Hipnóticos intravenosos no barbitúricos

Un grupo de los denominados anestésicos no barbitúricos combinan estructuras químicas heterogéneas y medicamentos que difieren en varias propiedades (propofol, etomidato, oxibato de sodio, ketamina). Común a todos estos medicamentos es su capacidad de causar hipnosis y la posibilidad de administración intravenosa.

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Lugar en terapia

Los hipnóticos intrabásicos no barbitúricos se utilizan principalmente para la inducción, el mantenimiento de la anestesia y para la sedación, algunos también para la premedicación.

En la anestesiología moderna, solo los barbitúricos constituyen competencia como la inducción de la anestesia en este grupo de medicamentos. Debido a la alta solubilidad en grasas y al pequeño tamaño de las moléculas IV, los hipnóticos penetran rápidamente la BHE y provocan la aparición del sueño en un ciclo antebrazo-cerebro. La excepción es el oxibato de sodio, cuya acción se desarrolla lentamente. La aceleración de la inducción puede ser la cita de la premedicación con benzodiazepinas, la adición de dosis subnarcóticas de barbitúricos, así como el ácido glutámico. En pediatría, es posible prescribir oxy-bata de sodio o rectalmente como premedicación. También se puede usar para la cesárea.

Todos los hipnóticos intravenosos se pueden usar con éxito para la co-inducción de la anestesia.

Los últimos años están marcados por los intentos de reducir aún más la probabilidad de efectos adversos en / en hipnóticos. Una forma es reemplazar el solvente con LS. Un paso importante en la prevención de la contaminación con propofol fue la adición de antiséptico, etilendiaminotetraacetato (EDTA) a una concentración de 0.005%. La frecuencia de aparición de complicaciones infecciosas peligrosas con el uso de este conservante ha disminuido significativamente, lo que sirvió de base para la creación de una nueva forma de dosificación de propofol (aún no registrada en Rusia). El efecto bacteriostático del conservante se asocia con la formación de quelatos con calcio divalente y iones de magnesio responsables de la estabilidad y la replicación de la célula microbiana. El perfil farmacocinético de propofol no cambia. Además, se encontró que el EDTA se une a los iones de zinc, hierro y cobre y aumenta su excreción en la orina, lo que limita la posibilidad de implementar mecanismos de radicales libres y una reacción inflamatoria sistémica.

El uso de emulsiones de grasa como solventes para diazepam, propofol y etomidato permitió minimizar la probabilidad de efecto irritante de estos fármacos en las venas sin cambiar la farmacocinética y la farmacodinamia. Esto se debe al uso en la emulsión no solo de triglicéridos con una cadena larga, sino también de triglicéridos de cadena media, que disuelven mejor la sustancia activa, reducen su "fracción libre" responsable de la irritación de las venas.

Cuando se usa una emulsión de grasa para disolver etomidato, las reacciones de excitación y la probabilidad de hemolisis de propilenglicol también se observan con menos frecuencia. Además, la probabilidad de cambiar el espectro lipídico de la sangre provocada por la administración de triglicéridos disminuye. Sin embargo, al usar todos los medicamentos que contienen lípidos, debe seguir estrictamente las reglas de asepsia. Todavía se están haciendo intentos para crear solventes pobres para propofol (p. Ej., Ciclodextrinas).

Otra forma de reducir la frecuencia de reacciones indeseadas es el aislamiento del isómero activo de la mezcla racémica. De forma similar a los barbitúricos y el etomidato, la molécula de ketamina tiene un centro quiral asimétrico, por lo que es posible la existencia de dos isómeros ópticos o enantiómeros: S - (+) y R - (-). Difieren significativamente en sus propiedades farmacológicas, lo que confirma su interacción con receptores específicos. Se muestra la afinidad del enantiómero 5 - (+) en relación con los receptores NMDA y opioides.

La mezcla racémica de dos isómeros se usa con mayor frecuencia en cantidades equivalentes. Recientemente, una serie de países se hizo disponible pura S-enantiómero de la cetamina, que se caracteriza por el hecho de que en cantidades equivalentes es más pronunciado analgesia es más rápido metabolismo y la eliminación y un poco menos probabilidad de reacciones de reducción mentales no deseados. La eliminación de S - (+) ketamina pura es mayor que la eliminación racémica.

A pesar de la dosis dos veces menor administrada (fuerza equianestésica), el isómero S - (+) tiene efectos secundarios similares en la circulación. Su amplia aplicación se ve obstaculizada en gran medida por el alto costo.

