Mediadores del sistema nervioso (neurotransmisores)

Un neurotransmisor (neurotransmisor, neurotransmisor) es una sustancia que se sintetiza en una neurona, se contiene en las terminaciones presinápticas, se libera en la hendidura sináptica en respuesta a un impulso nervioso y actúa en zonas especiales de la célula postsináptica, provocando cambios en el potencial de membrana y en el metabolismo de la célula.

Hasta mediados del siglo pasado, solo las aminas y los aminoácidos se consideraban mediadores, pero el descubrimiento de propiedades neuromediadoras en nucleótidos de purina, derivados lipídicos y neuropéptidos amplió significativamente el grupo de mediadores. A finales del siglo pasado, se demostró que algunas ROS también poseen propiedades similares a las de los mediadores.

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Estructura química de los mediadores

En términos de estructura química, los mediadores constituyen un grupo heterogéneo. Incluyen el éster de colina (acetilcolina); un grupo de monoaminas, que incluye las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina); los indoles (serotonina) y los imidazoles (histamina); aminoácidos ácidos (glutamato y aspartato) y básicos (GABA y glicina); las purinas (adenosina, ATP) y los péptidos (encefalinas, endorfinas, sustancia P). Este grupo también incluye sustancias que no pueden clasificarse como verdaderos neurotransmisores: esteroides, eicosanoides y diversas ROS, principalmente el NO.

Para determinar si un compuesto es un neurotransmisor, se utilizan diversos criterios. Los principales se describen a continuación.

1. La sustancia debe acumularse en las terminaciones presinápticas y liberarse en respuesta a un impulso entrante. La región presináptica debe contener un sistema para sintetizar esta sustancia, y la zona postsináptica debe detectar un receptor específico para este compuesto.
2. Cuando se estimula la región presináptica, debería haber una liberación dependiente de Ca (por exocitosis) de este compuesto en la hendidura intersináptica, proporcional a la fuerza del estímulo.
3. Identidad obligatoria de los efectos del neurotransmisor endógeno y del supuesto mediador tras su aplicación a la célula diana y posibilidad de bloqueo farmacológico de los efectos del supuesto mediador.
4. La presencia de un sistema para la recaptación del supuesto mediador en las terminales presinápticas o en las células astrogliales vecinas. Puede haber casos en los que no se recapte el mediador en sí, sino el producto de su escisión (por ejemplo, la colina tras la escisión de la acetilcolina por la enzima acetilcolinesterasa).

La influencia de los fármacos en las distintas etapas de la función mediadora en la transmisión sináptica

Etapas	Influencia modificadora	Resultado del impacto
Síntesis de mediador	Suplementación de precursores Bloqueo de la recaptación Bloqueo de enzimas de síntesis	↑ ↓ ↓
Acumulación	Inhibición de la captación vesicular Inhibición de la unión vesicular	↑↓ ↑↓
Excreción (exocitosis)	Estimulación de autorreceptores inhibidores Bloqueo de autorreceptores Alteración de los mecanismos de exocitosis	↓ ↑ ↓
Acción	Efectos de los agonistas sobre los receptores	↑
En los receptores	Bloqueo de los receptores postsinápticos	↓
Destrucción del mediador	Bloqueo de la recaptación por neuronas y/o glía Inhibición de la destrucción en neuronas	↑ ↑
	Inhibición de la destrucción en la hendidura sináptica	↑

El uso de diversos métodos para probar la función de los mediadores, incluidos los más modernos (inmunohistoquímicos, ADN recombinante, etc.), se complica por la disponibilidad limitada de la mayoría de las sinapsis individuales, así como por la gama limitada de medios para la acción farmacológica dirigida.

