bajos en forma de hepatitis viral grave. En pacientes con forma maligna, los títulos de anticuerpos contra el tejido hepático fueron especialmente bajos, y no se detectaron autoanticuerpos en el período de coma hepático profundo.

Cuando se examinó simultáneamente el nivel de inmunoglobulinas en el suero sanguíneo, se obtuvieron los siguientes resultados.

En las formas graves de la enfermedad a una altura de manifestaciones clínicas observado aumento moderado (1.5-1.8 veces en comparación con la norma) concentración de inmunoglobulinas de todas las clases, el contenido de IgM igual a 1,72 ± 0,15 g / l "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. En el período de convalecencia temprana, una disminución en el nivel de IgM fue estadísticamente significativa. Persistió una mayor concentración de IgA e IgG.

En pacientes con forma maligna en el período de coma hepático profundo, el contenido de inmunoglobulina tendió a disminuir y promedió 1.58 frente a 2.25 g / l en el período de precomatosis.

Los resultados del análisis de correlación de los títulos de anticuerpos antihepatitis e inmunoglobulinas permitieron establecer una alta correlación entre anticuerpos hepáticos e IgM (coeficientes de correlación 0.9 y 0.8).

Desde hepatitis viral detectado autoanticuerpos (protivotkanevye, los anticuerpos para componentes de la célula, factores reumatoides, y otros.), El fondo común de inmunoglobulina puede ser un anticuerpo para el anfitrión de tejidos y células. También se sabe que durante la hepatitis viral aguda generado anticuerpos para músculo liso son anticuerpos IgM, sin embargo, es posible que un menor nivel de IgM en pacientes con hepatitis B debido al pequeño contenido de anticuerpos séricos protivoorgannyh. En pacientes con forma maligna, en los que los autoanticuerpos no se detectaron o se detectaron en títulos bajos, el contenido disminuyó con el desarrollo del coma hepático profundo.

Por lo tanto, los datos de los estudios confirman la posibilidad de reacciones autoinmunes en la hepatitis viral en niños. La participación de autoanticuerpos en la patogénesis de la necrosis hepática se confirma indirectamente por una disminución en el título de autoanticuerpos circulantes en formas más graves de la enfermedad, especialmente en pacientes con forma maligna. Aparentemente, la profundidad del daño hepático en la hepatitis viral se correlaciona con el grado de fijación del anticuerpo en el órgano. Los tigres más altos de anticuerpos hepáticos y de músculo liso en formas leves de hepatitis viral pueden reflejar un bajo grado de fijación.

Los estudios llevados a cabo utilizando el método de anticuerpos fluorescentes también atestiguan la inclusión del hígado en la hepatitis viral en el proceso inmunopatológico. En todos los pacientes que murieron por necrosis hepática masiva y submaxiva, se detectó contenido de células de inmunoglobulina en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. Estas células se encuentran tanto en forma individual o en grupos en torno a los hepatocitos sobrevivientes y en las células del hígado devastadas por las zonas centrales e Yn germediarnoy dolyut característica de que las células que contienen IgA, IgG e IgM fueron aproximadamente iguales. También se identificaron grupos de hepatocitos luminosos con inmunoglobulinas fijadas en su superficie.

Basado en datos de la literatura que indican que el hígado en el período postnatal en condiciones normales no está involucrado en la inmunogénesis y que no contiene células plasmáticas y no inmunoglobulinas producidas se puede considerar que cuando una forma maligna de hígado incluidos en el proceso inmunopatológico y que los grupos de luminiscencia específicos hepatocitos, aparentemente, debido a la formación de complejos antígeno-anticuerpo. Se sabe que el complemento o algunos de sus componentes durante la fijación de la causa complejo antígeno-anticuerpo de una serie de procesos patológicos que contribuyen a la necrosis (coagulación de la sangre intravascular, la agregación de leucocitos en violación de la integridad de las membranas y la posterior liberación de enzimas lisosomas hidrolíticas, la liberación de histamina et al.) No También se excluye la posibilidad de un efecto dañino directo de los anticuerpos fijados sobre los hepatocitos.

Por lo tanto, un estudio exhaustivo de los procesos inmunológicos en pacientes con hepatitis viral sugiere que en respuesta a múltiples antígenos que resultan de la descomposición autolítico, los anticuerpos protivoorgannye se acumulan en el suero sanguíneo de los pacientes que son propensos a IgM. Desde protivoorgannyh título de anticuerpos disminuye con el crecimiento de la gravedad de la enfermedad, y cortes de hígado monovalente tratados con anti-IgM, Ig-IgA y los sueros fluorescente detectada complejos antígeno-anticuerpo, se puede suponer que la hepatitis viral los autoanticuerpos de fijación en el tejido hepático. Este proceso es especialmente intenso en formas graves de la enfermedad. Los autoantígenos fijos son capaces de profundizar el proceso patológico en el hígado. Esta es probablemente la función de los anticuerpos orgánicos en la patogénesis de la necrosis hepática en la hepatitis viral.

Hipótesis de la patogenia de la necrosis hepática masiva en hepatitis viral

Los resultados de un estudio complejo de los procesos de peroxidación lipídica, marcador, hidrolasas lisosomales en combinación con sus inhibidores, estado inmune y cambios autoinmunes nos permiten presentar la patogénesis de la necrosis hepática de la siguiente manera.