Para fines de sedación, el propofol, que está disponible como una solución al 2%, es adecuado. Su uso se acompaña de un menor metabolismo (debido a una menor cantidad de lípidos) y una carga de agua que la solución tradicional al 1%.

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

El mecanismo exacto de la acción de los hipnóticos IV no está completamente claro. Pero la mayoría de los datos indican que afectan a diferentes partes del sistema nervioso central. Hipótesis básica asociada con la activación o (receptores GABAA) inhibitorios o el bloqueo de la activación (selectiva para los cationes N-metil-b-aspartato (NMDA) subtipo de receptor de glutamato) factores del SNC.

Todos los anestésicos (por inhalación y no inhalación) también se evalúan por la capacidad de proteger al cerebro de la hipoxia. En el contexto de un accidente cerebrovascular isquémico agudo, el propofol demuestra un efecto cerebroprotector comparable al del halotano o tiopental sódico. Quizás la protección de las neuronas se deba a la estabilización de las concentraciones de ATP y electrolitos. Sin embargo, las buenas propiedades neuroprotectoras de propofol y etomidato no son confirmadas por todos los investigadores. Hay evidencia de su débil protección anti-isquémica de las estructuras del tallo cerebral. Es indiscutible que el propofol y el etomidato, como los barbitúricos, reducen la MC y la PMO2. Pero las propiedades neuroprotectoras del antagonista de estos receptores de ketamina en la clínica no han sido probadas. Además, él (así como otros antagonistas del receptor NMDA) pueden exhibir efectos neurotóxicos.

Farmacocinética

La característica principal de la farmacocinética de los hipnóticos intravenosos es la ausencia de una relación entre la cantidad de fármaco inyectado, su concentración en la sangre y la gravedad del efecto terapéutico. En la práctica, esto se manifiesta en una considerable variabilidad (hasta 2-5 veces) de la necesidad individual de medicamentos y en la debilidad predecible del efecto, lo que crea dificultades en la selección de dosis.

La farmacocinética de los hipnóticos intravenosos se ve afectada por una serie de factores.

