Métodos modernos de diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara (huérfana). La mortalidad en la hemoglobinuria paroxística nocturna es de aproximadamente el 35 % en los 5 años siguientes a su aparición. Desafortunadamente, la mayoría de los casos permanecen sin diagnosticar. Las manifestaciones clínicas son variadas y los pacientes pueden ser observados con diagnósticos como anemia aplásica, trombosis de etiología desconocida, anemia hemolítica y anemia refractaria (síndrome mielodisplásico). La edad promedio de los pacientes es de 30 a 35 años.

El eslabón principal en la patogénesis es la pérdida de la proteína GPI-AP (proteína de anclaje de glicosilfosfatidilinositol) en la superficie celular debido a una mutación somática. Esta proteína funciona como un ancla, y cuando se pierde, algunas proteínas importantes no pueden unirse a la membrana. Muchas proteínas pierden su capacidad de adhesión, lo cual se utiliza para diagnosticar la hemoglobinuria paroxística nocturna mediante inmunofenotipificación (eritrocitos CD59, granulocitos CD16 y CD24, monocitos CD14). Las células con signos de ausencia de las proteínas estudiadas se denominan clon de HPN. Todas estas proteínas deben interactuar con proteínas del sistema del complemento, en particular con C3b y C4b, destruyendo los complejos enzimáticos de las vías clásica y alternativa del complemento, deteniendo así la reacción en cadena del complemento. La ausencia de estas proteínas provoca la destrucción de las células tras la activación del sistema del complemento.

Existen tres síndromes clínicos principales en la hemoglobinuria paroxística nocturna: hemolítico, trombótico y citopénico. Cada paciente puede presentar uno, dos o los tres síndromes.

La forma clásica se manifiesta con hemólisis ± trombosis pronunciada, con una médula ósea hipercelular. Se distingue una forma independiente que combina hemoglobinuria paroxística nocturna e insuficiencia medular (hemoglobinuria paroxística nocturna + anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna + síndrome mielodisplásico), en la que no se presentan manifestaciones clínicas pronunciadas, pero sí signos de laboratorio indirectos de hemólisis. Finalmente, existe una tercera forma, subclínica, en la que no se presentan signos clínicos ni de laboratorio de hemólisis, pero sí insuficiencia medular y un clon pequeño (<1%) de HPN.

La hemólisis se asocia en gran medida a la ausencia de la proteína CD59 (inhibidor de membrana de la lisis reactiva [MIRL]) en la superficie de los glóbulos rojos. La hemólisis en la hemoglobinuria paroxística nocturna es intravascular, por lo que puede aparecer orina oscura (hemosiderinuria) y debilidad severa. Las pruebas de laboratorio muestran una disminución de la haptoglobina (una reacción de defensa fisiológica durante la hemólisis), un aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), una prueba positiva para hemoglobina libre en la orina (hemosiderinuria), una disminución de la hemoglobina seguida de un aumento de reticulocitos y un aumento en la fracción libre de bilirrubina. La prueba Hema (hemólisis de los glóbulos rojos cuando se agregan unas gotas de ácido a una muestra de sangre) y la prueba de la sacarosa (agregar sacarosa activa el sistema del complemento) se utilizan para diagnosticar la hemoglobinuria paroxística nocturna.

Actualmente se cree que la hemólisis ocurre casi constantemente, pero presenta periodos de intensificación. Una gran cantidad de hemoglobina libre desencadena una cascada de manifestaciones clínicas. La hemoglobina libre se une activamente al óxido nítrico (NO), lo que provoca una alteración de la regulación del tono muscular liso, la activación y agregación plaquetaria (dolor abdominal, disfagia, impotencia, trombosis, hipertensión pulmonar). La hemoglobina libre que no se une a la haptoglobina daña los riñones (tubulonecrosis aguda, nefropatía pigmentaria) y, después de varios años, puede provocar insuficiencia renal. La orina oscura por la mañana se explica por la activación del sistema del complemento debido a la acidosis respiratoria durante el sueño. La ausencia de orina oscura en algunos pacientes en presencia de otros signos de laboratorio de hemólisis (aumento de LDH) no contradice el diagnóstico y se explica por la unión de la hemoglobina libre a la haptoglobina y al óxido nítrico, y la reabsorción de hemoglobina en los riñones.