Virus de la hepatitis debido tropismo a las células epiteliales del hígado penetrar hepatocitos, donde la interacción con macromoléculas biológicas (posiblemente con componentes de la membrana del retículo endoplásmico, capaces de participar en los procesos de desintoxicación, por analogía con otros agentes perjudiciales, como se muestra con respecto al tetracloruro de Se forman carbono, radicales libres que actúan como iniciadores de la peroxidación lipídica de los lípidos de la membrana celular. Lípidos conduce a cambios en la organización estructural de los componentes lípidos de las membranas debido a los grupos la formación gidroperekicnyh, lo que provoca la aparición de "agujeros" en la barrera hidrófoba de las membranas biológicas y por lo tanto el aumento de su permeabilidad. Se hace posible el movimiento de sustancias biológicamente activas por el gradiente de concentración. Puesto que la concentración de la enzima dentro de las células decenas o incluso de curvatura mil veces mayor que en el espacio extracelular, el aumento de actividad de la enzima en suero de un citoplasmática, MIT hondrialnoy, y otra localización lisosomal, lo que indica indirectamente la disminución de su concentración en las estructuras intracelulares y, en consecuencia, a transformaciones químicas de tratamiento bioenergético reducidos. La sustitución de los iones de sodio de potasio y de calcio intracelular aumenta la ruptura de la fosforilación oxidativa y promueve la acidosis intracelular (acumulación de H-iones).

El medio de reacción cambió en los hepatocitos y la interrupción de la organización estructural membranas subcelulares conducen a la activación y lisosomales salida vacuolas hidrolasas ácidas (PHK-asa, DNA-asa, y catepsinas al.). Esto es, hasta cierto punto, facilitado por una disminución en la actividad de los inhibidores de proteinasa-a2-macroglobulina y a1-antitripsina. La acción de las enzimas proteolíticas finalmente conduce a la desintegración de las células hepáticas con la liberación de componentes proteicos. Pueden actuar como autoantígenos y, junto con el virus hepatotropo, estimular la formación de anticuerpos anti- hepáticos específicos capaces de atacar el parénquima hepático. Esta puede ser la etapa final en la ocurrencia de cambios irreversibles en el parénquima hepático. El tema de la sensibilización de los linfocitos T y B y su participación en la patogénesis de la necrosis hepática masiva requiere un estudio adicional.

Los productos de la peroxidación lipídica, que controlan, como ahora se ha demostrado, la permeabilidad de las membranas celulares, desencadenan el proceso patológico. Los resultados de los estudios mostraron un fuerte aumento en los procesos de peroxidación desde los primeros días de la enfermedad a la hepatitis viral.

Una hipótesis sobre el papel de la peroxidación lipídica y la muerte celular fue presentada y probada por Yu A. A. Vladimirov y A.I. Archakov (1972). Según esta hipótesis, en condiciones de suministro de oxígeno suficiente cualquier tipo de daño en los tejidos en alguna etapa implica la oxidación de la cadena radical de los lípidos, y daña la célula debido a la severa alteración de la permeabilidad de las membranas celulares y la inactivación de enzimas y procesos esenciales. Entre las consecuencias de la excesiva formación de peróxidos lipídicos, de acuerdo con los autores, la esencia puede ser la acumulación de Ca2 + en la célula, el desacoplamiento temprano de la fosforilación oxidativa y la activación de hidrolasas lisosómicas.

Los estudios han demostrado que en la hepatitis viral, se observa un fuerte aumento en la actividad de las hidrolasas ácidas y se observa regularmente el movimiento de los electrolitos a lo largo del gradiente de concentración.

En la hipótesis propuesta de la patogenia de la necrosis hepática como una causa directa de muerte de los hepatocitos en las primeras etapas de la enfermedad, actúan las reacciones aisladas de la fosforilación oxidativa. Este proceso implica la participación de hidrolasas lisosomales y es probable que esté limitado en la etapa inicial con la descomposición autolítica de los hepatocitos individuales y la liberación de complejos antigénicos. Sin embargo, en el futuro, el proceso se convierte en avalancha. Hay varias razones para este mecanismo de desarrollo del proceso.

En primer lugar, la oxidación del peróxido de los lípidos por su naturaleza tiene un carácter de avalancha de cadena, de modo que en el momento álgido de la enfermedad se acumula una cantidad suficiente de productos tóxicos de peróxido. Causan la polimerización de las proteínas, destruyen los grupos sulfhidrilo de las enzimas, interrumpen la organización estructural de las membranas celulares, lo que finalmente conduce a la disociación total de la fosforilación oxidativa. En segundo lugar, en el momento álgido de la enfermedad, la actividad de las hidrolasas lisosomales es particularmente alta: su efecto patológico se ve facilitado por la desorganización estructural completa de la célula y una fuerte disminución de la actividad de los inhibidores de la proteólisis. Y, finalmente, en la sangre hasta este período, se acumulan títulos suficientemente altos de anticuerpos anti-hepáticos, que dañan el parénquima hepático.

La aparición de una necrosis hepática masiva precede a la producción intensiva del virus, como se evidencia por la presencia de HBsAg y HBeAg en la sangre en las primeras etapas de desarrollo de las formas malignas de hepatitis. Al mismo tiempo, el número de linfocitos T disminuye constantemente con un aumento aparente en el contenido de células B y la descarga en el torrente sanguíneo en una alta concentración de inmunoglobulinas, predominantemente IgM. Estos datos se correlacionan bien con los datos que en muchos pacientes con curso maligno de exceso de hepatitis B anti-HBg-IgM se encuentran en exceso, mientras que en el curso favorable de la enfermedad anti-HBe en un período agudo son extremadamente raros.

Antígenos del VHB detección insuficiente y transitorios en la sangre en la hepatitis fulminante es difícil explicar la terminación repentina de sus productos; lo más probable, que se producen en abundancia, pero están en la sangre y el hígado bloqueado por un exceso de anticuerpos, como se indica por la detección de los complejos de HBsAg-anti-HBs en la gota de sangre títulos humorales de autoanticuerpos y la fijación de la inmunoglobulina en los hepatocitos han muerto de necrosis hepática masiva. Se puede suponer que, como resultado de infekta masiva infestación (por lo general los pacientes que reciben transfusiones de sangre y componentes sanguíneos) en el cuerpo hay una respuesta inmunitaria de alta resistencia de tipo IgM-respuesta, que está poco afectada por la influencia de las células T y conduce a la obstrucción de virus en situ, y en consecuencia, a la muerte de la célula infectada. Puesto que hay una invasión masiva del virus se produce y la destrucción masiva de tejido epitelial debido muestra en mecanismos de Scheme.

