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Métodos modernos de diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna
Último revisado: 23.04.2024
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La hemoglobinuria paroxística nocturna (APG) es una enfermedad rara (orphanic). La mortalidad en la hemoglobinuria paroxística nocturna es de alrededor del 35% dentro de los 5 años del inicio de la enfermedad. Desafortunadamente, la mayoría de los casos permanecen sin diagnosticar. Las manifestaciones clínicas son diversas y los pacientes pueden ser observados con diagnósticos tales como anemia aplástica, trombosis de etiología poco clara, anemia hemolítica, anemia refractaria (síndrome mielodisplásico). La edad promedio de los pacientes es de 30-35 años.
La conducción de enlace en la patogénesis de una pérdida debido a mutaciones somáticas, proteínas GPI-AP (proteína de anclaje glicosil-fosfatidilinositol) en la superficie celular. Esta proteína es un ancla, con la pérdida de la cual algunas proteínas importantes no pueden unirse a la membrana. La capacidad de unirse a perder muchas proteínas que utilizan para el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna por immunophenotyping (eritrocitos CD59-, CD16 granulocitos, monocitos CD14 CD24-,). Las células con signos de ausencia de las proteínas que se estudian se llaman clones APG. Todas estas proteínas deben interactuar con las proteínas del complemento, en particular con C3b y C4b, destruyendo los complejos enzimáticos de las vías del complemento clásico y alternativo, y de ese modo detienen la reacción en cadena del complemento. La ausencia de las proteínas anteriores conduce a la destrucción de las células tras la activación del sistema del complemento.
Hay tres síndromes clínicos principales para la hemoglobinuria nocturna paroxística: hemolítica, trombótica y citopenia. Cada paciente puede tener uno, dos o los tres síndromes.
Forma "Classic" de manifestaciones de la enfermedad se llama como hemólisis expresado ± trombosis, la médula ósea en esta forma - hipercelular. De forma aisladas combinaciones separadas hemoglobinuria paroxística nocturna y la insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica hemoglobinuria paroxística nocturna +, hemoglobinuria + síndrome mielodisplásico paroxística nocturna) cuando no hay manifestaciones clínicas marcadas, pero no hay signos de laboratorio indirectos de hemólisis. Por último, hay una tercera, una forma subclínica en el que no hay signos clínicos y de laboratorio de la hemólisis, pero no hay suficiente médula ósea y pequeña (S 1%) APG-clon.
La hemólisis se debe principalmente a la ausencia de la proteína CD59 (inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL)) sobre la superficie de las células rojas de la sangre. Hemólisis intravascular en paroxística nocturna, por tanto, la hemoglobinuria puede aparecer orina oscura (gemosiderinuriya) y debilidad severa. Haptoglobina reducción fijado Laboratory (reacción de defensa fisiológica con hemólisis), aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), las muestras positivas para la hemoglobina libre en la orina (gemosiderinuriya), disminución de la hemoglobina seguido por un aumento de reticulocitos, aumento de la bilirrubina fracción no unida. Muestra Hema (hemólisis cuando se añade a una muestra de sangre unas gotas de ácido) y la sonda de sacarosa (adición de sacarosa activa el sistema del complemento) se utilizan para diagnosticar hemoglobinuria paroxística nocturna.
En la actualidad, se cree que la hemólisis fluye casi constantemente, pero tiene períodos de amplificación. Una gran cantidad de hemoglobina libre se desencadena por una cascada de manifestaciones clínicas. Ávidamente se une la hemoglobina libre con el óxido nítrico (NO), que conduce a la interrupción de la regulación del tono del músculo liso, la activación y agregación de plaquetas (dolor abdominal, disfagia, la impotencia, la trombosis, la hipertensión pulmonar). La hemoglobina libre no está obligado a haptoglobina, daño renal (tubulonekroz aguda, nefropatía pigmento) y después de unos años puede conducir a insuficiencia renal. La orina oscura de la mañana se debe a la activación del sistema del complemento debido a la acidosis respiratoria durante el sueño. La ausencia de orina oscura en algunos pacientes cuando otros signos de laboratorio de hemólisis (aumento de LDH) es consistente con el diagnóstico y se explica por la unión de la hemoglobina libre con la haptoglobina y el óxido nítrico reabsorción de hemoglobina en el riñón.