La trombosis se diagnostica en el 40% de los pacientes y es la principal causa de muerte, con mayor frecuencia trombosis de las venas propias del hígado (síndrome de Budd-Chiari) y embolia pulmonar. La trombosis en la hemoglobinuria paroxística nocturna tiene sus propias características: a menudo coincide con episodios de hemólisis y ocurre a pesar del tratamiento anticoagulante y un pequeño clon de HPN. La justificación fisiopatológica de la trombosis incluye la activación plaquetaria debido a la deficiencia de CD59, la activación endotelial, la fibrinólisis alterada, la formación de micropartículas y la entrada de fosfolípidos en la sangre como resultado de la activación del sistema del complemento. Varios autores señalan un aumento en los dímeros D y el dolor abdominal como los principales predictores de trombosis.

La patogenia del síndrome de insuficiencia medular en la hemoglobinuria paroxística nocturna no está clara. En la médula ósea coexisten células madre normales (GPI+) y células con mutación (GPI-). Un clon pequeño (menos del 1%) de HPN suele aparecer en pacientes con anemia aplásica y síndrome mielodisplásico.

El método de referencia para el diagnóstico de la hemoglobinuria paroxística nocturna es la inmunofenotipificación de las células de sangre periférica para detectar la presencia del clon de HPN. La conclusión del estudio indica el tamaño del clon de HPN en eritrocitos (CD59), granulocitos (CD16, CD24) y monocitos (CD14). Otro método diagnóstico es FLAER (aerolisina inactiva marcada con fluorescencia), una toxina bacteriana marcada con fluorescencia que se une a la proteína GPI e inicia la hemólisis. La ventaja de este método es la posibilidad de analizar todas las líneas celulares en una sola muestra; la desventaja es la imposibilidad de realizar la prueba con un número muy bajo de granulocitos, lo cual se observa en la anemia aplásica.

El tratamiento puede dividirse en medidas de soporte, prevención de trombosis, inmunosupresión, estimulación de la eritropoyesis, trasplante de células madre y tratamiento con agentes biológicos. Las medidas de soporte incluyen transfusiones de glóbulos rojos, ácido fólico, vitamina B12 y suplementos de hierro. La mayoría de los pacientes con la forma clásica de hemoglobinuria paroxística nocturna dependen de transfusiones. La hemocromatosis con afectación cardíaca y hepática es poco frecuente en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, ya que la hemoglobina se filtra en la orina. Se han descrito casos de hemosiderosis renal.

La prevención de la trombosis se realiza con warfarina y heparina de bajo peso molecular; el INR debe estar entre 2,5 y 3,5. El riesgo de trombosis no depende del tamaño del clon de HPN.

La inmunosupresión se realiza con ciclosporina e inmunoglobulina antitimocítica. Durante la hemólisis aguda, se utiliza prednisolona en un ciclo corto.

El trasplante de células madre es el único método que ofrece una posibilidad de recuperación completa. Desafortunadamente, las complicaciones y dificultades para seleccionar un donante asociadas con el trasplante alogénico limitan el uso de este método. La tasa de mortalidad de los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna con trasplante alogénico es del 40%.

Desde 2002, el eculizumab, un agente biológico, se utiliza en todo el mundo. Este fármaco es un anticuerpo que bloquea el componente C5 del sistema del complemento. La experiencia ha demostrado una mayor supervivencia, una disminución de la hemólisis y la trombosis, y una mejor calidad de vida.

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Caso clínico de la variante "clásica" de hemoglobinuria paroxística nocturna

Paciente D., 29 años. Se quejaba de debilidad, esclerótica amarilla, orina oscura por la mañana y, algunos días, orina amarilla pero turbia con olor desagradable. En mayo de 2007, presentó orina oscura por primera vez. En septiembre de 2007, fue examinada en el Centro de Investigación Hematológica (CRH) de Moscú. Con base en los resultados positivos de la prueba de Hema y la prueba de sacarosa, se detectó un 37% (normal: 0) de clones de eritrocitos con el inmunofenotipo CD55-/CD59- en sangre, hemosiderinuria, anemia, reticulocitosis en sangre de hasta el 80% (normal: 0,7-1%) e hiperbilirrubinemia por bilirrubina indirecta. Se estableció el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna y anemia secundaria por deficiencia de folato y hierro.

