Imuran

Imuran es un medicamento inmunosupresor cuyo ingrediente activo es azatioprina.

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Indicaciones Imurana

Se utiliza en combinación con corticosteroides u otros medicamentos con acción inmunosupresora, como un medio para prevenir el desarrollo del rechazo en el cuerpo después del trasplante de órganos individuales (corazón, riñones o hígado) y, además, para reducir la necesidad de presencia de corticosteroides en el cuerpo después del trasplante de riñón.

Como fármaco monoterapéutico o en combinación con GCS u otros medicamentos, se utiliza a menudo para tratar las siguientes enfermedades:

• artritis reumatoide en forma grave;
• SKV-Velvet;
• polimiositis con dermatomiositis;
• hepatitis autoinmune activa en la fase crónica de desarrollo;
• pénfigo vulgar;
• poliarteritis nodosa;
• forma hemolítica de anemia de origen autoinmune;
• PTI crónica refractaria;
• esclerosis múltiple en forma recurrente.

Forma de liberación

Presentación en comprimidos, en una cantidad de 25 unidades en un blíster. La caja contiene 4 blísteres.

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Farmacodinámica

La azatioprina es un derivado de la 6-MP, que no presenta actividad, pero actúa como antagonista de las purinas. Para el proceso de inmunosupresión, requiere su absorción celular y el consiguiente anabolismo intracelular, con la formación de elementos NTG. Estos componentes, junto con otros productos de degradación (por ejemplo, los ribonucleótidos de la 6-MP), inhiben la unión de novo de las purinas, así como la transformación mutua de los nucleótidos de purina. Además, los NTG se incorporan a los ácidos nucleicos, lo que contribuye a potenciar las propiedades inmunosupresoras de los comprimidos.

Otros posibles mecanismos de acción incluyen la supresión de la mayoría de las vías biosintéticas dentro de los ácidos nucleicos, lo que resulta en un retraso en la proliferación celular (de aquellas células que participan en la amplificación y determinación de las respuestas inmunes).

Teniendo en cuenta este mecanismo de acción, el efecto medicinal de la toma de pastillas se desarrolla después de varias semanas o incluso meses.

No se ha podido determinar con certeza cómo funciona el metilnitroimidazol (un producto de degradación de la azatioprina, no del 6-MP). Sin embargo, en algunos sistemas, su efecto sobre la actividad de la azatioprina es mayor que el del 6-MP.

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Farmacocinética

Los niveles plasmáticos de 6-MP y azatioprina no se correlacionan claramente con la eficacia o la toxicidad del fármaco.

Absorción.

La azatioprina se absorbe de forma variable e incompleta. La biodisponibilidad media del elemento 6-MP al tomar 50 mg del fármaco es del 47 % (rango: 27-80 %). El volumen de absorción es uniforme en todo el tracto gastrointestinal (esto incluye el estómago, el ciego y el intestino delgado). Sin embargo, el volumen de absorción del 6-MP tras tomar azatioprina es variable, por lo que puede variar según el sitio de absorción. En este caso, la absorción será máxima en el intestino delgado, moderada en el estómago y mínima en el ciego.

Aunque no se han realizado estudios de interacción con alimentos durante el uso de azatioprina, se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del 6-MP, relacionados con esta sustancia. La biodisponibilidad relativa media del 6-MP se reduce aproximadamente un 26 % tras la ingestión de leche o alimentos, en comparación con la abstinencia de alimentos por la noche. La inestabilidad del 6-MP en la leche se debe a la xantina oxidasa (el 30 % se degrada en media hora). Los comprimidos deben tomarse al menos 60 minutos antes o 3 horas después de la ingestión de leche o alimentos.

Distribución.

Se desconoce el valor de equilibrio del volumen de distribución del fármaco. Su valor de equilibrio promedio (± la probabilidad de la desviación estándar) para el elemento 6-MP es de 0,9 ± 0,8 l/kg, aunque este valor podría estar subestimado, ya que el componente 6-MP se distribuye no exclusivamente en el hígado, sino por todo el organismo.

Cuando se toma el medicamento por vía oral o mediante inyección intravenosa, las concentraciones del componente 6-MP en el líquido cefalorraquídeo son bastante bajas o incluso insignificantes.

