Hipersensibilidad a los medicamentos: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La hipersensibilidad a los fármacos es una reacción inmunomediada. Los síntomas varían de leves a graves e incluyen erupción cutánea, anafilaxia y enfermedad del suero. El diagnóstico es clínico; las pruebas cutáneas son informativas. El tratamiento consiste en suspender el fármaco, administrar antihistamínicos (si está indicado) y, en ocasiones, desensibilización.

La hipersensibilidad a los medicamentos debe diferenciarse de los efectos tóxicos y secundarios que pueden ocurrir al tomar medicamentos individuales o su combinación.

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Patogenesia

Algunas proteínas y la mayoría de los fármacos polipeptídicos (p. ej., insulina, anticuerpos terapéuticos) pueden estimular directamente la producción de anticuerpos. Sin embargo, la mayoría de los fármacos actúan como haptenos, que se unen covalentemente a proteínas séricas o celulares, incluyendo aquellas que comprenden las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Esta unión hace que estas proteínas sean inmunogénicas, estimulando la producción de anticuerpos antifármaco, una respuesta de células T contra el fármaco o ambas. Los haptenos también pueden unirse directamente a moléculas del MHC de clase II, activando directamente las células T. Los prohaptenos se convierten en haptenos a través de reacciones metabólicas; por ejemplo, la penicilina en sí no es un antígeno, pero su principal producto de degradación, el ácido bencilpeniciloico, puede combinarse con proteínas tisulares para formar bencilpeniciloilo (BPO), un determinante antigénico principal. Algunos fármacos se unen directamente y estimulan los receptores de células T (TCR); aún queda por establecer la importancia clínica de la unión de no haptenos a los TCR.

No está claro cómo ocurre la sensibilización primaria ni cómo intervienen inicialmente los mecanismos inmunitarios innatos, pero una vez que un fármaco ha estimulado la respuesta inmunitaria, se observa reactividad cruzada con fármacos dentro y entre fármacos de la clase. Por ejemplo, es muy probable que los pacientes sensibilizados a la penicilina reaccionen a las penicilinas semisintéticas (p. ej., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina), y alrededor del 10 % de estos pacientes reaccionarán a las cefalosporinas, que tienen una estructura betalactámica similar. Sin embargo, es más probable que cierta reactividad cruzada aparente (p. ej., entre antibióticos sulfonamida y no antibióticos) se deba a una predisposición a reacciones alérgicas que a una reactividad cruzada inmunitaria específica. Por lo tanto, no toda reacción aparente es alérgica; por ejemplo, la amoxicilina causa una erupción cutánea, pero esta no está mediada por el sistema inmunitario y no impide el uso futuro del fármaco.

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Síntomas hipersensibilidad a los medicamentos

Los síntomas y signos varían considerablemente según el paciente y el fármaco, y un mismo fármaco puede causar reacciones diferentes en cada paciente. La manifestación más grave es la anafilaxia; el exantema, la urticaria y la fiebre son más frecuentes. Las reacciones persistentes a fármacos son poco frecuentes.

Existen otros síndromes clínicos distintivos. La enfermedad del suero suele comenzar de 7 a 10 días después de la exposición al fármaco y se caracteriza por fiebre, artralgia y exantema. El mecanismo de desarrollo implica la formación de complejos fármaco-anticuerpo y la activación del complemento. Algunos pacientes presentan artritis grave, edema o síntomas gastrointestinales. Los síntomas son autolimitados y duran de 1 a 2 semanas. Los antibióticos betalactámicos y las sulfonamidas, el hierro dextrano y la carbamazepina son los agentes causales más comunes.

La anemia hemolítica se produce cuando se forma un complejo anticuerpo-fármaco-eritrocito o cuando un fármaco (p. ej., metildopa) altera la membrana del glóbulo rojo, exponiendo antígenos que inducen la producción de autoanticuerpos. Algunos fármacos inducen daño pulmonar. La nefritis tubulointersticial es una reacción alérgica renal frecuente; la meticilina, los antimicrobianos y la cimetidina son causas comunes. La hidralazina y la procainamida pueden causar un síndrome similar al LES. Este síndrome es relativamente benigno y no afecta los riñones ni el sistema nervioso central; la prueba de anticuerpos antinucleares es positiva. La penicilamina puede causar LES y otras enfermedades autoinmunes (p. ej., miastenia gravis).