La hemólisis aumentó durante el embarazo en 2008. En junio de 2008, a las 37 semanas, se realizó una cesárea debido a un desprendimiento parcial de placenta y al riesgo de hipoxia fetal. El período postoperatorio se complicó con insuficiencia renal aguda e hipoproteinemia grave. Con cuidados intensivos, la insuficiencia renal aguda se resolvió al cuarto día, los hemogramas volvieron a la normalidad y se alivió el síndrome de edemas. Una semana después, la temperatura subió a 38-39 °C, debilidad y escalofríos. Se diagnosticó metroendometritis. La terapia fue ineficaz y se realizó una extirpación del útero y las trompas. El período postoperatorio se complicó con insuficiencia hepática con síndromes de colestasis, citólisis, inflamación mesenquimal, hipoproteinemia grave y trombocitopenia. Según la ecografía, se diagnosticó trombosis de las venas propias del hígado y de la vena porta. Se realizó tratamiento antibacteriano y anticoagulante, administración de hepatoprotectores, prednisolona, terapia sustitutiva con FFP, EMOLT y concentrado de plaquetas.

Fue rehospitalizada en el Centro Estatal de Investigación debido a trombosis de las venas porta y propia del hígado, trombosis de pequeñas ramas de la arteria pulmonar, desarrollo de complicaciones infecciosas y rápido aumento de la ascitis. La terapia anticoagulante intensiva y la antibioticoterapia lograron la recanalización parcial de la vena porta y las venas propias del hígado, y se observó una disminución de la ascitis. Posteriormente, se le administró heparina de bajo peso molecular (Clexane) durante un período prolongado.

Actualmente, según los parámetros de laboratorio, el paciente aún presenta hemólisis: disminución de la hemoglobina a 60-65 g/l (normal: 120-150 g/l), reticulocitosis de hasta el 80 % (normal: 0,7-1 %), aumento de la concentración de LDH a 5608 U/l (normal: 125-243 U/l) e hiperbilirrubinemia de hasta 300 μmol/l (normal: 4-20 μmol/l). En la inmunofenotipificación de sangre periférica, el valor total del clon de HPN eritrocítico es del 41 % (normal: 0), granulocitos: FLAER/CD24: 97,6 % (normal: 0), monocitos: FLAER/CD14: 99,3 % (normal: 0). Se realiza terapia de reemplazo continuo con glóbulos rojos lavados (2-3 transfusiones cada 2 meses), ácido fólico, preparaciones de hierro y vitamina B12 _. Dado el alto riesgo trombogénico, se administra warfarina (INR - 2,5). El paciente está incluido en el registro nacional de HPN para la planificación del tratamiento con eculizumab.

Caso clínico de una combinación de anemia aplásica y hemoglobinuria paroxística nocturna

Paciente E., 22 años. Quejas de debilidad general, tinnitus, sangrado de encías, hematomas en el cuerpo, pérdida de peso de 3 kg y aumento de la temperatura corporal a 38 grados.

La enfermedad se presenta de forma gradual, alrededor de un año después, cuando comienzan a aparecer hematomas. Seis meses después, se observa sangrado de encías y aumento de la debilidad general. En abril de 2012, se registra una disminución de la hemoglobina a 50 g/l. En el Hospital Regional Central, el tratamiento con vitamina B12 ^y_hierro no tuvo ningún efecto positivo. En el departamento de hematología del Hospital Clínico Republicano, se presenta anemia grave, Hb: 60 g/l, leucopenia: 2,8 x 10⁻¹ /l (normal: 4,5-9 ^{x 10⁻¹} /l), trombopenia: 54 ^{x 10⁻¹} /l (normal: 180-320 ^{x 10⁻¹} /l), aumento de LDH: 349 U/l (normal: 125-243 U/l).

Según los datos de la biopsia por aspiración de médula ósea, se observa una disminución del linaje megacariocítico. Inmunofenotipado en sangre periférica: el valor total del clon HPN eritrocítico es del 5,18 %, el de granulocitos (FLAER-/CD24) es del 69,89 % y el de monocitos (FLAER-/CD14) es del 70,86 %.

El paciente recibió tres transfusiones de glóbulos rojos. Actualmente se considera un trasplante alogénico de células madre o una terapia biológica.

Asistente del Departamento de Terapia Hospitalaria de la KSMU, Kosterina Anna Valentinovna. Métodos modernos de diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna // Medicina Práctica. 8 (64) Diciembre de 2012 / Volumen 1

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