Miastenia grave - Tratamiento

El tratamiento de la miastenia incluye terapia sintomática con inhibidores de la acetilcolinesterasa y terapia dirigida a modificar la evolución natural de la enfermedad (timectomía, inmunosupresión con corticosteroides, azatioprina y/o ciclosporina, plasmaféresis, inmunoglobulina intravenosa). Si bien el conocimiento de la patogénesis de la miastenia sin duda ayuda a explicar los efectos beneficiosos de estos tratamientos, lamentablemente no existen ensayos clínicos a gran escala, doble ciego y controlados que determinen cuál es el tratamiento más adecuado para cada paciente en un momento dado. Por lo tanto, diferentes especialistas recomiendan diferentes regímenes de tratamiento para la miastenia.

Los fármacos anticolinesterásicos pueden aumentar la fuerza muscular al prolongar la vida media del receptor de acetilcolinesterasa (AChR) en la unión neuromuscular, lo que aumenta la probabilidad de que el neurotransmisor pueda atravesar la hendidura sináptica ensanchada e interactuar con la cantidad reducida de AChR en la membrana muscular. La piridostigmina es el inhibidor de la acetilcolinesterasa más utilizado. El tratamiento suele iniciarse con una dosis de 60 mg, administrada hasta 4 a 6 veces al día. Existe una formulación de liberación prolongada de piridostigmina de 180 mg, que suele administrarse al acostarse para mantener la fuerza muscular en las primeras horas de la mañana y permitir que el paciente trague la dosis matutina. La acción farmacológica de una dosis de 60 mg comienza después de 30-60 minutos y alcanza su pico máximo después de 2-3 horas, para luego debilitarse en 2-3 horas. La sensibilidad muscular al fármaco es variable; por lo tanto, para aumentar su fuerza, es necesario aumentar la dosis y la frecuencia de administración. Sin embargo, rara vez es necesario tomar el medicamento en una dosis superior a 120 mg con una frecuencia mayor a cada 3 horas. Es importante tener en cuenta que al aumentar la dosis de un inhibidor de la acetilcolinesterasa, la fuerza puede aumentar en algunos músculos, mientras que en otros puede disminuir. Durante el tratamiento, es necesario vigilar cuidadosamente que la mejoría en la función de ciertos grupos musculares no se acompañe de un deterioro de la función respiratoria, que debe controlarse con especial atención. Los efectos secundarios de los inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen diarrea, espasmos dolorosos y aumento de la secreción bronquial, la mayoría de los cuales son fáciles de corregir. Dado que los inhibidores de la acetilcolinesterasa solo proporcionan una mejoría sintomática, a menudo se combinan con terapia inmunosupresora, lo que afecta la evolución de la enfermedad.

Los corticosteroides tienen sin duda un efecto positivo en la miastenia, pero no existe consenso entre los especialistas sobre la pauta óptima de su uso. El efecto terapéutico de los corticosteroides probablemente se asocie a su influencia en los procesos inmunitarios, pero los mecanismos específicos de su acción en la miastenia siguen sin estar claros. Al igual que con otras enfermedades autoinmunes, iniciar el tratamiento con dosis altas de corticosteroides puede lograr un efecto más rápido que prescribir dosis más bajas. Los efectos secundarios son el principal factor que limita la duración del tratamiento con corticosteroides. Estos efectos secundarios incluyen diabetes mellitus, úlcera gástrica, hipertensión arterial, aumento de peso, retención de líquidos, necrosis ósea aséptica, osteoporosis y cataratas. También existe preocupación por la posibilidad de infecciones recurrentes, que suelen ocurrir con cualquier régimen de tratamiento. Si el paciente padece alguna de estas afecciones (por ejemplo, diabetes mellitus, úlcera gástrica), los corticosteroides están contraindicados antes del tratamiento.

El uso de corticosteroides en la miastenia se asocia a un riesgo particular, ya que las dosis altas pueden provocar un rápido aumento de la debilidad, especialmente de los músculos respiratorios. Dependiendo de la dosis y la vía de administración, esta complicación puede ocurrir entre 4 y 7 días después del inicio del tratamiento. Por lo tanto, las dosis altas de corticosteroides solo deben prescribirse con la posibilidad de un control cuidadoso del estado del paciente. En casos de debilidad grave de los músculos orofaríngeos o respiratorios, suele estar indicada la hospitalización para asegurar la monitorización del estado neurológico, la función respiratoria y la respuesta al tratamiento. En la miastenia generalizada grave en pacientes con trastornos de la deglución e insuficiencia respiratoria leve a moderada, si no existen contraindicaciones, se pueden utilizar dosis altas de metilprednisolona intravenosa (1000 mg/día durante 5 días) con un control cuidadoso de la glucemia, la presión arterial y la función respiratoria. Se deben prescribir simultáneamente preparaciones de calcio y antagonistas de los receptores H2. Si la función respiratoria empeora, el paciente debe ser trasladado a la unidad de cuidados intensivos y se deben considerar otros métodos de inmunoterapia, como la plasmaféresis y la inmunoglobulina intravenosa. A medida que remiten los síntomas, se cambia al paciente a prednisolona oral en días alternos. Algunos centros han administrado con éxito metilprednisolona intravenosa con regímenes ligeramente diferentes.