• pH. La mayoría de los hipnóticos intravenosos son bases débiles o ácidos débiles. En el plasma sanguíneo y los tejidos corporales existen en formas ionizadas y no ionizadas en una proporción que depende de su pKa y pH del medio. En forma no ionizada, los fármacos se unen más fácilmente a las proteínas del plasma y penetran a través de las barreras tisulares, particularmente en el cerebro, lo que reduce su disponibilidad para un metabolismo posterior. El cambio en el pH del plasma tiene un efecto ambiguo sobre la cinética del fármaco. Por lo tanto, la acidosis aumenta el grado de ionización de las bases LS y reduce su penetración en el tejido cerebral. La ionización de fármacos más ácidos en condiciones de acidificación del medio ambiente, por el contrario, disminuye, lo que contribuye a su mayor penetración en el sistema nervioso central.
• Encuadernación a proteínas Los fármacos que son bases débiles se une a la albúmina, glicoproteína y lipoproteína de alfa-ácido, que limita el acceso a los sitios del receptor del fármaco. Los ejemplos de alta unión a proteínas plasmáticas demuestran propofol y pregnanolona (hasta 98%). Solo la mitad o menos de estos fármacos se unen a las albúminas plasmáticas, y el resto es predominantemente con la glucoproteína alfa-ácida. Cuando las condiciones tales como enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, insuficiencia renal, cáncer común, cirugía reciente, la artritis reumatoide, el aumento de contenido de fármacos de unión a la glicoproteína alfa-ácido y pueden ocurrir aumento. El aumento de la fracción unida del fármaco conduce a una disminución en el volumen de su distribución, y al mismo tiempo para disminuir el aclaramiento, de modo que el T1 / 2p puede permanecer sin cambios. El embarazo y la toma de anticonceptivos orales, por el contrario, pueden reducir el contenido de glicoproteína ácida. La dilatación de las proteínas plasmáticas aumenta la fracción libre de la droga.
• La dosis Los hipnóticos intravenosos a dosis clínicamente aceptables generalmente se eliminan mediante cinéticas de primer orden (según la concentración del fármaco). Sin embargo, las dosis repetidas o la infusión prolongada pueden alterar significativamente la farmacocinética. T1 / 2p es el menos afectado por la infusión continua de etomidato y propofol. Si una administración única de la concentración de fármaco en la sangre y el cerebro reduce rápidamente debido a la redistribución en los tejidos y la duración de acción se determina por la tasa de redistribución hipnótico, que cuando se administra a dosis altas o repetidas, las concentraciones plasmáticas del fármaco son a niveles clínicamente significativa incluso después de la redistribución. En este caso, la duración de la acción está determinada por la tasa de eliminación del fármaco del cuerpo, lo que requiere un tiempo más prolongado.
• Edad. Con la edad, la farmacocinética del fármaco se vuelve susceptible a varios factores, como una mayor cantidad de tejido adiposo, reducción de la unión a las proteínas, disminución del flujo sanguíneo hepático y actividad de las enzimas hepáticas. En los recién nacidos, la eliminación del medicamento disminuye y T1 / 2beta se alarga debido a una disminución en el flujo sanguíneo hepático y al subdesarrollo de las enzimas hepáticas. Los efectos reforzados pueden deberse al mal desarrollo de la BBB y al mejor paso del medicamento al cerebro. Los niveles bajos de glucoproteína a2-ácido en recién nacidos y bebés también conducen a un aumento en los efectos de los anestésicos, un aumento en el volumen de distribución y una eliminación más lenta.
• Flujo sanguíneo hepático. El flujo sanguíneo hepático es normalmente de aproximadamente 20 ml / kg / min. Un fármaco con un aclaramiento bajo (por debajo de 10 ml / kg / min), como tiopental sódico, diazepam, lorazepam, tiende a ser menos dependiente de los cambios en el flujo sanguíneo hepático. Los hipnóticos con un aclaramiento que se aproxima al flujo sanguíneo hepático, como el propofol y el etomidato, son sensibles a una disminución del flujo sanguíneo hepático. Las operaciones abdominales grandes pueden conducir a una disminución del flujo sanguíneo en el hígado y reducir el aclaramiento de la droga, lo que alarga su T1 / 2beta. La mayoría de los hipnóticos pueden causar hipotensión dependiente de la dosis, lo que también puede ayudar a reducir el flujo sanguíneo en el hígado.
• Las enfermedades hepáticas pueden alterar la farmacocinética por varios mecanismos. Con las enfermedades hepáticas, los niveles de proteína en plasma pueden reducirse y el agua corporal total puede aumentar. La hepatitis viral y la cirrosis afectan las zonas pericentrales de los lóbulos hepáticos y reducen los procesos oxidativos del metabolismo de los fármacos. La hepatitis activa crónica y la cirrosis biliar primaria afectan a la zona periportal y tienen un efecto inhibitorio relativamente pequeño sobre el metabolismo del fármaco. La cinética de algunos fármacos, por ejemplo propofol, para los que el metabolismo extrahepático es característico, es menos dependiente de las enfermedades hepáticas. La hiperbilirrubinemia y la hipoalbuminemia pueden aumentar la sensibilidad a muchos anestésicos intravenosos, especialmente hipnóticos con alta unión a proteínas. La bilirrubina compite por los sitios de unión en la albúmina y conduce a un aumento en la fracción libre de la droga. Los alcohólicos crónicos pueden requerir dosis más altas de anestésicos, lo que parece deberse al efecto estimulante del alcohol sobre las enzimas microsómicas oxidativas del sistema del citocromo P450 involucradas en el metabolismo.
• Enfermedades renales Dado que los anestésicos de E / S suelen ser liposolubles, su excreción no depende directamente de la función de los riñones. Sin embargo, sus metabolitos activos, que generalmente son solubles en agua, pueden ser muy sensibles al deterioro de la función renal. La insuficiencia renal no es un problema significativo para la mayoría de los medicamentos utilizados para la inducción IV de la anestesia, ya que sus metabolitos generalmente son inactivos y no tóxicos.
• Obesidad Dado que los anestésicos intravenosos suelen ser altamente lipofílicos, pueden acumularse en el tejido adiposo en una mayor cantidad y, por lo tanto, tienen un mayor volumen de distribución, un aclaramiento reducido y una T1 / 2 más larga en la fase de eliminación. Por lo tanto, la dosificación de la medicina es más correcta para producir en el cálculo del peso corporal magro (corregido).
• La barrera placentaria. Las drogas de intensidad de transición a través de la placenta está determinada por muchos factores: la superficie total de la membrana placentaria y su espesor, el flujo sanguíneo uteroplacental, la gestación, el tono del útero, las moléculas de tamaños drogas, su solubilidad en lípidos, la proteína de unión, el grado de ionización, gradiente de concentración, etc. En. Otras condiciones iguales en los anestésicos penetran fácilmente en la barrera placentaria y pueden tener un efecto farmacológico en el feto y el recién nacido.