Lupus eritematoso y nefritis lúpica - Tratamiento

El tratamiento del lupus eritematoso y la nefritis lúpica depende de la actividad de la enfermedad y de su variante clínica y morfológica. La biopsia renal es necesaria para determinar las características de los cambios morfológicos y seleccionar la terapia adecuada, así como para evaluar el pronóstico de la enfermedad. El tratamiento de la nefritis lúpica debe ajustarse a la actividad de la enfermedad: cuanto mayor sea la actividad y más graves los signos clínicos y morfológicos, más precoz debe prescribirse la terapia activa. En los últimos 20 años se han logrado avances significativos en el tratamiento de la nefritis lúpica gracias al desarrollo de regímenes terapéuticos complejos, que incluyen principalmente dos grupos de fármacos.

• Glucocorticoides.
  • La administración intravenosa de dosis de choque de metilprednisolona o prednisolona (terapia de pulsos con glucocorticoides) promueve una mayor rapidez en la consecución del efecto en pacientes con alta actividad de la enfermedad y permite reducir la duración de la administración oral en dosis altas, lo que disminuye el riesgo de desarrollar reacciones adversas. En presencia de síndrome nefrótico, deterioro rápido de la función renal, o especialmente en combinación con ambos, la terapia de pulsos está justificada al inicio de la enfermedad.
  • Tras la terapia de pulsos, para lograr un efecto estable, es necesario continuar tomando glucocorticoides por vía oral en dosis de 0,5 a 1,0 mg/kg. Sin embargo, el uso prolongado de glucocorticoides puede provocar complicaciones graves, a veces potencialmente mortales.
  • La hipertensión arterial grave concomitante no se considera una contraindicación para la administración de glucocorticoides, ya que en la mayoría de los casos sirve como reflejo de la actividad del proceso y desaparece durante la remisión de la enfermedad.
• Los citostáticos constituyen el segundo grupo de fármacos cuyo uso está justificado patogénicamente en la nefritis lúpica. Se prescriben principalmente agentes alquilantes (ciclofosfamida, con menor frecuencia clorbutina) y antimetabolitos (azatioprina). El micofenolato de mofetilo se ha utilizado cada vez más recientemente.
  • Entre los citostáticos, se da preferencia a la ciclofosfamida, que se administra por vía oral o intravenosa (terapia de pulsos). El tratamiento con ciclofosfamida está indicado para las formas activas de nefritis lúpica, especialmente para la nefritis lúpica de rápida progresión con signos morfológicos de clase IV.
  • La azatioprina se utiliza generalmente para las formas de progresión lenta y como terapia de mantenimiento.
  • El micofenolato de mofetilo es un citostático selectivo con un efecto clínico similar a la azatioprina; el fármaco se prescribe para la nefritis lúpica activa como alternativa a la azatioprina y la ciclofosfamida.
  • La ciclosporina A es superior a los glucocorticoides en cuanto a su efecto clínico debido a su capacidad para suprimir la producción de interleucina-2 mediante el bloqueo de los linfocitos T cooperadores. Sin embargo, su efecto sobre la síntesis de anticuerpos contra el ADN nativo es mínimo. Esta circunstancia, así como su nefrotoxicidad, limitan el éxito de su uso en el lupus agudo. La ciclosporina A puede utilizarse en formas de nefritis lúpica de progresión lenta que cursan sin hipertensión arterial grave ni esclerosis renal pronunciada, así como en terapia de mantenimiento como fármaco que permite reducir la dosis de glucocorticoides y reducir la proteinuria en pacientes con síndrome nefrótico grave.
• Se considera que la base teórica para la administración intravenosa de γ-globulina es la modificación de la estructura del antiidiotipo por anticuerpos antiidiotípicos. Estos fármacos se utilizan solo en casos resistentes a la terapia inmunosupresora convencional. Sin embargo, tras la mejoría, suelen presentarse recaídas, y los pacientes con síndrome nefrótico experimentan un deterioro transitorio de la función renal, en algunos casos como resultado del efecto osmótico de la glucosa.

En ocasiones, se utilizan anticoagulantes en el tratamiento complejo de la nefritis lúpica. Las aminoquinolinas para suprimir la actividad de la nefritis lúpica son ineficaces y se prescriben únicamente para las formas periféricas del lupus eritematoso sistémico. Los AINE, que siguen siendo relevantes para las manifestaciones extrarrenales de la enfermedad, no se utilizan para la nefritis lúpica, ya que pueden provocar una disminución de la filtración glomerular. Entre los métodos de tratamiento extracorpóreo, la plasmaféresis sigue siendo relevante.