En casos de debilidad leve, los pacientes pueden recibir tratamiento ambulatorio. Inicialmente, se prescribe prednisolona en una dosis diaria de 60 mg y, tras varias semanas, se cambia gradualmente a una dosis en días alternos. Posteriormente, la dosis de prednisolona se reduce en 10 mg al mes hasta alcanzar la dosis mínima que garantice el mantenimiento del efecto clínico. Normalmente, la dosis de mantenimiento es de 15-20 mg en días alternos. Sin embargo, incluso con una dosis de 60 mg al día, algunos pacientes experimentan un aumento repentino de la debilidad. Por ello, algunos especialistas inician el tratamiento con una dosis de 20 mg al día y luego la aumentan en 10 mg semanales hasta alcanzar los 60 mg al día. Posteriormente, cambian gradualmente a una dosis en días alternos. Aumentar lentamente la dosis del corticosteroide puede evitar un deterioro repentino de la función respiratoria, pero con este esquema, el efecto terapéutico se desarrolla más lentamente y no disminuye la probabilidad de otros efectos secundarios. La necesidad de una reducción gradual de la dosis de corticosteroides se debe a la necesidad de equilibrar la mejoría clínica, en forma de aumento de la fuerza muscular, con el aumento del riesgo de efectos secundarios. Sin embargo, si la dosis de corticosteroides se reduce demasiado rápido, los síntomas de miastenia pueden aumentar.

La azatioprina, en dosis de 2-3 mg/kg/día, tiene un efecto positivo en una proporción significativa (70-90%) de pacientes con miastenia. Como demuestran los ensayos clínicos, la eficacia de la monoterapia con prednisolona o azatioprina, así como la de su combinación, no difiere significativamente. Sin embargo, en casos graves con resistencia a la prednisolona, la combinación de prednisolona y azatioprina puede ser eficaz. Las desventajas de la azatioprina incluyen el lento desarrollo del efecto clínico (solo se produce después de 3-6 meses). El tratamiento con azatioprina suele iniciarse con una dosis de 50 mg/día, que posteriormente se incrementa en 50 mg cada 3 días hasta alcanzar una dosis diaria de 150-200 mg. Se debe prestar especial atención a la posibilidad de desarrollar complicaciones hematológicas y daño hepático. El efecto irritante en el tracto gastrointestinal puede atenuarse si la azatioprina se toma fraccionadamente después de las comidas. La posibilidad de un efecto mutagénico excluye el uso de azatioprina en mujeres fértiles. Su uso también está limitado por su costo relativamente alto.

Según algunos datos, la ciclosporina produce una mejoría significativa en pacientes con miastenia gravis que no han recibido tratamiento previo con inmunosupresores. El tratamiento con ciclosporina se inicia con una dosis de 5 mg/kg/día, que se prescribe en dos dosis con intervalos de 12 horas, controlando la concentración sérica del fármaco. El uso de ciclosporina está limitado por su elevado coste y sus posibles efectos secundarios, como efectos tóxicos renales y hepáticos, e hipertensión arterial, que, sin embargo, pueden corregirse reduciendo la dosis del fármaco. No obstante, debido a su elevado coste y al riesgo de efectos secundarios, la mayoría de los médicos no considera la ciclosporina el fármaco de elección para la miastenia gravis.

La plasmaféresis está indicada principalmente en casos de aumento repentino de los síntomas de miastenia, cuando es necesario aumentar la fuerza muscular como preparación para la cirugía, cuando se presentan efectos secundarios de los corticosteroides y cuando otros tratamientos resultan ineficaces. La plasmaféresis produce una mejoría que puede durar solo unos días, pero en ocasiones se prolonga durante varias semanas. Generalmente, se realizan 6 sesiones con una reposición de 2 litros durante 9 días. Después del procedimiento, se prescriben 30 mg de prednisolona y 100 mg de ciclofosfamida diariamente para evitar un repunte de los síntomas. Al finalizar el tratamiento con plasmaféresis, se modifica el régimen de prednisolona: el paciente alterna dosis de 50 mg y 10 mg del fármaco en días alternos, se prescribe ciclofosfamida durante un mes y luego se suspende. La combinación de plasmaféresis con los dos inmunosupresores indicados permite prolongar su efecto, generalmente limitado en el tiempo, durante varios meses. Como resultado, muchos pacientes tratados con este régimen no requieren una nueva plasmaféresis hasta después de un año. Los efectos secundarios de este régimen suelen ser mínimos. El uso de la plasmaféresis se ve limitado principalmente por su alto costo y las posibles complicaciones, como el dolor y la infección, asociadas con la colocación de una derivación para acceder al lecho vascular.