Procesos metabólicos.

La azatioprina se degrada rápidamente por la sustancia GST in vivo, convirtiéndose en 6-MP y metilnitroimidazol. El 6-MP penetra rápidamente la membrana celular y, al seguir por vías multinivel, experimenta un metabolismo extenso con conversión en productos de desintegración activos e inactivos (cabe destacar que ninguna enzima se considera predominante). Debido a la complejidad del metabolismo, la inhibición de una sola enzima no puede explicar todos los casos existentes de efectos débiles o mielosupresión intensa.

Las enzimas responsables del metabolismo de la sustancia 6-MP o de sus productos de desintegración son, con mayor frecuencia, la TPMT con xantina oxidasa, así como la GPRT y la IMPDH. Otras enzimas que participan en la formación de productos de desintegración activos e inactivos son el GMPS, que promueve la formación de NTG, y la ITPasa.

El componente azatioprina también es metabolizado por la aldehído oxidasa para formar la unidad 8-hidroxiazatioprina, que podría tener actividad medicinal. Sin embargo, existen muchos productos de degradación inactivos que se forman por otras vías.

Existe evidencia de que el polimorfismo genético (genes que codifican diferentes sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo del principio activo del fármaco) puede predecir efectos secundarios del uso de comprimidos.

Excreción.

Tras la administración de 100 mg ^{de 35} S-azatioprina, aproximadamente el 50 % de la radiactividad se excretó en la orina y otro 12 % en las heces tras 24 horas. En la orina, el componente principal suele ser el producto inactivo de la degradación oxidada del ácido tiúrico. Menos del 2 % de la sustancia se excreta en la orina como 6-MP o azatioprina. La azatioprina presenta una alta tasa de excreción, con un aclaramiento total superior a 3 l/min en voluntarios. No existen datos sobre el aclaramiento renal ni la semivida del componente. El aclaramiento renal y la semivida del 6-MP son de 191 ml/min/m² ^y 0,9 horas, respectivamente.

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Dosificación y administración

Los comprimidos se toman al menos 20 minutos antes de comer o después de que hayan pasado 3 horas (esto incluye también beber leche).

Dosis para adultos en caso de trasplante de órganos.

Teniendo en cuenta el régimen de inmunosupresión, el primer día de tratamiento se permite tomar hasta 5 mg/kg al día en 2-3 dosis. La dosis de mantenimiento es de 1-4 mg/kg al día y se prescribe teniendo en cuenta la tolerancia hematológica y el cuadro clínico del paciente.

Los resultados de las pruebas muestran que el tratamiento con Imuran debe ser a largo plazo, sin un marco temporal específico, incluso tomando el medicamento en pequeñas dosis, porque existe el riesgo de rechazo del órgano trasplantado.

Tamaños de dosis para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Para la esclerosis múltiple intermitente (tipo recidivante), se recomienda tomar 2-3 mg/kg/día en 2-3 dosis. Para que el tratamiento sea eficaz, puede ser necesario tomar el medicamento durante más de 12 meses. Es posible comenzar a monitorear la progresión de la patología después de 2 años de tratamiento.

Tamaños de dosis para otras patologías.

La dosis inicial estándar es de 1-3 mg/kg/día, pero debe ajustarse en función de la respuesta clínica (que se produce después de varias semanas o meses de terapia) y la tolerancia hematológica.

Tras el desarrollo del efecto del medicamento, es necesario reducir la dosis de mantenimiento a las cantidades mínimas. Si después de 3 meses de tratamiento no se observa mejoría, se debe determinar la conveniencia de usar el medicamento.

La dosis de mantenimiento del fármaco es de 1 a 3 mg/kg/día. Una dosis más precisa depende de la respuesta individual del paciente, así como de su estado y tolerancia hematológica.

Niños.

Las dosis para niños para prevenir el rechazo después del trasplante de órganos no son diferentes a las de los adultos.

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Uso Imurana durante el embarazo

En los trasplantes de riñón en personas con insuficiencia renal, en combinación con Imuran, se observa un aumento de la fertilidad tanto en mujeres como en hombres.

Está prohibido prescribir los comprimidos a mujeres embarazadas sin evaluar previamente la relación beneficio/riesgo de su uso.