La trombosis se diagnostica en el 40% de los pacientes y es la principal causa de muerte, con mayor frecuencia la trombosis de las propias venas del hígado (síndrome de Badd-Chiari) y la EP. La trombosis durante la hemoglobinuria paroxística nocturna tiene características: a menudo coinciden con los episodios de hemólisis y se producen a pesar de la terapia anticoagulante y un pequeño clon APG. La trombosis justificación fisiopatológica discutir activación de las plaquetas debido a la falta de CD59, activar el endotelio, el deterioro de la fibrinólisis, la formación de micropartículas que entran y fosfolípidos en la sangre como resultado de la activación del sistema del complemento. Varios autores indican un aumento en los dímeros D y el dolor abdominal, como los principales predictores de trombosis.
La patogenia del síndrome de insuficiencia de la médula ósea en la hemoglobinuria paroxística nocturna no está clara. Las células madre óseas normales (GPI +) y las células mutadas (GPI-) coexisten en la médula ósea. A menudo hay un clon de APG pequeño (menos del 1%) en pacientes con anemia aplásica y síndrome mielodisplásico.
El estándar de oro para el diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna es la inmunofenotipificación de las células sanguíneas periféricas para la presencia del clon APG. Al final del estudio se indica el tamaño del clon de APG en las células rojas de la sangre (CD 59-), granulocitos (CD16, CD24-) y monocitos (CD14). Otro método de diagnóstico es FLAER (toxina inactiva aerolysin etiquetada fluorescentemente), una toxina bacteriana aerolysin etiquetada con marcadores fluorescentes, que se une a la proteína GPI e inicia la hemólisis. La ventaja de este método es la posibilidad de probar todas las líneas celulares en una muestra, una desventaja es la incapacidad de analizar con una cantidad muy baja de granulocitos, que se observa con la anemia aplásica.
El tratamiento puede dividirse en terapia de mantenimiento, prevención de la trombosis, inmunosupresión, estimulación de la eritropoyesis, trasplante de células madre, tratamiento con agentes biológicos. La terapia de apoyo incluye transfusión de eritrocitos, el nombramiento de ácido fólico, vitamina B12, preparaciones de hierro. La mayoría de los pacientes con una forma "clásica" de hemoglobinuria paroxística nocturna dependen de las transfusiones de sangre. La hemocromatosis con daño cardíaco y hepático en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es rara, ya que la hemoglobina se filtra en la orina. Se describen casos de hemosiderosis de los riñones.
La prevención de la trombosis se lleva a cabo con warfarina y heparina de bajo peso molecular, INR debe estar en el nivel de 2.5-3.5. El riesgo de trombosis no depende del tamaño del clon APG.
La inmunosupresión se realiza mediante ciclosporina e inmunoglobulina antitumocítica. Durante la hemólisis aguda, la prednisolona se administra en un curso corto.
El trasplante de células madre es el único método que ofrece la posibilidad de una curación completa. Desafortunadamente, las complicaciones y dificultades de la selección de donantes, asociadas con el trasplante alogénico, limitan el uso de este método. La mortalidad de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna en trasplante alogénico es del 40%.
Desde 2002, el mundo usa el medicamento ekulizumab, que es un agente biológico. El medicamento es un anticuerpo que bloquea el componente C5 del sistema del complemento. La experiencia de la aplicación mostró un aumento en la tasa de supervivencia, una disminución en la hemólisis y trombosis, una mejora en la calidad de vida.
[El caso clínico de la variante "clásica" de la hemoglobinuria paroxística nocturna
D. Paciente, de 29 años de edad. Las quejas de debilidad, el color amarillo de la esclerótica, orina oscura en la mañana, algunos días - la orina es de color amarillo, pero fangosa con un olor desagradable. En mayo de 2007, orina oscura apareció por primera vez. En septiembre de 2007, de reconocimiento, de Hematología del Centro de Investigación (SRC), Moscú. Basándose en la presencia de muestras positivas Hema y muestra de sacarosa, detectar en la sangre de 37% (norma - 0) clon eritrocitos inmunofenotipo CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemia, reticulocitosis de sangre al 80% (norma - 0,7-1%), hiperbilirrubinemia por la bilirrubina indirecta fue diagnosticado como hemoglobinuria paroxística nocturna, folievo- secundaria y anemia por deficiencia de hierro.