La caída de número de células T, especialmente en pacientes en estado de coma, y la capacidad funcional paresia de linfocitos (rosetas a RBTL tostadas y RTML, no hay redistribución subpotgulyatsiyah los linfocitos T, y aumento de la permeabilidad de las membranas de linfocitos se vuelven fenómenos secundarios debido a los efectos tóxicos sobre las células metabolitos inmunocompetentes y radicales de intercambio incompleto.

En conclusión, hay que destacar que la hipótesis anterior de la patogénesis de las formas graves de la enfermedad puede extenderse a casos de hepatitis viral con una evolución favorable, la estancia única característica que todos los eslabones de la patogénesis de este modo se dieron cuenta de un nivel cualitativamente diferente. A diferencia de forma maligna, con un curso favorable de la peroxidación de lípidos hepatitis viral amplificado no es tan significativa: la activación de las hidrolasas ácidas conduce sólo a autolisis limitada con liberación complejo antigénico irrelevante por lo tanto sin autoagresión masiva. Es decir, todos los eslabones de la patogénesis en un resultado favorable se llevan a cabo en el marco de la organización estructural permanente del parénquima hepático y la adecuación de los sistemas de protección, y este proceso no tiene una fuerza tan destructiva, como en la hepatitis fulminante.

Síntomas de Hepatitis Maligna

Los síntomas clínicos de la forma maligna de la hepatitis dependen de la prevalencia de la necrosis hepática masiva, la tasa de su desarrollo, la etapa del proceso patológico. Para distinguir el período inicial de la enfermedad, o el período de precursores, el momento de la necrosis hepática masiva (que por lo general corresponde a una precoma estado), y el período de las funciones de descompensación hepática rápidamente progresiva coma y coma manifiesta clínicamente I II.

La enfermedad a menudo comienza bruscamente, la temperatura corporal se eleva a 38-39 ° C, hay letargo, adinamia, a veces somnolencia, seguido de episodios de ansiedad o excitación motora. Los trastornos dispépticos se expresan: náuseas, vómitos (a menudo repetidos), a veces diarrea. Sin embargo, no todos estos síntomas aparecen el primer día de la enfermedad. Entre los pacientes que observamos, el inicio agudo fue casi del 70%, el vómito repetido se notó por la mitad, la ansiedad con episodios de somnolencia (en el 40%, diarrea) en el 15% de los pacientes. En algunos casos, los síntomas de la intoxicación estaban ausentes al principio, y el inicio de la ictericia se consideró el inicio de la enfermedad. La duración del período pre-ictericia con forma maligna es pequeña: hasta 3 días - en 50%, hasta 5 días - en 75% de los pacientes.

Con la aparición de ictericia, la condición de los pacientes se deteriora rápidamente: los síntomas de la intoxicación aumentan, los vómitos se vuelven frecuentes y con una mezcla de sangre. La ictericia se acompaña de un síndrome hemorrágico rápidamente progresivo, el tamaño del hígado disminuye y aparecen síntomas de insuficiencia cardiovascular.

Trastornos neuropsiquiátricos. El principal y el primer signo clínico de desarrollar una forma maligna en los niños pequeños es la agitación psicomotora, en la que existe una gran preocupación, llanto no causado, gritos. Los ataques duran horas, generalmente ocurren por la noche. El niño se apresura, le pide las manos, busca el pecho de la madre, intenta chupar con codicia, pero inmediatamente, con un grito, rechaza su pecho, golpea, gira la cabeza. La causa de esta excitación es muy probablemente la derrota de los centros subcorticales, manifestada en las primeras etapas de la enfermedad por la desinhibición de los ganglios subcorticales y basales. A medida que el desarrollo y la profundización de la insuficiencia hepática y el desarrollo del coma hepático, se desarrolla un proceso de frenado, que se extiende a los nódulos subcorticales, el tallo cerebral y la corteza cerebral.

La frecuencia de síntomas clínicos en diferentes períodos de la forma maligna de hepatitis viral (%)

Síntoma clínico	Período
	Inicio de la enfermedad	Adelantar	Coma
Letargo	100	100	100
Deterioro del apetito, Anshexia	42.2	100	100
Vómitos repetidos o repetidos	44.4	66.6	97.7
Vómitos con una mezcla de sangre	17.7	66.6	86.6
Ansiedad	64.4	86.6	95.5
Inversión del sueño	26.6	42.2	64.4
Gritando	26.6	44.4	66.6
Síndrome convulsivo	22,22	53.3	84.6
Aumento de la temperatura corporal	48.8	31.3	46.6
Taquicardia	45.4	81.5	85.2
Respiración tóxica	13 3	55.5	86.6
Erupciones hemorrágicas	40	62.2	66.6
Tejidos pulverizadores	17.7	33.3	41.5
Hinchazón	26.6	64.4	91.5
Ascitis	-	4.4	8.8
Olor a hígado	-	28.8	40.0
Síntoma de hipocondrio vacío	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Edema pulmonar	-	-	13.5

En niños mayores y adultos, entre los síntomas indicativos de afectación del SNC, se debe tener en cuenta la inestabilidad de la psique, la irritabilidad y la desorientación en el tiempo y el espacio. Los niños mayores pueden quejarse de ataques de anhelo, caídas de memoria y desorden de escritura a mano. La progresión adicional de estos síntomas puede acompañarse de psicosis aguda y estado delirante con excitación motora, delirio, alucinaciones. En la etapa final de la enfermedad, se observa un estado de excitación y convulsiones.

Según la investigación, los niños de los primeros meses de vida, los cambios en el sistema nervioso central caracterizada por la aparición de síntomas tales como ansiedad, gritos, somnolencia, la barbilla temblando, convulsiones tónico-clónicas, y en casos avanzados otmechatis disminución de los reflejos tendinosos, alteración de la conciencia y, a menudo - la aparición de diferentes reflejos patológicos (probóscide, síntoma de Babinsky, paro de clonus).