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Tratamiento moderno de la nefritis lúpica

El tratamiento moderno de la nefritis lúpica (tanto al inicio como durante la exacerbación) consiste en un período de terapia inmunosupresora intensiva (terapia de inducción) y un período posterior de terapia de mantenimiento a largo plazo y menos intensiva. Los objetivos de la terapia de inducción son ralentizar la progresión del daño, restaurar la función renal e inducir la remisión de la nefritis lúpica mediante el control de la actividad inmunológica del proceso. Para consolidar la remisión y prevenir las exacerbaciones, se prescribe terapia de mantenimiento con fármacos o regímenes de tratamiento con menor riesgo de complicaciones.

El tratamiento de inducción de las formas activas de nefritis lúpica consiste en la administración de una terapia de pulso combinada con glucocorticoides y ciclofosfamida. El tratamiento de mantenimiento puede consistir en la continuación de la terapia de pulso con ciclofosfamida en dosis más bajas y a intervalos más largos, o en la sustitución de esta última con azatioprina o micofenolato de mofetilo. Los criterios de respuesta al tratamiento de inducción en las formas proliferativas de nefritis lúpica son la disminución de la hematuria, la leucocituria y el número de cilindros celulares en el sedimento urinario, la disminución o al menos la estabilización de la concentración de creatinina en sangre (en pacientes con cambios morfológicos irreversibles en el tejido renal, la normalización del contenido de creatinina en sangre puede no producirse), así como la disminución de la proteinuria. Sin embargo, la disminución máxima de la excreción de proteínas se produce después de un período significativamente mayor que la disminución de la actividad del sedimento urinario e incluso una mejora de la función renal. La remisión de la nefritis lúpica se define como un sedimento urinario "inactivo"; una concentración de creatinina en sangre de no más de 1,4 mg/dl y una proteinuria diaria de no más de 330 mg.

Además de la terapia inmunosupresora, la terapia renoprotectora también está indicada para la nefritis lúpica, cuyo objetivo es reducir el riesgo de progresión no inmune de la nefritis causada por hipertensión intraglomerular en los glomérulos preservados.

• Para este fin se prescriben inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina II, que además de acción antihipertensiva, tienen también acción antiproteinúrica.
• Otro método de renoprotección es el control de la hiperlipidemia (cuyo desarrollo se asocia a la presencia de síndrome nefrótico y/o anticuerpos antifosfolípidos), para lo cual se prescriben fármacos hipolipemiantes.

El tratamiento de la nefritis lúpica, especialmente sus formas activas, implica la administración de terapia inmunosupresora.