No existe información definitiva sobre la teratogenicidad del fármaco en humanos. Estudios en animales muestran que su uso durante la organogénesis provoca el desarrollo de anomalías congénitas de diversa gravedad. Al igual que con otros fármacos citotóxicos, durante el periodo de uso del fármaco por una de las parejas sexuales, ambas deben utilizar anticonceptivos de alta calidad.

Se han reportado partos prematuros y bebés con bajo peso al nacer cuando una mujer tomó el medicamento durante el embarazo, especialmente al combinarlo con GCS. Además, se han reportado abortos espontáneos tras el uso de Imuran por parte de la madre o el padre.

También se descubrió una transferencia significativa del componente activo con sus productos de degradación de la madre al niño a través de la placenta.

Algunos bebés cuyas madres usaron el medicamento durante el embarazo desarrollaron trombocitopenia y leucopenia. Por lo tanto, es necesario vigilar cuidadosamente los hemogramas de las embarazadas.

En la medida de lo posible, es necesario evitar tomar las pastillas durante el embarazo, ya que el medicamento puede tener efectos negativos en el feto. También está prohibido recetarlo a mujeres embarazadas con artritis reumatoide. Si decide tomar el medicamento durante el embarazo o en caso de concepción durante el tratamiento, es necesario advertir inmediatamente a la paciente sobre el alto riesgo para el niño.

Las madres lactantes deben tener en cuenta que, tras tomar el medicamento, el elemento 6-MP pasa a la leche materna. Por lo tanto, se recomienda suspender la lactancia mientras lo toman.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones incluyen: hipersensibilidad al 6-MP, así como a la azatioprina y a otros componentes del fármaco. Este medicamento tampoco debe prescribirse a niños con esclerosis múltiple.

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Efectos secundarios Imurana

Tomar pastillas puede provocar el desarrollo de ciertos efectos secundarios:

• Complicaciones de tipo invasivo o infeccioso: tras un trasplante de órgano, tratadas con Imuran en combinación con otros inmunosupresores, es frecuente que las personas desarrollen infecciones de origen fúngico, vírico o bacteriano. En ocasiones, la sensibilidad de los pacientes a bacterias y virus con hongos aumenta (esto incluye infecciones graves y trastornos atípicos causados por el virus de la varicela, el herpes zóster y otras cepas infecciosas). Se observó encefalopatía subcortical progresiva asociada únicamente al virus JC.
• Tumores malignos y benignos (incluidos pólipos con quistes): En raras ocasiones, se presentan tumores, como melanoma (y otros tipos de cáncer de piel), LNH, sarcomas (incluido el de Kaposi y otros tipos), cáncer de cuello uterino, así como leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. La probabilidad de desarrollar LNH y otros tumores malignos (principalmente cáncer de piel), cáncer de cuello uterino o sarcoma aumenta en personas tratadas con inmunosupresores, especialmente después de un trasplante de órgano. Por lo tanto, el tratamiento debe administrarse en las dosis mínimas efectivas. La mayor probabilidad de desarrollar LNH en personas con artritis reumatoide que toman inmunosupresores probablemente esté asociada con la propia enfermedad.
• Circulación linfática y sistémica: a menudo se observa leucopenia o supresión de la función de la médula ósea. La trombocitopenia se desarrolla con bastante frecuencia. A veces se desarrolla anemia. La pancitopenia, la anemia megaloblástica o aplásica, así como la agranulocitosis y la hipoplasia eritroide ocurren raramente. Estos trastornos son especialmente característicos de individuos con tendencia a desarrollar mielotoxicidad, por ejemplo, en personas con una deficiencia del elemento TPMT y además con insuficiencia renal/hepática. Además, tales trastornos pueden desarrollarse en aquellos que, cuando se combinaron con alopurinol, no redujeron la dosis de Imuran. Durante el tratamiento, también se detectó un aumento tratable en el volumen de glóbulos rojos (dependiendo de la dosis) y un aumento en el contenido de hemoglobina dentro de los glóbulos rojos. Al mismo tiempo, se observaron cambios megaloblásticos en la función de la médula ósea, aunque los trastornos graves se desarrollan con bastante poca frecuencia;
• Trastornos inmunitarios: en ocasiones se producen reacciones de intolerancia. La NET o el síndrome de Stevens-Johnson aparecen de forma aislada. Periódicamente, la toma de comprimidos provoca el desarrollo de manifestaciones clínicas individuales que son síntomas de hipersensibilidad. Entre ellas se encuentran vómitos, escalofríos, mareos, diarrea, sensación de malestar general, náuseas, erupciones cutáneas, fiebre, vasculitis con exantema, así como artralgia con mialgia, trastornos funcionales renales/hepáticos, disminución de la presión arterial y colestasis. Con bastante frecuencia, tras el uso repetido del fármaco, estos efectos secundarios reaparecieron. A menudo, la interrupción inmediata del fármaco y (si es necesario) las medidas de tratamiento de apoyo ayudaron al paciente a recuperarse. Con el desarrollo de otros cambios significativos en el organismo, hubo informes aislados de fallecimientos. Si el paciente desarrolla intolerancia, es necesario evaluar cuidadosamente la conveniencia de continuar el tratamiento;
• lesiones en la zona pulmonar, así como en el esternón: esporádicamente se observa el desarrollo de neumonitis curable;
• Lesiones del tracto gastrointestinal: náuseas frecuentes (este trastorno puede evitarse tomando el medicamento después de las comidas). En ocasiones, se presenta pancreatitis. Se observan diverticulitis o colitis esporádicamente, así como perforación intestinal tras un trasplante de órganos y diarrea intensa en personas con inflamación intestinal.
• Disfunción hepatobiliar: en ocasiones, puede presentarse disfunción hepática o colestasis, probablemente relacionada con hipersensibilidad (si se presentan estos trastornos, la afección suele normalizarse tras la retirada del fármaco). En raras ocasiones, se desarrolla daño hepático potencialmente mortal (con la ingesta crónica de fármacos, especialmente tras un trasplante de órganos). Las pruebas histológicas muestran púrpura hepática, dilatación sinusoide, así como trombosis e hiperplasia nodular de tipo regenerativo. Se han descrito casos en los que la suspensión de Imuran provocó una mejoría transitoria o estable de las manifestaciones histológicas hepáticas. Las propiedades hepatotóxicas se manifiestan en forma de aumento de la bilirrubina, la fosfatasa alcalina y las transaminasas séricas.
• Daño a la capa subcutánea y a la piel: ocasionalmente aparece alopecia. Con frecuencia, este trastorno desaparece por sí solo, incluso con tratamiento continuo. No se ha podido establecer una relación absoluta entre el uso de fármacos y el desarrollo de alopecia.
• Otros trastornos y manifestaciones: desarrollo de arritmia, meningitis, aparición de dolores de cabeza o parestesias, aparición de lesiones en los labios y en la boca, empeoramiento de enfermedades como la dermatomiositis o la miastenia gravis, así como trastornos de los receptores gustativos o olfativos.

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Sobredosis

Entre las manifestaciones de una sobredosis se encuentran la aparición de úlceras en la garganta, así como sangrado con hematomas e infecciones. Estos son los principales signos de intoxicación por el fármaco, que se desarrolla debido a la supresión de la función de la médula ósea. El efecto máximo se produce después de 9-14 días. Estos síntomas son más frecuentes en intoxicaciones crónicas que en intoxicaciones agudas. Se tiene conocimiento de una víctima que tomó una dosis única de 7,5 g del fármaco. El resultado fue vómitos inmediatos con náuseas y diarrea. Posteriormente, se desarrolló leucopenia y disfunción hepática. No se presentaron complicaciones durante la recuperación.

Dado que el medicamento no tiene antídoto, es necesario vigilar de cerca el hemograma y realizar medidas generales de soporte. Medidas activas como el uso de carbón activado pueden ser ineficaces si no se toman dentro de la hora posterior a la intoxicación.

El tratamiento de apoyo se realiza de acuerdo con el estado de la víctima y las recomendaciones nacionales para la terapia en casos de intoxicación.

No existe información sobre la eficacia de la diálisis para tratar la intoxicación por medicamentos, pero se sabe que la azatioprina es parcialmente dializable.

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Interacciones con otras drogas

Vacunas.