La característica de la forma maligna en adultos del "temblor de aleteo", que muchos autores atribuyen a lo crucial para el diagnóstico de coma hepático inminente, no se observa en niños pequeños. Por lo general, tienen contracciones caóticas e involuntarias de los dedos, con menos frecuencia cepillos. Muchos de estos síntomas, que indican la derrota del sistema nervioso central, aparecen incluso antes de la aparición del estado precomatoso, pero con mayor frecuencia y más completamente ocurren en el período de coma.

El vómito es un signo característico de una forma maligna de hepatitis. Si en las formas virales de la hepatitis viral se produce el vómito en el período pre-zheltushnom, entonces en los pacientes con forma maligna, se repite, a lo largo de la enfermedad. En los niños pequeños, además de esto, hay frecuentes regurgitaciones frecuentes. Al comienzo de la enfermedad, los vómitos generalmente ocurren después de la ingestión de alimentos, agua o medicamentos, luego aparecen espontáneamente, a menudo toman el color de los posos de café. La mezcla de sangre en las masas de vómito se observa solo en pacientes con forma maligna. Este síntoma indica la aparición de trastornos graves en el sistema de coagulación de la sangre. Una mezcla de sangre puede ser inicialmente insignificante, un color marrón oscuro se observa solo en porciones individuales de los vómitos, por lo que este síntoma importante a veces no se registra. Con abundante hemorragia gástrica e intestinal, que generalmente se produce a la altura de las manifestaciones clínicas de forma maligna, las manchas de vómito se vuelven más intensas y adquieren un color marrón oscuro. También aparece un taburete oscuro parecido al alquitrán. Entre los niños que observamos, se observaron vómitos repetidos en total, vómitos con una mezcla de sangre - en 77%, heces alquitranadas (melena) - en 15%.

Además, hubo hemorragia nasal, hemorragias menores e incluso equimosis en la piel del cuello, tronco, con menos frecuencia en las extremidades.

Puede haber hemorragias en la membrana mucosa de la cavidad orofaríngea y hemorragia uterina. En el corazón del síndrome hemorrágico se encuentra una fuerte violación de la síntesis en el hígado de factores de coagulación y daño tóxico a los vasos sanguíneos. Se atribuye gran importancia a la coagulopatía de consumo (coagulación intravascular), que se desarrolla en el contexto del aumento de la actividad de los factores de procoagulación. Se cree que el proceso de coagulopatía se lleva a cabo principalmente por la tromboplastina liberada de hepatocitos necróticos y, posiblemente, por la acción del virus sobre las células endoteliales y los trombocitos.

Síndrome hemorrágico puede ser considerado como un signo típico de una forma maligna de la hepatitis B. De acuerdo con la investigación, erupción hemorrágica en la piel y las membranas mucosas visibles estaban presentes en el 66,6% de los pacientes y se encuentra en todos los casos con el resultado legal del estudio morfológico de la hemorragia en los órganos internos: a menudo - bajo la pleura, en el epicardio, la sustancia del cerebro, los pulmones, el hígado, el estómago y el intestino, al menos - en el riñón, el bazo, el timo, y algunas veces en las glándulas suprarrenales, el páncreas, el músculo del corazón y el mesenterio.

El olor hepático (foetor Peach) también se puede considerar un signo patognomónico de una forma maligna de la enfermedad. Por lo general, se asemeja al olor a hígado crudo fresco. Lo mejor es atrapar cuando el paciente respira, pero con el mismo olor que la orina, el vómito y la ropa contaminada. Se supone que este signo se debe a una violación del metabolismo de metionina, como resultado de lo cual el metil mercaptano que se acumula en la sangre da un olor característico. La aparición de un olor casi siempre indica un daño hepático severo, pero no ocurre en todos los casos de formas malignas de hepatitis. Este síntoma se observa solo en un tercio de los pacientes.

La fiebre generalmente ocurre en el período terminal de las formas malignas, pero a veces aparece en el momento de la reducción aguda del tamaño del hígado, lo que nos permite pensar en la relación entre un aumento de la temperatura corporal y la desintegración del parénquima hepático. En nuestros pacientes con enfermedad maligna, se observó fiebre en el 46.6% de los casos. La temperatura corporal alcanzó 40 ° C y más. En el período terminal, la fiebre fue persistente y no respondió a los agentes antipiréticos. Podemos suponer que la hipertermia en estos pacientes fue el resultado de un daño severo a la región diencefálica con una violación de la función del centro termorregulador.

En algunos pacientes, la enfermedad puede ocurrir a temperatura corporal normal. A veces, la aparición de fiebre se asocia con la estratificación de la enfermedad intercurrente: enfermedad respiratoria aguda, neumonía, etc.

Por su naturaleza, la fiebre en forma maligna no tiene características específicas. Muy a menudo, la temperatura del cuerpo aumenta gradualmente o por etapas. Hay casos en los que aumenta rápidamente a valores altos.

El síndrome de dolor se puede atribuir a los primeros signos de desarrollar enfermedad maligna. Los adultos generalmente se quejan de dolor sordo y dolorido en el hipocondrio derecho. Algunas veces hay dolores agudos que en algunos casos pueden parecerse a un ataque de colelitiasis o apendicitis aguda. La aparición de dolor en los niños pequeños es ante todo evidencia de ansiedad aguda y gritos periódicos, cuando se trata de palpar el hígado hay ansiedad motora y aumenta el llanto.

Las causas del dolor, muy probablemente, son la necrosis y la decadencia autolítica del parénquima hepático. Menos importante, aparentemente, es la derrota del tracto biliar, la cápsula y el páncreas.

