Inmunidad innata

La inmunidad innata (resistencia natural, hereditaria, no específica) utiliza factores protectores no específicos para neutralizar el antígeno, a diferencia de la inmunidad adquirida, que protege contra antígenos estrictamente definidos.

Los factores de defensa no específicos, filogenéticamente más antiguos, maduran y participan en reacciones de defensa adaptativas antes que los factores inmunitarios. Asumen la función principal de defensa hasta la maduración final de mecanismos inmunitarios más avanzados, lo cual es de gran importancia tanto en el feto como en los niños durante sus primeros días y meses de vida.

La inmunidad innata incluye la presencia de barreras anatómicas que impiden la penetración de infecciones: la piel con su aparato secretor y los componentes bactericidas de la secreción de las glándulas sudoríparas y sebáceas, las barreras de las membranas mucosas con depuración mucociliar en los bronquios, la motilidad intestinal y el tracto urinario. Numerosos macrófagos tisulares y circulantes, así como las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T intraepiteliales, poseen un efecto protector inespecífico. Las células fagocíticas que circulan en la sangre son especialmente activas en presencia de opsoninas y factores del complemento. Las proteínas transportadoras de metales del suero sanguíneo, la lisozima, la properdina, los interferones, la fibronectina, la proteína C reactiva y otros reactantes de fase aguda también pueden clasificarse como sustancias de protección antiinfecciosa inespecífica.

Los factores de protección inespecíficos son los primeros en reaccionar al antígeno y participar en la formación de la inmunidad adquirida (específica). Posteriormente, la inmunidad innata y la adquirida funcionan en sincronía, complementándose y reforzándose mutuamente.

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Inmunidad innata y lisozima (muromidasa)

Es una enzima que destruye (lisis) los mucopolisacáridos de las membranas bacterianas, especialmente las grampositivas. Se encuentra en las lágrimas, la saliva, la sangre, las mucosas del tracto respiratorio, los intestinos y en diversos tejidos orgánicos. En los humanos, los leucocitos (10) y las lágrimas (7) son los más ricos en lisozima (en gramos por kg de peso corporal); la saliva (0,2) y el plasma sanguíneo (0,2) son menos ricos. La lisozima desempeña un papel importante en la inmunidad local. Actúa en colaboración con las inmunoglobulinas secretoras. Se han demostrado altos niveles de lisozima en el suero sanguíneo al nacer, que incluso superan su nivel en adultos.

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Properdina

Es uno de los factores importantes que garantizan la resistencia del organismo. Participa en la vía alternativa de activación de la reacción complementaria. El contenido de properdina al nacer es bajo, pero durante la primera semana de vida aumenta rápidamente y se mantiene en un nivel alto durante toda la infancia.

El interferón desempeña un papel fundamental en la protección inespecífica. Existen varios tipos, según las principales células productoras. Existen dos grupos de interferones: el tipo I (interferón-α, interferón-β e interferón-ω) y el tipo II (interferón-γ). Los interferones de tipo I son preinmunes y participan en la protección antiviral y antitumoral. El interferón de tipo II (interferón-γ) es un interferón inmunitario que activa los linfocitos T y B, los macrófagos y las células NK.

Anteriormente, se creía que el interferón-α (interferón "leucocítico") era producido por fagocitos mononucleares. Actualmente, se ha establecido que las células dendríticas linfoides del tipo DC2 son las principales responsables de la síntesis de este tipo. El interferón-β, o "fibroblástico", forma estructuras proteicas muy similares al interferón-α. El interferón-γ, o interferón inmunitario, tiene muy poco en común con los dos primeros en su estructura. Surge (se produce) en las células linfoides T (linfocitos citotóxicos Thl y CD8+) y en las células NK. Los interferones pueden clasificarse legítimamente como factores de defensa inespecíficos, ya que su inducción puede ser causada por una amplia gama de agentes infecciosos y mitógenos, y la resistencia lograda tras la inducción también es de naturaleza inespecífica.

Los interferones tienen la propiedad de inhibir la reproducción de virus infecciosos y oncogénicos. Presentan especificidad de especie y baja actividad antigénica. Su formación en el organismo suele ocurrir en paralelo con la penetración del virus y la aparición de una reacción febril. Son producidos por células afectadas principalmente por virus. Los leucocitos son los productores más activos de interferón. Los interferones ejercen su efecto en la etapa intracelular de la reproducción viral. En particular, se ha demostrado que los interferones pueden bloquear la formación de ARN, necesario para la replicación viral.