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Diagnostico hipersensibilidad a los medicamentos

El diagnóstico se realiza cuando la reacción al fármaco se desarrolla en un plazo breve: desde unos minutos hasta horas después de tomarlo. Sin embargo, muchos pacientes refieren una reacción tardía de origen incierto. En algunos casos, cuando no es posible encontrar un sustituto equivalente (por ejemplo, la penicilina en el tratamiento de la sífilis), es necesario realizar pruebas cutáneas.

Pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas en casos de hipersensibilidad inmediata (mediada por IgE) ayudan a diagnosticar reacciones a antibióticos betalactámicos, sueros extraños (xenogénicos), algunas vacunas y hormonas polipeptídicas. Sin embargo, solo entre el 10 % y el 20 % de los pacientes que reaccionan a la penicilina suelen presentar resultados positivos en las pruebas cutáneas. Para muchos fármacos (incluidas las cefalosporinas), las pruebas no son fiables y, dado que solo diagnostican la alergia mediada por IgE, no predicen el desarrollo de exantema morbiliforme, anemia hemolítica ni nefritis.

La prueba cutánea a la penicilina es necesaria en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata que vayan a recibir tratamiento con penicilina. El conjugado de BPO-polilisina y la penicilina G se utilizan con histamina y solución salina como controles. Primero se realiza una prueba de punción. Si el paciente tiene antecedentes de reacciones violentas graves, los reactivos deben diluirse 100 veces para la prueba inicial. Si la prueba de punción es negativa, se puede realizar una prueba intradérmica. Si la prueba cutánea es positiva, el tratamiento con penicilina puede causar una reacción anafiláctica. Si la prueba es negativa, es improbable que se produzca una reacción grave, pero no se descarta. Aunque la prueba cutánea a la penicilina no induce hipersensibilidad de novo, se realiza la prueba a los pacientes inmediatamente antes de iniciar el tratamiento con penicilina.

En las pruebas cutáneas para suero xenogénico, a los pacientes sin antecedentes de atopia y que no hayan recibido previamente preparaciones de suero de caballo se les realiza primero una prueba de punción con una dilución de 1:10. Si el resultado es negativo, se inyectan intradérmicamente 0,02 ml de una dilución de 1:1000. En pacientes sensibles, se formará una roncha de más de 0,5 cm de diámetro en 15 minutos. A todos los pacientes que hayan recibido previamente preparaciones de suero, hayan reaccionado o no, y con antecedentes sospechosos de alergia, se les realiza primero una prueba con una dilución de 1:1000. Un resultado negativo descarta la posibilidad de anafilaxia, pero no predice la aparición futura de la enfermedad del suero.

Otras pruebas. Las pruebas de provocación farmacológica utilizan fármacos que pueden causar reacciones de hipersensibilidad en dosis crecientes hasta que se produce la reacción. Esta prueba parece ser segura y eficaz cuando se realiza bajo supervisión. Las pruebas para fármacos hematológicos incluyen pruebas de antiglobulina directa e indirecta. Las pruebas para fármacos que causan otros tipos de hipersensibilidad (p. ej., RAST, liberación de histamina, degranulación de mastocitos o basófilos, transformación linfocitaria) son poco fiables o experimentales.

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Diagnóstico diferencial

La hipersensibilidad a los medicamentos debe diferenciarse de los efectos tóxicos y secundarios que pueden ocurrir al tomar medicamentos individuales o su combinación.

Tratamiento hipersensibilidad a los medicamentos

El tratamiento consiste en suspender el fármaco que causa la reacción; la mayoría de los síntomas y molestias se alivian a los pocos días de suspender el fármaco. El tratamiento de apoyo para las reacciones agudas consiste en antihistamínicos para el prurito, AINE para la artralgia, glucocorticoides para las reacciones más graves (p. ej., dermatitis exfoliativa, broncoespasmo) y adrenalina para la anafilaxia. Afecciones como la fiebre medicamentosa, las erupciones cutáneas no pruriginosas y las reacciones leves de otros sistemas orgánicos no requieren tratamiento (para el tratamiento de reacciones clínicas específicas, véanse otros capítulos de esta publicación).