La reducción aguda del tamaño del hígado es uno de los signos más característicos de una forma maligna en desarrollo. En el fallecido, una disminución en el peso del órgano es de 1.5-2 o incluso 3 veces. Es importante prestar atención a la tasa de reducción del tamaño del hígado y su consistencia. En las etapas más tempranas del desarrollo de la enfermedad, el hígado aún suele estar agrandado, pero se vuelve menos denso, incluso en masa, en consistencia. Además, comienza una rápida disminución en el hígado, y su tasa refleja la dinámica del desarrollo de la necrosis masiva del parénquima hepático, su descomposición y autólisis. En los casos ostroprotekayuschih forma maligna de tamaño del hígado por lo general se reduce con bastante rapidez, literalmente el plazo de 12-24 horas, con truenos hueco durante la enfermedad - gradualmente, desigual, cada reducción posterior en el cuerpo es acompañado por aumento de los síntomas de intoxicación. A veces, en la enfermedad aguda, la disminución en el tamaño del hígado no es tan rápida, en 2-3 días; en algunos casos con flujo de rayo es imposible detectar este proceso, ya que al momento de la admisión, las dimensiones del hígado son pequeñas (su borde es palpable en el arco costal y tiene una consistencia testicular). La reducción del tamaño del hígado generalmente se observa en los casos de coma hepático en la hepatitis crónica. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta en el diagnóstico de formas malignas.

La ictericia en la aparición de la forma maligna de la enfermedad está aumentando rápidamente y alcanza un máximo en el período de coma. Sin embargo, las formas malignas también ocurren con una icteridad relativamente pobremente expresada. Por lo general, esto ocurre cuando la enfermedad fulminante cuando se produce la necrosis masiva en el período primario, preictérica de la enfermedad, pero en ocasiones una ictericia leve ocurre y formas subagudas de cáncer. Sin embargo, en tales pacientes al comienzo de la enfermedad, la ictericia es claramente pronunciada, luego, antes del inicio del coma, comienza a disminuir y en el período de coma puede ser ya débil. En casos raros, con formas malignas, también se puede notar la naturaleza recurrente de la ictericia.

Al evaluar la ictericia como un indicador de la gravedad, debe enfatizarse que en niños de primer año de vida, el contenido promedio de bilirrubina en la sangre en formas malignas es significativamente menor que en niños mayores con formas similares de la enfermedad. Por lo tanto, de acuerdo con nuestros datos, en los niños pequeños este indicador estaba en la altura de la forma maligna dentro de los límites de 137-222 μmol / l, mientras que en los niños mayores era superior a 250 μmol / l con las mismas formas.

Se observan cambios en el sistema cardiovascular en todos los pacientes con enfermedad maligna. Por lo general, se caracterizan por la aparición de taquicardia y una disminución de la presión arterial, con menos frecuencia sistólica, con mayor frecuencia diastólica. En coma, puede haber una disminución de la actividad cardiovascular por el tipo de colapso. En el momento álgido de las manifestaciones clínicas, a veces hay una alteración en el ritmo del pulso en forma de extrasístole en combinación con taquicardia. Se cree que la aparición prematura del tono II debido al vaciado acelerado del corazón ("golpear el pájaro carpintero") es típico de las formas malignas. Este fenómeno aparece como resultado de graves violaciones del proceso contráctil en el músculo cardíaco.

Con la progresión de la forma maligna en su etapa terminal, los cambios en el sistema cardiovascular a menudo se acompañan de insuficiencia cardiopulmonar, como lo demuestra la palidez creciente, cianosis, edema pulmonar.

Los cambios en el sistema cardiovascular en pacientes con formas malignas, por un lado, pueden explicarse por efecto extracardíaco en relación con. Derrota del sistema nervioso central (cerebro medio y oblongo), así como del sistema nervioso autónomo; y, por otro lado, el desarrollo del síndrome hepatocardial en la insuficiencia hepática debido a alteraciones metabólicas en el miocardio (fallo energético-dinámico del corazón causado por una violación del intercambio de ATP).

Sin embargo, independientemente del mecanismo de daño cardiovascular en la práctica, es importante saber que la aparición de taquicardia en la hepatitis viral es un signo pronóstico desfavorable.

Los cambios electrocardiográficos en forma maligna se expresan en el aplanamiento y descenso de la onda T, la elongación del QT integrado y, a menudo, en la omisión del intervalo ST.

Los cambios patológicos en el corazón se caracterizan por la dilatación de sus cavidades y procesos distróficos macroscópicos en el miocardio.

Los cambios en el lado de los órganos respiratorios en pacientes con forma maligna consisten en la aparición de disnea (respiración ruidosa y tóxica); A medida que el coma se profundiza, la respiración se vuelve intermitente, como Kussmaul o Cheyne-Stokes. En la etapa terminal, la respiración se puede reducir drásticamente. Aparece y progresa rápidamente el edema pulmonar. En tales pacientes, se escucha una gran cantidad de estertores húmedos y húmedos, un líquido espumoso se descarga de la boca y la nariz, a veces con una mezcla de sangre (edema pulmonar hemorrágico).

Para el diagnóstico es especialmente importante que los cambios en la parte de los órganos respiratorios en pacientes con forma maligna en forma de disnea tóxica aparezcan a menudo en las primeras etapas del desarrollo de la necrosis hepática.

Se observan cambios en los riñones en todos los pacientes con forma maligna. La cantidad diaria de orina excretada se ha reducido significativamente en las primeras etapas de la enfermedad, lo cual es de importancia diagnóstica. A veces con la progresión del proceso puede ocurrir anuria. En estos casos, la enfermedad, por regla general, tiene un mal pronóstico. Y, a la inversa, un aumento de la diuresis, especialmente la poliuria, puede considerarse como un signo de pronóstico favorable, una crisis peculiar, después de la cual comienza la recuperación gradual.

Junto con una reducción en la producción de orina, forma maligna se puede observar un aumento moderado en el contenido de nitrógeno residual, mientras que la reducción del contenido de inulina y creatinina hiponatremia progresión y hipopotasemia. Disminución del plasmotok renal y, especialmente, filtración glomerular. Estos cambios pueden interpretarse como un síndrome hepatorrenal. Gran importancia en la violación del estado funcional de los riñones se da la regulación hormonal, en particular, el sistema renina-angiotensina-aldosterona. De acuerdo con la investigación, en pacientes con forma maligna, la síntesis, escisión e inactivación de ciertas hormonas están severamente dañadas.