Además de su efecto antiviral, el interferón también actúa sobre parásitos intracelulares (tracoma, clamidia, malaria, plasmodios, toxoplasma, micoplasma y rickettsias) y posee propiedades protectoras contra exotoxinas y endotoxinas. Dosis bajas de interferón promueven la formación de anticuerpos y, en cierta medida, la activación del sistema inmunitario celular. Los interferones potencian la fagocitosis y modifican significativamente las reacciones de la inmunidad específica.

La capacidad de formar interferón inmediatamente después del nacimiento es alta, pero en niños de un año disminuye y solo con la edad aumenta gradualmente, alcanzando un máximo entre los 12 y los 18 años. La peculiar dinámica de la formación de interferón según la edad es una de las razones de la mayor susceptibilidad de los niños pequeños a las infecciones virales y su evolución más grave, especialmente las infecciones respiratorias agudas.

Sistema del complemento

El sistema del complemento consta de tres sistemas paralelos: clásico, alternativo (subsistema properdina) y lectina. La activación en cascada de estos sistemas tiene una función multidireccional. Los componentes activados del sistema del complemento mejoran las reacciones de fagocitosis y lisis de las células bacterianas tanto en un modo independiente de protección inmunitaria no específica como en un modo de combinación con la acción de anticuerpos específicos de antígeno. El sistema consta de 20 componentes proteicos, 5 proteínas reguladoras de membrana y 7 receptores de membrana. La activación no específica de la vía clásica ocurre bajo la influencia de la proteína C reactiva y enzimas similares a la tripsina, la vía alternativa es activada por endotoxinas y antígenos fúngicos. La vía de activación de la lectina es iniciada por la proteína de unión a la manosa, una lectina sanguínea similar en estructura al componente del complemento C1q. El contacto de la superficie de la manosa microbiana con la lectina sanguínea conduce a la formación de C3 convertasa (C4β2a) a través de la vía clásica de activación del sistema del complemento. El sistema del complemento experimenta su formación principal entre la 8.ª y la 15.ª semana de gestación, pero incluso al nacer, el contenido total de complemento en la sangre del cordón umbilical es solo la mitad del que contiene en la sangre materna. Los componentes C2 y C4 son sintetizados por los macrófagos, C3 y C4 en el hígado, los pulmones y las células peritoneales, C1 y C5 en el intestino, y el inhibidor de C en el hígado.

Las proteínas del sistema del complemento son capaces de desarrollar reacciones en cascada de activación mutua, aproximadamente análogas a las reacciones en cascada en las proteínas del sistema de coagulación sanguínea, en el sistema de fibrinólisis o quininogénesis. Los principales participantes de la vía de activación clásica se denominan "componentes" del sistema (con la letra "C"); los participantes de la vía de activación alternativa se denominan "factores". Finalmente, se distingue un grupo de proteínas reguladoras del sistema del complemento.

Componentes, factores y proteínas reguladoras del sistema del complemento sérico

Componentes del complemento	Cantidad, mg/l
Componentes de la trayectoria clásica:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Factores de ruta alternativa:
Properdina	25
Factor B	1
Factor D	1
Complejo de ataque de membrana:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Proteínas reguladoras:
Inhibidor de C1	180
Factor H	500
Factor I	34

El primer componente del complemento incluye tres subcomponentes: C1q, C1r y Cβ. Los componentes del complemento están presentes en la sangre como precursores que no se combinan con antígenos ni anticuerpos libres. La interacción entre C1q y las inmunoglobulinas B o M agregadas (complejo antígeno + anticuerpo) desencadena la activación de la vía clásica de la reacción del complemento. Otro sistema de activación del complemento es la vía alternativa, basada en la properdina.

Como resultado de la activación de todo el sistema del complemento, se manifiesta su acción citolítica. En la etapa final de la activación del sistema del complemento, se forma un complejo de ataque a la membrana, compuesto por componentes del complemento. Este complejo penetra en la membrana celular, formando canales con un diámetro de 10 nm. Junto con los componentes citolíticos, C3a y C5a son anafilotoxinas, ya que provocan la liberación de histamina por los mastocitos y mejoran la quimiotaxis de los neutrófilos, y C3c favorece la fagocitosis de las células cargadas de complemento. Una vía alternativa para la activación del sistema del complemento asegura la eliminación de virus y eritrocitos alterados del organismo.