Intentar definir el concepto de "mediadores" se enfrenta a diversas dificultades, ya que en las últimas décadas se ha ampliado significativamente la lista de sustancias que desempeñan la misma función de señalización en el sistema nervioso que los mediadores clásicos, pero difieren de ellos en su naturaleza química, vías de síntesis y receptores. Esto aplica, en primer lugar, a un amplio grupo de neuropéptidos, así como a las ROS, y principalmente al óxido nítrico (nitróxido, NO), cuyas propiedades mediadoras se han descrito con bastante precisión. A diferencia de los mediadores "clásicos", los neuropéptidos, por regla general, son de mayor tamaño, se sintetizan a baja velocidad, se acumulan en pequeñas concentraciones y se unen a receptores con baja afinidad específica. Además, carecen de mecanismos de recaptación por la terminal presináptica. La duración del efecto de los neuropéptidos y mediadores también varía significativamente. En cuanto al nitróxido, a pesar de su participación en interacciones intercelulares, según diversos criterios, puede clasificarse no como mediador, sino como mensajero secundario.

Inicialmente, se creía que una terminación nerviosa podía contener un solo mediador. Actualmente, se ha demostrado la posibilidad de la presencia de varios mediadores en la terminal, liberados conjuntamente en respuesta a un impulso y que afectan a una célula diana: mediadores acompañantes (coexistentes) (comediadores, cotransmisores). En este caso, la acumulación de diferentes mediadores se produce en una región presináptica, pero en vesículas diferentes. Ejemplos de comedidores son los mediadores clásicos y los neuropéptidos, que difieren en el lugar de síntesis y, por regla general, se localizan en una misma terminación. La liberación de comedidores se produce en respuesta a una serie de potenciales excitatorios de una frecuencia determinada.

En la neuroquímica moderna, además de los neurotransmisores, se distinguen sustancias que modulan sus efectos: los neuromoduladores. Su acción es de naturaleza tónica y dura más que la de los mediadores. Estas sustancias pueden tener origen no solo neuronal (sináptico), sino también glial, y no están necesariamente mediadas por impulsos nerviosos. A diferencia de un neurotransmisor, un modulador actúa no solo en la membrana postsináptica, sino también en otras partes de la neurona, incluso intracelularmente.

Se distingue entre modulación presináptica y postsináptica. El concepto de «neuromodulador» es más amplio que el de «neuromediador». En algunos casos, un mediador también puede ser un modulador. Por ejemplo, la noradrenalina liberada por una terminación nerviosa simpática actúa como neuromediador en los receptores α1, pero como neuromodulador en los receptores adrenérgicos α2; en este último caso, media la inhibición de la secreción posterior de noradrenalina.

Las sustancias que desempeñan funciones mediadoras difieren no solo en su estructura química, sino también en los compartimentos de la neurona donde se sintetizan. Los mediadores clásicos de bajo peso molecular se sintetizan en la terminal axonal y se incluyen en pequeñas vesículas sinápticas (50 nm de diámetro) para su almacenamiento y liberación. El NO también se sintetiza en la terminal, pero al no poder empaquetarse en vesículas, se difunde inmediatamente desde la terminación nerviosa y afecta a sus dianas. Los neurotransmisores peptídicos se sintetizan en la parte central de la neurona (pericarion), se empaquetan en grandes vesículas con un centro denso (100-200 nm de diámetro) y se transportan por la corriente axonal a las terminaciones nerviosas.

La acetilcolina y las catecolaminas se sintetizan a partir de precursores circulantes en la sangre, mientras que los mediadores de aminoácidos y los péptidos se forman finalmente a partir de la glucosa. Como es sabido, las neuronas (al igual que otras células del cuerpo de animales superiores y humanos) no pueden sintetizar triptófano. Por lo tanto, el primer paso que conduce al inicio de la síntesis de serotonina es el transporte facilitado de triptófano desde la sangre hasta el cerebro. Este aminoácido, al igual que otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina y metionina), se transporta desde la sangre hasta el cerebro mediante transportadores especiales pertenecientes a la familia de los transportadores de ácidos monocarboxílicos. Por lo tanto, uno de los factores importantes que determinan el nivel de serotonina en las neuronas serotoninérgicas es la cantidad relativa de triptófano en los alimentos en comparación con otros aminoácidos neutros. Por ejemplo, voluntarios que recibieron una dieta baja en proteínas durante un día y luego una mezcla de aminoácidos sin triptófano mostraron un comportamiento agresivo y una alteración del ciclo sueño-vigilia asociada con una disminución de los niveles de serotonina en el cerebro.

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