Desde el lado de la corteza suprarrenal, se observa una pronunciada orientación promineralocorticoide con signos de hiperaldosteronismo. La acumulación en la sangre de aldosterona provoca un retraso en el sodio y el potasio, lo que provoca un aumento en la reabsorción de agua en los riñones, lo que provoca su retención en el cuerpo. Clínicamente, esto se manifiesta por la pastosidad de los tejidos e incluso la ascitis. Sin embargo, el síndrome edematoso-ascítico, solo se observó en el curso subagudo de la forma maligna. En los casos con curso agudo de la enfermedad, la disfunción renal también fue pronunciada, pero el síndrome edematoso-ascítico no se produjo.

Se debe suponer que las violaciones de la función renal en pacientes con formas malignas se deben a muchos factores. Entre ellos, un lugar importante pertenece a los cambios morfológicos en el parénquima nochek, que al parecer causaron ambos con reacciones inmunológicas iniciadas por un virus, y los efectos tóxicos de muchos productos de metabolismo alterado. Trastornos importantes y funcionales (principalmente extrarrenales) asociados con la acumulación en la sangre de la aldosterona y la hormona antidiurética de la glándula pituitaria. La acidosis metabólica y las perturbaciones del equilibrio agua-electrólito desempeñan un papel importante, así como la hipoproteinemia que progresa rápidamente.

Por lo tanto, los pacientes con forma maligna de los síntomas clínicos más constante - agitación repiten vómitos mezclado con sangre, taquicardia, respiración tóxico, hinchazón, marcado síndrome hemorrágico, fiebre y reducción de la diuresis importante destacar que los síntomas tales como el tipo vómitos posos de café, inversión del sueño, síndrome convulsivo, hipertermia, taquicardia, hígado aliento con olor tóxico, reducción de tamaño del hígado se observan sólo en las formas malignas de la enfermedad. Siguiendo estos síntomas o simultáneamente con ellos viene el apagón de la conciencia con un cuadro clínico característico del coma hepático.

Diagnóstico de hepatitis maligna

Para el diagnóstico temprano de la forma maligna, la tasa de acumulación de ictericia y el nivel sérico de bilirrubina son importantes. Con la forma maligna, el contenido de bilirrubina en la sangre aumenta muy rápidamente y alcanza sus valores máximos ya en el día 3-5 después del inicio de la ictericia. De particular importancia es el rápido aumento en los niveles séricos de bilirrubina no conjugada. Como resultado, la relación entre la cantidad de bilirrubina libre y el contenido de la fracción conjugada se aproxima a la unidad, a veces más de uno, mientras que en pacientes con forma grave sin desarrollo de necrosis hepática masiva, este índice es siempre menor que la unidad. Sin embargo, su magnitud es de valor pronóstico solo en casos de alto contenido de bilirrubina total en el suero sanguíneo; y la gravedad del cuadro clínico debe tenerse en cuenta.

Para las formas malignas característicos de la disociación bilirrubina enzimática - con altos niveles de bilirrubina sérica hay una disminución de la actividad citoplasmática, mitocondrial, lisosomal y otras enzimas. Este proceso está asociado con la decadencia de parénquima hepático, y por lo tanto, mediante la determinación de la actividad de enzimas con diferentes subkletochnoylokalizatsiey, se puede ajustar no sólo la ubicación de la estructura primaria de la lesión de los hepatocitos, sino también el paso en el que las células funcionan trastornos vuelven irreversible.

Según los estudios, la actividad de todas las enzimas citoplasmáticas, mitocondriales y lisosomales es más alta al principio de las formas malignas de la enfermedad en el futuro, con el crecimiento de los síntomas tóxicos y reducir el tamaño del hígado, su actividad disminuye rápidamente. La actividad dinámica caer significativamente diferentes en los grupos de las enzimas, lo que refleja el estado de las diversas estructuras subcelulares. La esencia de esta diferencia es que la actividad de enzimas lisosómicas como la reducción de tamaño del hígado cae particularmente rápidamente en un período de profunda coma hepático generalmente no se detecta, mientras que la actividad de las enzimas mitocondriales y citoplasmáticas disminuye lentamente, e incluso inmediatamente antes el suero de la muerte determina aumento de la actividad de estas enzimas. Nuestros datos sugieren que la muerte de hepatocitos en formas malignas, se produce debido al agotamiento de los sistemas de enzimas lisosomales, y el sistema de enzima mitocondrial más tarde completamente desorganizado, la capacidad funcional más larga conservada de la matriz citoplasmática.

Índices informativos y lipidogramos. En pacientes con forma maligna, el contenido de beta-lipoproteínas, triglicéridos, colesterol libre y unido a ésteres se reduce drásticamente. La relación de esterificación del colesterol disminuye. Especialmente significativo lipoptroteidy beta cuyo contenido comienza a declinar ya en las primeras etapas de una necrosis masiva hígado, cuando las manifestaciones clínicas y los parámetros bioquímicos normales todavía no han indicar la gravedad particular de la enfermedad hepática.

Un valor auxiliar para el diagnóstico de formas malignas de hepatitis puede tener cambios en la sangre periférica. A las formas malignas ya en las fases tempranas a menudo hay una anemia moderada del carácter microcíptico, se traza la tendencia precisa del descenso de la cantidad de la hemoglobina y trombotsitov. Del lado de la sangre blanca se observa con mayor frecuencia leucocitosis, más pronunciada en el período de precomatosis; caracterizado por neutrofilia con un cambio de arma blanca (a veces a formas jóvenes y mielocitos), linfopenia y eosinopenia; ESR, como regla, se reduce.

Para el diagnóstico precoz de formas malignas, también es importante detectar en la circulación libre de anticuerpos contra el antígeno de superficie, anti-HBs. Según la investigación, los anti-HBs a menudo se detectaron ya en las primeras etapas de las formas malignas, mientras que en las enfermedades benignas se detectaron no antes de 2-3 meses después del inicio de la hepatitis.