Desensibilización. La desensibilización rápida puede ser necesaria en casos de sensibilidad bien establecida y cuando el tratamiento con este fármaco sea necesario sin alternativas. De ser posible, se recomienda realizar la desensibilización en colaboración con un alergólogo. Este procedimiento no se realiza en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson. Antes de la desensibilización, siempre se debe tener disponible O₂ _, adrenalina y otros equipos de reanimación en caso de anafilaxia.

La desensibilización se basa en un aumento gradual de la dosis del alérgeno administrada cada 30 minutos, comenzando con la dosis mínima que induce anafilaxia subclínica, hasta alcanzar una dosis terapéutica. El efecto de este procedimiento se basa en la presencia constante del fármaco en el suero sanguíneo y su administración no debe interrumpirse; tras la desensibilización, se administra la dosis terapéutica completa. La reacción de hipersensibilidad suele observarse entre 24 y 48 horas después de suspender la administración del fármaco. Durante la desensibilización, suelen observarse reacciones mínimas (p. ej., picazón, erupción cutánea).

Para la penicilina, se puede utilizar la vía oral o intravenosa; no se recomienda la administración subcutánea ni intramuscular. Si la prueba intradérmica es positiva, se inyectan 100 unidades (o mcg)/ml por vía intravenosa en un balón de 50 ml (5000 unidades en total) muy lentamente por primera vez. Si no se presentan síntomas, se aumenta gradualmente la velocidad de administración hasta que el balón se vacíe por completo en un plazo de 20 a 30 minutos. A continuación, se repite el procedimiento con una concentración de 1000 o 10 000 unidades/ml, seguida de la dosis terapéutica completa. Si se presentan síntomas alérgicos durante el procedimiento, se debe reducir la velocidad de administración y administrar al paciente el tratamiento farmacológico adecuado. Si la prueba de punción para penicilina es positiva o si el paciente ha presentado reacciones alérgicas graves, la dosis inicial debe ser menor.

Para la desensibilización oral, la dosis inicial es de 100 unidades (mcg); la dosis se duplica cada 15 minutos hasta 400.000 unidades (dosis 13). Posteriormente, el fármaco se administra por vía parenteral y, si aparecen síntomas alérgicos, se tratan con los antianafilácticos adecuados.

Para el trimetoprima-sulfametoxazol y la vancomicina se utiliza la misma técnica que para la penicilina.

Para suero xenogénico. Si la prueba cutánea al suero xenogénico es positiva, el riesgo de anafilaxia es muy alto. Si es necesario el tratamiento con suero, debe ir precedido de una desensibilización. Las pruebas cutáneas se utilizan para determinar la dosis inicial adecuada para la desensibilización, y se selecciona la dosis más baja obtenida de una serie de diluciones (la concentración a la que la reacción es nula o muy escasa). Se inyectan 0,1 ml de esta solución por vía subcutánea o intravenosa lenta; la vía intravenosa, aunque no es convencional, requiere supervisión médica hasta alcanzar la concentración y la velocidad terapéuticas. Si no se produce reacción en 15 minutos, se duplica la dosis después de 15 minutos hasta alcanzar 1 ml de suero sin diluir. Esta dosis se repite por vía intramuscular y, si no se produce reacción en otros 15 minutos, se administra la dosis completa. Si se produce una reacción, el tratamiento aún puede ser posible; se reduce la dosis, se prescriben antihistamínicos, como en el caso de la urticaria aguda, y luego se aumenta la dosis muy ligeramente.

Pronóstico

Con el tiempo, la hipersensibilidad disminuye. La IgE está presente en el 90 % de los pacientes al año de una reacción alérgica, y solo en el 20-30 % después de 10 años. En pacientes con antecedentes de anafilaxia, los anticuerpos contra el fármaco persisten durante más tiempo. Se debe recordar a los pacientes con alergias medicamentosas que eviten tomar el fármaco y que lleven una pulsera de identificación o de alerta; sus historiales médicos siempre deben estar debidamente marcados.

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