Hemólisis era grande en el fondo del embarazo en 2008. En junio de 2008, el término de 37 semanas se llevó a cabo una cesárea debido a un desprendimiento parcial de la placenta y la amenaza de la hipoxia fetal. El período postoperatorio se complicó por insuficiencia renal aguda, hipoproteinemia severa. Contra el telón de fondo de la terapia intensiva, OPN resolvió al cuarto día, los recuentos sanguíneos volvieron a la normalidad, el síndrome edematoso se detuvo. Después de una semana, la temperatura sube a 38-39 ° C, debilidad, escalofríos. Metroendometritis fue diagnosticada. La terapia conducida fue ineficaz, se realizó la extirpación del útero con tubos. El postoperatorio se complicó por la enfermedad hepática con colestasis, citolítica, inflamación mesenquimal, hipoproteinemia grave, trombocitopenia. Según el ultrasonido, se diagnostica la trombosis de las venas del hígado y la vena porta. Llevada a cabo la terapia con antibióticos y anticoagulante, la introducción de hepática, terapia de reemplazo de prednisona FFP EMOLT, plaquetas.
Fue rehospitalizada en el Centro Científico Estatal en relación con la trombosis del portal y las propias venas del hígado, trombosis de pequeñas ramas de la arteria pulmonar, el desarrollo de complicaciones infecciosas, con ascitis de rápido crecimiento. Conducida terapia anticoagulante intensivo, la terapia con antibióticos condujo a una recanalización parcial de la vena porta y sus propias venas hepáticas, se observó una disminución de la ascitis. Más tarde, al paciente se le inyectó heparina-clexano de bajo peso molecular durante mucho tiempo.
En la actualidad, los parámetros de laboratorio almacenan hemólisis paciente - disminución de la hemoglobina a 60-65 g / L (normal 120-150 g / l), Reticulocitosis a 80% (norma - 0,7-1%), el aumento de nivel de LDH a 5608 U / n (norma - 125 a 243 U / l), hiperbilirrubinemia y 300 micromoles / l (norma - 4-20 micromol / l). El inmunofenotipo de sangre periférica - el valor total de eritrocítica APG clon 41% (norma - 0), granulocitos - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monocitos - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . Una terapia de reemplazo permanente lavó eritrocitos (2-3 transfusión cada 2 meses), ácido fólico, preparaciones de hierro, vitamina B 12. Dado el muy alto riesgo trombogénico se lleva a la terapia con warfarina (INR - 2,5). El paciente fue puesto en el registro nacional de APG para la planificación de la terapia con ekulizumab.
Un caso clínico de una combinación de anemia aplástica y hemoglobinuria paroxística nocturna
Paciente E., 22 años. Quejas de debilidad general, tinnitus, encías sangrantes, hematomas en el cuerpo, pérdida de peso de 3 kg, aumento de la temperatura corporal a 38 g.
Inicio gradual, alrededor de 1 año, cuando comenzaron a aparecer moretones. Hace seis meses, me uní a sangrado de las encías, aumento de la debilidad. En abril de 2012 hubo reducción registrada en la hemoglobina a 50 g / l. La terapia con vitamina celebrada CRH en 12, los suplementos de hierro no produjo un efecto positivo. En hematológica RSC departamento - anemia grave, Hb - 60 g / l, leucopenia 2.8x10 9 / L (normal - 4.5-9x10 9 / l), trombocitopenia 54h10 9 / L (normal - 180-320x10 9 / l), aumentando LDH - 349 U / l (normal 125-243 U / l).
De acuerdo con la biopsia por aspiración de médula ósea, una disminución en el germen megacariocito. El inmunofenotipo de sangre periférica - la cantidad total de APG-eritrocíticas clon 5.18% de granulocitos - FLAER- / CD24 - 69,89%, monocitos - FLAER- / CD14- 70,86%.
El paciente fue transfundido tres veces con masa de eritrocitos. En la actualidad, se está considerando la posibilidad de un trasplante alogénico de células madre o la designación de terapia biológica.
Asistente del Departamento de Terapia Hospitalaria de KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Métodos modernos de diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna // Medicina práctica. 8 (64) diciembre de 2012 / volumen 1