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Tratamiento de formas malignas de hepatitis viral y coma hepático

Los pacientes con hepatitis fulminante y coma hepático deben ser tratados en la Unidad de Cuidados Intensivos de la Clínica de Enfermedades Infecciosas o en un centro de hepatología especializado.

En la dieta de los pacientes, el contenido de proteína está significativamente limitado: hasta 0,5 g / kg por día, seguido de un aumento a medida que la condición mejora a 1,5 g / kg. Con el desarrollo del coma hepático, las proteínas y las grasas están completamente excluidas de la dieta. Después de que el paciente deja el estado comatoso, el contenido de proteína en las dietas se incrementa gradualmente a 20 g, y luego a 40-50 g, principalmente debido a los productos lácteos. El valor energético de una dieta diaria es de 900-1200 kcal. Se recomiendan jugos de frutas y vegetales, caldo de rosa silvestre, gelatina, gelatina, miel, sopas mucosas, queso cottage frotado, mantequilla cremosa sin sal. Alimente al paciente cada 2 horas; la comida se da en forma de ralladura.

El día que proporciona las necesidades de energía del cuerpo para el coma es la administración parenteral de solución de glucosa al 10%. Mientras se mantiene el acto de tragar, se prescribe al paciente 20-40% de solución de glucosa, jugos de fruta y vegetales para beber.

Para la nutrición enteral, se usan formulaciones que contienen arginina, nucleótidos de purina, ácidos grasos omega-3. La nutrición enteral contribuye a la preservación de la barrera protectora de la mucosa intestinal, lo que impide la translocación de microbios patógenos al lecho vascular.

La descontaminación del intestino se lleva a cabo. Para este propósito, los pacientes hacen enemas altos de limpieza, lavado gástrico y repetidas administrar por vía enteral antibacterianos :. Penicilinas semisintéticas, aminoglucósidos, metronidazol etc. Descontaminación intestinal de los pacientes con hepatitis fulminante reduce la incidencia de complicaciones infekggionnyh a 20%.

No existe una terapia etiotrópica para la hepatitis vírica fulminante. El uso de preparaciones recombinantes de interferón alfa en la inmunopatogenia shibu de la necrosis hepática aguda y sumisa aguda es ineficaz.

La desintoxicación es en primer lugar en el tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática y coma. En este caso, se combina la administración parenteral de soluciones de baja concentración de glucosa y soluciones de cristaloides poliiónicas. Combinaciones efectivas de hemodesia, solución de glucosa y soluciones cristaloides poliiónicas. Dada la emergente a una necrosis masiva aguda de los trastornos de la microcirculación hígado, creando las condiciones para el desarrollo de la "lodo" eritrocitos trombosis posterior y difundido mejorar la autolisis en la terapia de los pacientes con coma hepático se añaden mediante la introducción de una solución de dskstrana molecular bajo - reopodiglyukina. De acuerdo con AA Mikhaylenko y V.I. Pokrovsky (1997), incluido en el programa de tratamiento de pacientes con coma hepático contribuyó salida reopodiglyukina del coma se trataron 4 de 5 pacientes, en comparación con 3 de 14, no recibieron el fármaco.

La lucha contra el edema cerebral se lleva a cabo mediante inyección intravenosa de solución de manitol al 20%; su cita en pacientes con coma hepático aumentó la proporción de pacientes supervivientes de 5,9 a 47,1%.

Teniendo en cuenta los trastornos del agua-electrogrolito en la insuficiencia fulminante, es necesario controlar el nivel de potasio y corregir la hipocalemia.

Debe recordarse que la terapia de infusión en pacientes con una forma maligna de hepatitis debe llevarse a cabo bajo el control estricto de la diuresis, desde la introducción excesiva de líquido se convierte en una de las causas de edema cerebral, que ocurre cuando la insuficiencia hepática komatogennoy.

En relación con la caída de la función de desintoxicación del hígado, debe compensarse con medicamentos. Uno de ellos es la droga doméstica reamberin. Este medicamento de infusión IV es una solución de infusión isotónica desintoxicante equilibrada a base de ácido succínico. Tiene efectos antihipóxicos y antioxidantes. Reamberin activa el sistema antioxidante de las enzimas e inhibe los procesos de peroxidación lipídica en los órganos isquémicos, proporcionando un efecto estabilizador de la membrana en las células del cerebro, el hígado y los riñones; además, tiene un efecto diurético moderado.

Uno de los momentos debatibles de la terapia intensiva para las condiciones comatosas es el uso de glucocorticoides. Desde la publicación del trabajo de H Ducci y k. Catz en 1952, la designación de glucocorticoides en la insuficiencia hepática comatogénica se volvió obligatoria. Muchos investigadores señalan un alto riesgo de efectos secundarios de los glucocorticoides: la estimulación del catabolismo proteico con el crecimiento de azotemia, el desarrollo de complicaciones sépticas y úlceras gastrointestinales.

K. Mayer (2000) cree que los glucocorticoides en la hepatitis fulminante están contraindicados.

De acuerdo con las observaciones clínicas, en la práctica pediátrica, el nombramiento de glucocorticoides a pacientes con hepatitis maligna de hepatitis viral, especialmente antes del desarrollo del coma, da un resultado positivo y contribuye a la supervivencia de los pacientes. Es recomendable realizar un tratamiento hormonal corto (7-10 días), prescribiéndose la dosis máxima de glucocorticoides durante 1 a 2 días, seguida de una reducción significativa de la dosis del medicamento durante 4 a 7 días.

En vista del papel patogénico de las enzimas proteolíticas en el desarrollo de la autolisis hepatitis fulminante durante la terapia en formas malignas de hepatitis viral incluyen inhibidores de proteolisis: aprotinina (trasilol, gordoks, contrycal) en el régimen de dosificación, la edad apropiada.