• Para el tratamiento de la nefritis lúpica de progresión rápida, cuyo pronóstico es desfavorable y depende de la implementación oportuna de
  una terapia máximamente activa, la ciclofosfamida en forma de terapia de pulso se considera el fármaco de elección.
  • Los fármacos se administran en una dosis de 15-20 mg/kg de peso corporal ajustada a la concentración de creatinina en sangre y SCF (si el contenido de creatinina en sangre es de 350 μmol/l o más y el SCF es de 50 ml/min o menos, la dosis debe reducirse a la mitad) a intervalos de 3-4 semanas en combinación con terapia con glucocorticoides. La terapia de pulso con ciclofosfamida debe llevarse a cabo de forma continua durante al menos 6 meses (una sesión de terapia de pulso al mes) y luego, dependiendo de la dinámica de los parámetros clínicos y de laboratorio: con la restauración completa de la función renal y manifestaciones mínimas del síndrome urinario (ausencia de hematuria), la dosis de ciclofosfamida puede reducirse y los intervalos entre las sesiones de terapia de pulso pueden aumentarse (después de 2, luego después de 3 meses) con la posterior interrupción completa de los fármacos.
  • La primera sesión de ciclofosfamida en pulsos debe combinarse preferiblemente con metilprednisolona en pulsos (1 g durante 3 días), junto con la prescripción de prednisolona oral a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal al día. Los pulsos de metilprednisolona pueden repetirse en situaciones donde sea necesario reducir rápidamente la dosis de glucocorticoides orales (debido a complicaciones) y la actividad del proceso permanezca alta. Tras la administración intravenosa de metilprednisolona, la dosis de prednisolona oral puede reducirse significativamente. La prednisolona oral debe continuarse a una dosis diaria de 1 mg/kg de peso corporal al día durante 6-8 semanas, reduciéndola gradualmente a 20-30 mg/día durante 6 meses y, en los 6 meses siguientes, a una dosis de mantenimiento de 5-10 mg/día, que debe tomarse durante 2-3 años, y en ocasiones durante 5 años, e incluso de por vida. Por lo general, con este tipo de terapia para la nefritis lúpica de progresión rápida, la remisión clínica y de laboratorio se logra en un plazo de 1,5 a 2 años.
  • En caso de progresión rápida de la insuficiencia renal, se puede realizar plasmaféresis (3 veces por semana durante 1-3 semanas o una vez cada 2-3 semanas, un total de 6-8 procedimientos), preferiblemente con reposición del plasma extraído con un volumen adecuado de plasma fresco congelado a razón de 15-20 mg/kg de peso corporal. La plasmaféresis se utiliza para eliminar inmunorreactivos circulantes, pero no existe consenso sobre su conveniencia en la nefritis lúpica.
  • Si es necesario, se debe administrar terapia inmunosupresora en combinación con sesiones de hemodiálisis. Si se detectan signos clínicos y de laboratorio de síndrome de CID, se indican infusiones de plasma fresco congelado (o plasmaféresis) en combinación con la administración de anticoagulantes (heparina), antiagregantes plaquetarios, inhibidores de la proteólisis y agentes reológicos. Es necesario corregir la hipertensión arterial con el uso obligatorio de IECA.
• En el caso de una variante lentamente progresiva de nefritis lúpica con síndrome urinario nefrótico o activo, es posible cualquier variante morfológica de la enfermedad.
  • Los enfoques terapéuticos para la nefritis lúpica difusa o focal y la glomerulonefritis mesangiocapilar deben ser casi tan agresivos como para la nefritis lúpica de progresión rápida, ya que con una terapia inadecuada la enfermedad puede progresar a insuficiencia renal.
  • En otras variantes morfológicas (membranosa y mesangioproliferativa), el régimen de inmunosupresión puede ser más leve: terapia de pulso combinada con metilprednisolona y ciclofosfamida al inicio del tratamiento, seguida de prednisolona a una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal al día, en combinación con terapia de pulso con ciclofosfamida o prednisolona a una dosis de 50-60 mg/día + ciclofosfamida a una dosis de 100-150 mg/día por vía oral durante 2-3 meses. Posteriormente, las dosis diarias de prednisolona se reducen a 20-30 mg y de ciclofosfamida a 100-50 mg (o se sustituyen por azatioprina a la misma dosis) y el tratamiento se continúa hasta lograr la remisión.
  • En ausencia de confirmación morfológica de la nefritis lúpica, las indicaciones para el tratamiento activo incluyen síndrome nefrótico, eritrocituria grave, hipertensión arterial y signos de disfunción renal. En caso de proteinuria aislada con eritrocituria leve, es posible un tratamiento menos activo (monoterapia con prednisolona a dosis de 50-60 mg/día), pero en caso de síndrome urinario resistente al tratamiento (que persiste durante más de 8 semanas), se deben añadir citostáticos al tratamiento.

La dosis de corticosteroides y citostáticos debe reducirse muy lentamente (mucho más lentamente que en la nefritis de Bright). Tras alcanzar la remisión, es necesario en cualquier caso un tratamiento de mantenimiento a largo plazo. La indicación para suspender el tratamiento inmunosupresor, independientemente de la forma clínica y morfológica de la enfermedad, es la ausencia de signos de actividad nefritis (proteinuria no superior a 0,5 g/día sin eritrocituria) y signos serológicos de actividad de la enfermedad durante al menos dos años.

Terapia de reemplazo renal para la nefritis lúpica

Actualmente, solo entre el 10 % y el 15 % de los pacientes con nefritis lúpica desarrollan insuficiencia renal terminal. Cuando esta se presenta, es necesario tratamiento de reemplazo renal: diálisis y trasplante renal.

Aproximadamente entre el 30 % y el 35 % de los pacientes con nefritis lúpica que han alcanzado la insuficiencia renal terminal experimentan remisión del lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, una característica de la etapa terminal de la nefritis lúpica, a diferencia de la glomerulonefritis crónica, es la alta actividad persistente del proceso lúpico en algunos casos, representada por síntomas extrarrenales (o anomalías de laboratorio aisladas, que generalmente persisten en aproximadamente el 30 % de los pacientes sometidos a hemodiálisis), a pesar del desarrollo de nefroesclerosis, lo que dicta la necesidad de continuar la terapia inmunosupresora en el contexto de la hemodiálisis. La supervivencia de los pacientes con nefritis lúpica sometidos a diálisis es comparable a la supervivencia de los pacientes con otras enfermedades y varía del 70 % al 90 % (supervivencia a los 5 años). El tipo de terapia de diálisis (hemodiálisis o DP) no afecta la supervivencia.

El trasplante renal se realiza en pacientes con un cuadro clínico de uremia, siempre que no presenten signos de lupus eritematoso sistémico activo. Los resultados del trasplante son comparables a los de otros grupos de pacientes.