La inmunoglobulina intravenosa también se utiliza con éxito en la miastenia. En promedio, el efecto de la inmunoglobulina aparece a los pocos días y dura varias semanas, pero la reacción varía considerablemente entre pacientes. Si existen contraindicaciones para el uso de corticosteroides y plasmaféresis, la administración intravenosa de inmunoglobulina puede ser el método de elección. En la miastenia, la inmunoglobulina se prescribe en la misma dosis que en otras enfermedades neuromusculares, concretamente 2 g/kg. Se administra por vía intravenosa en varias dosis durante 2 a 5 días. Para mantener el efecto, se utiliza la "terapia de pulso" con la administración intravenosa de 600 mg/kg de inmunoglobulina una vez al mes. Aunque el mecanismo de acción de la inmunoglobulina en la miastenia no se conoce con precisión, probablemente sea el mismo que en otras enfermedades: debido a la presencia de anticuerpos antiidiotípicos que bloquean los componentes Fc de los anticuerpos, la inmunoglobulina previene el depósito del complemento, el desarrollo de una reacción inmunitaria y la producción de citocinas. Los efectos secundarios de la inmunoglobulina (escalofríos, cefalea, fiebre) se han descrito anteriormente. El principal factor que limita el uso de la inmunoglobulina intravenosa es su alto costo. En un estudio reciente, 87 pacientes con miastenia gravis y empeoramiento de sus síntomas fueron aleatorizados en dos grupos, que recibieron tres sesiones de plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg) durante 3 a 5 días. Se observó un efecto con ambos métodos, pero con el uso de inmunoglobulina, los efectos secundarios fueron algo menos frecuentes. El tamaño de la muestra en este estudio fue bastante pequeño, por lo que se necesitan ensayos controlados más amplios y bien diseñados para comparar la eficacia de la plasmaféresis y la inmunoglobulina intravenosa y determinar el régimen óptimo para su uso.

La timectomía también tiene, sin duda, un efecto positivo en la miastenia. Su efecto continúa aumentando incluso 7-10 años después de la operación, con una tasa de remisión de aproximadamente el 50%. Se observa una mejoría tanto en hombres como en mujeres y es duradera. En mujeres con inicio temprano de la enfermedad, hiperplasia del timo y altos títulos de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR), el efecto aparece antes, pero no siempre es más significativo. En pacientes mayores de 60 años, el tejido tímico funcional es muy limitado, por lo que la efectividad de la timectomía puede ser menor. La preparación óptima para la cirugía en pacientes con debilidad severa puede requerir plasmaféresis preliminar o terapia inmunosupresora. En manos de un cirujano experimentado, el acceso transtorácico transesternal crea las mejores condiciones para la máxima extirpación del tejido tímico. El tratamiento postoperatorio, realizado en la unidad de cuidados intensivos por especialistas experimentados, garantiza un buen resultado final. La presencia de un timoma en el mediastino anterior, detectado mediante tomografía computarizada, requiere intervención quirúrgica. En el período postoperatorio, la sensibilidad de los pacientes a los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumenta considerablemente, por lo tanto, se requiere precaución al utilizar estos medicamentos en las primeras 24-36 horas después de la cirugía.

El desarrollo de una crisis miasténica con dificultad respiratoria y deglutoria requiere hospitalización urgente. Una disminución de la capacidad vital pulmonar por debajo de 2 L indica el traslado a una unidad de cuidados intensivos con experiencia en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria. Si la función respiratoria se deteriora aún más y la capacidad vital pulmonar disminuye por debajo de 1 L o el 25 % del valor esperado, se indica intubación y ventilación artificial. También se debe prestar especial atención al equilibrio hidroelectrolítico y a la posible aparición de una infección. En la unidad de cuidados intensivos, en ausencia de infección, está indicada la plasmaféresis para acelerar la recuperación. En presencia de infección, es preferible la inmunoglobulina intravenosa en combinación con una terapia antibacteriana adecuada. Si bien la terapia inmunosupresora también puede ser eficaz, un factor más importante que determina el desenlace de la crisis es, aparentemente, una terapia de soporte adecuada y, sobre todo, respiratoria, realizada por especialistas con experiencia. Hoy en día, el pronóstico de los pacientes con miastenia ha mejorado drásticamente, y más del 90 % de ellos han podido retomar una vida plena y productiva.

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