Uno de los métodos de terapia para el coma hepático es la anestesia del sistema nervioso central, basada en el uso de oxibutirato de sodio. Este medicamento no solo elimina la agitación psicomotora, sino que también ralentiza la velocidad de progresión del coma. En el corazón de la protección anestésica del sistema nervioso central, es probable que un anestésico rompa el círculo vicioso de impulsos patológicos desde el centro hacia la periferia, que se desarrolla con insuficiencia hepática comatogénica.

En estados comatosos, la hemostasia se corrige con heparina, fibrinógeno, ácido aminocaproico, así como transfusión de plasma recién congelado. El mecanismo de acción terapéutica del plasma se asocia con el efecto de desintoxicación, la corrección de la deficiencia de proteínas plasmáticas, lo que contribuye a la provisión de transporte, la función oncótica de la sangre y la normalización de los procesos metabólicos. También puede usar soluciones concentradas de albúmina y proteína (un complejo de todas las fracciones de proteína del plasma). Por su efecto hemodinámico, exceden el plasma nativo, lo que hace que su uso sea preferible en la corrección de trastornos hemodinámicos, edema cerebral, edema pulmonar.

Los métodos extracorpóreos de desintoxicación, como diálisis y hemoperfusión sorbente (hemosorption), se usaron para tratar pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Estos métodos reducen significativamente la manifestación de la encefalopatía en las enfermedades hepáticas crónicas, pero son ineficaces en pacientes con hepatitis fulminante.

Aplicación de alta plasmaféresis volumen con sustitución de plasma / hora 1 litro durante 3 días mejora los parámetros hemodinámicos y el flujo sanguíneo cerebral, reduce los síntomas de la encefalopatía, los niveles de bilirrubina en suero y normalizar el tiempo de protrombina en pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Sin embargo, no hay reducción en la mortalidad.

Hígado artificial con hepatitis maligna

Como hígado artificial, se usan células de hepatoblastoma humano y hepatocitos de cerdo. El plasma o sangre de un paciente con insuficiencia hepática fulminante se pasa a través de una red de tubos capilares delgados permeables colocados en una cámara que contiene un cultivo de hepatocitos. El propósito de utilizar un hígado artificial es crear las condiciones para restablecer las funciones del hígado del paciente o reemplazarlo cuando se prepara un trasplante de órgano de un donante.

El uso de hígado artificial se ha iniciado recientemente, y muchos aspectos técnicos y parámetros deben ser resueltos. Se informa que cuando se utiliza un sistema con hepatocitos de cerdo en pacientes con insuficiencia hepática fulminante, hay una disminución de la presión intracraneal y la etapa de encefalopatía.

Se debe determinar si se puede usar un hígado artificial para restablecer la función hepática del paciente o será solo un método paliativo que le permitirá tiempo para prepararse y realizar un trasplante de hígado.

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Trasplante de hígado con hepatitis fulminante

El trasplante de hígado se realiza en pacientes con hepatitis fulminante con coma en desarrollo que no responde al tratamiento terapéutico. El propósito del trasplante es el reemplazo temporal de las funciones hepáticas del paciente durante el período de regeneración y regeneración del órgano.

La primera operación de trasplante de hígado fue realizada por T. Starzl en 1963. Actualmente, el trasplante de hígado se realiza regularmente en muchos centros médicos especializados en el extranjero y en nuestro país.

Prácticamente en todos los casos, estamos hablando de trasplante ortotópico, es decir, trasplante de hígado del donante al sitio del hígado distante del receptor.

El trasplante hepático heterotópico, en el cual el hígado del donante se coloca en la fosa ileal izquierda como un órgano adicional, actualmente se usa solo en algunos centros para tratar la insuficiencia hepática fulminante.

Indicaciones desarrolladas para el trasplante de hígado, contraindicaciones, criterios para la urgencia de la operación, los criterios para seleccionar donantes para tomar el hígado. Después de que se completa el trasplante de hígado, el paciente ingresa en la sala de trasplante quirúrgico, donde la estadía promedio en el período postoperatorio sin complicaciones es de 3 semanas. Después del alta del departamento de cirugía, el paciente pasa a una observación ambulatoria del terapeuta de hepatología.

La base de la terapia en el período posterior al trasplante es la inmunosupresión adecuada, que previene el rechazo del hígado trasplantado.

De acuerdo con S.V. Gaultier et al. (2007), se han realizado más de 200 operaciones de este tipo desde el primer trasplante de hígado en Rusia (14 de febrero de 1990), incluidos 123 niños de entre 6 meses y 17 años. Varias operaciones de trasplante de hígado se realizaron con urgencia en pacientes con hepatitis viral fulminante. Los autores señalan una alta tasa de supervivencia de los pacientes después del trasplante de hígado, alcanzando el 96,8%.

Cabe destacar que el trasplante de hígado es una intervención quirúrgica extensiva técnicamente compleja, que es la única posibilidad real de salvar la vida de un paciente con insuficiencia hepática fulminante en ausencia de una respuesta del paciente a medidas terapéuticas.

El uso de preparaciones hepatoprotectoras que contienen fosfolípidos parece prometedor en el tratamiento complejo de pacientes con hepatitis viral maligna. Es necesario que estos medicamentos tengan una alta biodisponibilidad, es decir, que se prepararon sobre la base de la nanotecnología. Un ejemplo de tal droga es el nanofosfolip, creado en el laboratorio de nano drogas del Research Institute of Biomedical Chemistry. V.N. Orekhovich. En nanofosfolipe moléculas de fosfolípidos son en los gránulos más pequeños de 20 nm, mientras que todos los análogos de fármacos existentes (por ejemplo, Essentiale) Macrodimension consisten en partículas que son varios órdenes de magnitud más grande. Se puede considerar patogénicamente justificado el nombramiento de un nanofosfolípido como un "pegamento de membrana" para fortalecer las membranas celulares y prevenir la endotoxemia a nivel celular en la hepatitis fulminante.