El sistema del complemento tiene una función protectora, pero también puede contribuir al daño tisular, por ejemplo, en casos de glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, miocarditis, etc. La actividad total del complemento se expresa en unidades hemolíticas. La actividad del sistema del complemento en recién nacidos es baja y, según algunos datos, representa aproximadamente el 50 % de la actividad en adultos (esto aplica a C1, C2, C3 y C4). Sin embargo, durante la primera semana de vida, el contenido de complemento en el suero sanguíneo aumenta rápidamente y, a partir del mes de vida, no difiere del de los adultos.

Actualmente, se han descrito diversas enfermedades basadas en la deficiencia genética de diversos componentes del complemento. La herencia suele ser autosómica recesiva (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, inhibidor de C3β); solo la deficiencia del inhibidor de C1 es autosómica dominante.

La deficiencia del inhibidor de C1 se manifiesta clínicamente mediante angioedema, que suele ser indoloro. Por lo general, no hay enrojecimiento de la piel. Si el edema se localiza en la laringe, puede causar insuficiencia respiratoria debido a una obstrucción. Si se presenta un cuadro similar en el intestino (generalmente en el intestino delgado), el paciente experimenta dolor, vómitos (a menudo con bilis) y heces acuosas frecuentes. Con la deficiencia de C1r, C2, C4 y C5, se presentan manifestaciones clínicas características del lupus eritematoso sistémico (síndrome LES), vasculitis hemorrágica (enfermedad de Schönlein-Henoch), polimiositis y artritis. Una disminución en el contenido de C3 y C6 se manifiesta mediante infecciones purulentas recurrentes, como neumonía, sepsis y otitis.

A continuación consideraremos las estructuras de riesgo de diversas enfermedades asociadas a la deficiencia de factores, componentes o proteínas reguladoras del sistema del complemento.

Fagocitosis e inmunidad natural

La teoría de la fagocitosis se asocia con el nombre de I. I. Mechnikov. Filogenéticamente, la fagocitosis es una de las reacciones de defensa más antiguas del organismo. A lo largo de la evolución, la reacción fagocítica se ha vuelto significativamente más compleja y ha mejorado. La fagocitosis es, aparentemente, un mecanismo de defensa temprano del feto. El sistema inmunitario no específico está representado por fagocitos, tanto circulantes (leucocitos polimorfonucleares, monocitos, eosinófilos) como fijados en los tejidos (macrófagos, células del bazo, reticuloendoteliocitos estrellados del hígado, macrófagos alveolares de los pulmones, macrófagos de los ganglios linfáticos y células microgliales del cerebro). Las células de este sistema aparecen en una etapa relativamente temprana del desarrollo fetal, entre la sexta y la duodécima semana de gestación.

Se distingue entre micrófagos y macrófagos. Los micrófagos son neutrófilos, mientras que los macrófagos son células mononucleares grandes, ya sean fijas en el tejido o circulantes, relacionadas con los monocitos. La reacción macrófaga se forma en el feto algo más tarde.

Los leucocitos con núcleos polimórficos tienen una vida media de tan solo 6-10 horas. Su función es capturar y digerir intracelularmente bacterias piógenas, algunos hongos y complejos inmunes. Sin embargo, para llevar a cabo esta función, se requiere un complejo de factores que regulan y guían la migración de los leucocitos polimorfonucleares. Este complejo incluye moléculas de adhesión: selectinas, integrinas y quimiocinas. El proceso de destrucción de microorganismos se lleva a cabo mediante la activación de sistemas oxidasas, incluyendo superóxidos y peróxidos, así como enzimas hidrolíticas de los gránulos: lisozima y mieloperoxidasa. Los péptidos cortos llamados defensinas también desempeñan un papel importante. Su molécula consta de 29-42 aminoácidos. Las defensinas contribuyen a la alteración de la integridad de las membranas de las células bacterianas y algunos hongos.

Durante todo el período fetal e incluso los obtenidos a partir de sangre periférica del cordón umbilical, los leucocitos del recién nacido presentan baja capacidad de fagocitosis y baja movilidad.