Las propiedades inmunosupresoras del medicamento pueden tener un efecto atípico y potencialmente negativo sobre la actividad de las vacunas vivas, por lo que está prohibida la vacunación de personas que estén recibiendo tratamiento con Imuran.

Puede producirse una reacción leve a las vacunas no vivas; esto se ha observado con la vacuna contra la hepatitis B cuando se inyectó en personas que estaban recibiendo tratamiento con una combinación del medicamento y corticosteroides.

Los resultados de un pequeño ensayo clínico demostraron que al tomar dosis medicinales estándar del medicamento, no hay alteración de la respuesta del organismo a la inyección de una vacuna antineumocócica polivalente (según la evaluación de los valores promedio de anticuerpos específicos del tipo anticapsular).

Combinaciones del fármaco con otros medicamentos.

Ribavirina.

La ribavirina inhibe la enzima IMPDH, lo que resulta en una disminución de la producción de 6-TGN activo. Durante el uso combinado de Imuran con este fármaco, se observó mielosupresión grave. Por lo tanto, está prohibida la combinación de estos fármacos.

Mielosupresores con citostáticos.

Se recomienda evitar el uso combinado de fármacos con propiedades mielosupresoras (por ejemplo, penicilamina), así como con citostáticos. Existe información sobre el desarrollo de trastornos hematológicos graves al usar este fármaco con cotrimoxazol.

También existe evidencia de la posible aparición de anomalías hematológicas durante el uso combinado de azatioprina con inhibidores de la ECA.

También es posible esperar una potenciación de las propiedades mielosupresoras de la indometacina con cimetidina en caso de administración combinada con Imuran.

Alopurinol con tiopurinol y oxipurinol.

La actividad de la xantina oxidasa se ve inhibida por las sustancias mencionadas, lo que resulta en una disminución del grado de conversión del ácido 6-tioinosínico bioactivo en ácido 6-tioúrico, el cual carece de actividad biológica. Por lo tanto, al combinar los fármacos mencionados con azatioprina o 6-MP, la dosis de este último debe reducirse en un 25 %.

Aminosalicilatos.

Existe evidencia de que los derivados de aminosalicilato, tanto in vitro como in vivo (como la meslazina con olsalazina o sulfosalazina), inhiben la enzima TPMT. Por ello, al combinarse con estos componentes, es necesario considerar la posible necesidad de reducir la dosis de Imuran.

Metotrexato.

La administración oral de 20 mg/m² ^aumentó los niveles urinarios medios de 6-MP en aproximadamente un 31 %, y la inyección intravenosa de metotrexato a dosis de 2 o 5 g/m² ^aumentó estos valores en un 69 % y un 93 %, respectivamente. Por lo tanto, al usar azatioprina en combinación con metotrexato a dosis altas, es necesario ajustar la dosis del fármaco para mantener el recuento leucocitario necesario.

El efecto del medicamento sobre otros medicamentos.

Anticoagulantes.

Existe información sobre la supresión del efecto anticoagulante del acenocumarol y la warfarina al combinarse con azatioprina. Esto podría requerir el uso de anticoagulantes en dosis más altas. Por lo tanto, al combinar estos fármacos, es necesario vigilar cuidadosamente los resultados de las pruebas de coagulación.

Condiciones de almacenaje

Imuran debe mantenerse fuera del alcance de los niños a una temperatura no superior a 25°C.

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Instrucciones especiales

Reseñas

Imuran tiene opiniones bastante diversas. Hay pacientes que lo tomaron para tratar enfermedades autoinmunes y quedaron completamente satisfechos con su efecto. También notaron la ausencia de reacciones adversas graves (en comparación con el uso de agentes hormonales). Sin embargo, hay otro grupo de pacientes a quienes el medicamento no les ayudó en absoluto, por lo que optaron por otros medicamentos.

Cabe señalar que Imuran está indicado para el tratamiento de enfermedades graves, por lo que solo puede ser recetado por un especialista cualificado con experiencia en el tratamiento de estos trastornos. Por lo tanto, la automedicación con este medicamento está estrictamente prohibida. Antes de recetarlo, debe someterse a un examen completo, cuyos resultados determinarán la idoneidad de su uso.

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Duracion

Se permite el uso de Imuran durante un período de 5 años a partir de la fecha de lanzamiento del medicamento.

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