Si la capacidad de absorción de los fagocitos en los recién nacidos está suficientemente desarrollada, la fase final de la fagocitosis aún no es perfecta y se forma en una etapa posterior (después de los 2-6 meses). Esto se aplica principalmente a los microorganismos patógenos. En los niños de los primeros 6 meses de vida, el contenido de proteínas catiónicas no enzimáticas que participan en la etapa final de la fagocitosis es bajo (1,09 ± 0,02), luego aumenta (1,57 ± 0,05). Las proteínas catiónicas incluyen lisozima, lactoferrina, mieloperoxidasa, etc. A lo largo de la vida, el porcentaje de fagocitosis, a partir del primer mes de vida, fluctúa ligeramente, ascendiendo a aproximadamente 40. Resultó que los neumococos, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae no están sujetos a la fagocitosis, lo que probablemente explica la mayor incidencia de neumonía en niños, especialmente a una edad temprana, con su curso más grave, que a menudo da lugar a complicaciones (destrucción de los pulmones). Además, se ha descubierto que los estafilococos y gonococos incluso conservan la capacidad de reproducirse en el protoplasma de los fagocitos. Al mismo tiempo, la fagocitosis es un mecanismo muy eficaz de protección antiinfecciosa. Esta eficacia también se debe a la gran cantidad absoluta de macrófagos y micrófagos, tanto tisulares como circulantes. La médula ósea produce hasta (1-3) x ^10⁻⁴ neutrófilos al día, y su período de maduración completa es de aproximadamente dos semanas. Durante la infección, la producción de leucocitos neutrófilos puede aumentar significativamente y el período de maduración puede disminuir. Además, la infección induce el "reclutamiento" de leucocitos depositados en la médula ósea, cuyo número es de 10 a 13 veces mayor que en la sangre circulante. La actividad del neutrófilo estimulado se manifiesta en la reorganización de los procesos metabólicos, la migración, la adhesión, la liberación de la carga de las proteínas de cadena corta (defensinas), la activación de una "explosión" de oxígeno, la absorción del objeto, la formación de una vacuola digestiva (fagosoma) y la degranulación secretora. La actividad de fagocitosis potencia el efecto de la opsonización, en el que participan conjuntamente el propio fagocito, el objeto de fagocitosis y las proteínas con propiedades opsonizantes. Esta última función puede ser desempeñada por la inmunoglobulina G, C3, la proteína C reactiva y otras proteínas de la "fase aguda" (haptoglobina, fibronectina, α-glicoproteína ácida y α2-macroglobulina). La función opsonizante del factor H del sistema del complemento es muy importante. La deficiencia de este factor se asocia con una eficacia insuficiente de la protección fagocítica en los recién nacidos. El endotelio vascular también desempeña un papel importante en la regulación de las reacciones de fagocitosis. Las moléculas de adhesión actúan como reguladores de su participación en este proceso: selectinas, integrinas y quimiocinas.

Los macrófagos tisulares longevos derivados de monocitos se activan principalmente por el interferón-γ y los linfocitos T. Estos últimos reaccionan con el antígeno cruzado CD40 de la membrana del fagocito, lo que conduce a la síntesis de óxido nítrico, las moléculas CD80 y CD86, y la producción de interleucina 12. Estas cadenas son necesarias para la presentación de antígenos en la cadena de formación de la inmunidad celular específica. Por lo tanto, actualmente, el sistema de fagocitosis no puede considerarse únicamente como una línea evolutivamente primitiva de protección primaria inespecífica.

Los niños pueden presentar trastornos de la fagocitosis primarios y secundarios. Los trastornos primarios pueden afectar tanto a los micrófagos (neutrófilos) como a los macrófagos (células mononucleares). Pueden transmitirse de generación en generación, es decir, heredarse. La transmisión de los trastornos de la reacción fagocítica puede estar ligada al cromosoma X (enfermedad granulomatosa crónica) o ser autosómica, más frecuentemente de tipo recesivo, lo que se manifiesta por una disminución de las propiedades bactericidas de la sangre.

Por lo general, las alteraciones de las reacciones fagocíticas se manifiestan por ganglios linfáticos agrandados, infecciones frecuentes de la piel y los pulmones, osteomielitis, hepatoesplenomegalia, etc. En este caso, los niños son especialmente susceptibles a las enfermedades causadas por Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (candidiasis).

El estudio del número relativo y absoluto de características morfológicas de las células fagocíticas, las características citoquímicas (la actividad de la mieloperoxidasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y las características funcionales (por ejemplo, la movilidad de micro y macrófagos) puede justificar la suposición de que el proceso patológico se basa en un trastorno de la fagocitosis. El trastorno secundario de la fagocitosis, generalmente adquirido, se desarrolla durante el tratamiento farmacológico, por ejemplo, el uso prolongado de citostáticos. Tanto los trastornos primarios como los secundarios de la fagocitosis pueden definirse como trastornos predominantes de la quimiotaxis, la adhesión y la segmentación intracelular. Los trastornos hereditarios o adquiridos tras enfermedades graves o intoxicaciones del sistema de fagocitosis pueden determinar un aumento en la frecuencia de algunas enfermedades y la peculiaridad de sus manifestaciones clínicas.