Microangiopatía trombótica: causas y patogenia

Las causas de la microangiopatía trombótica son diversas. Aislar las formas infecciosas del síndrome hemolítico-urémico y no se asocian con infección, esporádica. La mayoría de casos de síndrome urémico hemolítico infecciosa (90% en niños y 50% en adultos) es un Prodromou intestinal - típica asociada con la diarrea o el síndrome urémico hemolítico postdiareyny. El agente causal más común en esta forma de síndrome hemolítico-urémico es E. coli, la producción de verotoxina (conocido como una toxina todavía y similar a Shiga por sus similitudes estructurales y funcionales a una toxina Shigella dysenteriae de tipo I también causa el síndrome urémico hemolítico). Casi el 90% de los pacientes con diarrea + síndrome urémico hemolítico en los países económicamente desarrollados aisló E. Coli serotipo 0157: H, sin embargo conocidos todavía al menos 10 serotipos del patógeno asociado con el desarrollo de la microangiopatía trombótica. En los países en desarrollo, junto con E. Coli, el agente causante de la enfermedad es a menudo Shigella dysenteriae tipo I.

El síndrome hemolítico-urémico posdiarrenal es la causa más común de insuficiencia renal aguda en niños. La incidencia de diarrea + síndrome urémico hemolítico promedia 1.5-2.1 casos por cada 100 000 niños por año con una frecuencia máxima en niños menores de 5 años (6/100 000 por año). En adultos de 20 a 49 años, la incidencia se reduce a 1 / 100,000, alcanzando un mínimo de 0.5 / 100,000 en personas mayores de 50 años. El síndrome urémico-hemolítico postdiarreico está muy extendido en todo el mundo, a veces sus brotes epidémicos se registran con mayor frecuencia en instituciones infantiles y hogares de ancianos. La morbilidad se caracteriza por fluctuaciones estacionales, su pico cae en los meses de verano. El reservorio natural de patógenos de la diarrea + síndrome hemolítico-urémico es el ganado. La contaminación bacteriana de los alimentos, especialmente la carne y la leche, así como el agua, puede conducir al desarrollo de colitis hemorrágica, que se complica por el síndrome hemolítico-urémico en el 5-10% de los casos. Los casos más frecuentes son los niños de 9 meses a 4 años, con la misma probabilidad de niños y niñas.

El 10% del síndrome urémico hemolítico en niños y más del 50% en adultos ocurre sin pródromo diarreico (llamado atípico, no asociado con diarrea, D-HUS). Aunque puede ser naturaleza infecciosa (en desarrollo después de someterse a las infecciones virales, infecciones causadas por el neumococo, la producción de la neuraminidasa, el SIDA), generalmente esta forma de síndrome hemolítico-urémico no está asociado con la infección en algunos casos. La mayoría de los casos de D-HUS son idiopáticos, algunos son hereditarios.

La púrpura trombocitopénica trombótica es mucho menos común que el síndrome urémico hemolítico (0,1-0,37 por 100 000), principalmente en mujeres adultas. La incidencia máxima cae en la 3-4 década de la vida. La púrpura trombocitopénica trombótica puede desarrollarse de nuevo, sin factores previos (púrpura trombocitopénica trombótica idiopática o clásica), pero también existe una forma familiar de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes con esta forma, la enfermedad se vuelve crónica recurrente, con exacerbaciones frecuentes.

Junto con el síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica emitir formas secundarias de la microangiopatía trombótica. Síntoma, similar en la morfología y las características clínicas con HUS / TTP, se puede desarrollar en las mujeres durante el embarazo y después del parto, hipertensión maligna y enfermedades sistémicas - lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica, SIDA. A fines del siglo XX, su aparición comenzó a asociarse con el síndrome antifosfolípido. Desarrollo puede microangiopatía trombótica en pacientes con tumores malignos (en 50% de los casos en el que revelan adenocarcinoma metastásico del estómago, por lo menos - cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas), en los receptores de trasplantes de médula ósea, corazón, hígado, y riñones. Recientemente, cada vez más, se describe la microangiopatía trombótica en el uso de medicamentos, cuya lista se expande constantemente. Lo más frecuente es el desarrollo de SHU / PTT resultado anticonceptivos orales, medicamentos contra el cáncer (mitomicina, bleomicina, cisplatino), inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrel, interferón alfa, la quinina.

Patogénesis de la microangiopatía trombótica

Microangiopatía trombótica es una condición común a numerosas enfermedades con diversos mecanismos patogénicos. Sin embargo, independientemente de si la microangiopatía trombótica se desarrolla primaria o secundariamente, el vínculo central en la patogénesis es el daño al endotelio vascular en los órganos diana, principalmente en los riñones. Los mecanismos desencadenantes de la activación de las células endoteliales son diferentes: exo y endotoxinas bacterianas en formas típicas del síndrome urémico hemolítico, el efecto de anticuerpos o complejos inmunitarios en enfermedades sistémicas, fármacos.

La patogénesis postdiareynogo mejor estudiados del síndrome urémico hemolítico. En esta forma de la enfermedad, el agente causante de que en la mayoría de los casos es la coli serotipo E. 0157: H7, el daño microvascular endotelial en el riñón induce verotoxina. Verotoxina consiste en la subunidad A que tiene un efecto citotóxico, y 5 subunidades B, que se unen a los receptores de glicolípidos específicos de la membrana celular, lo que permite la penetración en la célula A. Después de la subunidad A internalización subunidad inhibe la síntesis de proteínas, lo que lleva a la muerte celular. Los receptores para verotoxina determinaron las membranas endoteliales microvasculares, incluyendo los capilares glomerulares, principalmente en la infancia. Con la edad, su número disminuye, lo que explica la incidencia predominante de los niños con síndrome urémico hemolítico. Cuando se ingiere con la comida o verotoksinprodutsiruyuschie agua cepas contaminadas de E. Coli se unen a receptores específicos de la mucosa del colon, producir exo- y endotoxinas, se multiplican y causan daño y la muerte celular, lo que lleva al desarrollo de la colitis, a menudo hemorrágico. Entrar en la circulación sistémica, verotoxina causar daño a los órganos, que se manifiesta en la mayoría de los casos los síntomas clínicos del síndrome urémico hemolítico, por lo menos - la púrpura trombocitopénica trombótica.

Lipopolisacárido bacteriano (endotoxina) puede actuar sinérgicamente con la verotoxina, agravando las células daño endotelial mediante la inducción de la síntesis local de citoquinas proinflamatorias - factor de necrosis tumoral a (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). A su vez, el aumento de la producción de TNF-alfa aumenta el daño endotelial, estimulando la activación de neutrófilos en la parte dañada del vaso, seguido por la liberación de mediadores tóxicos a la pared vascular. Efecto sinérgico de verotoxina y endotoxina bacteriana contra la síntesis de ganancia TNF locales renal, como se demuestra en un experimento, explica en parte la gravedad de la enfermedad renal en un síndrome hemolítico-urémico típico.

Un elemento clave de la patogénesis de la púrpura trombocitopénica trombótica ahora considerar la presencia en la sangre de súper multímeros de factor de von Willebrand (f. V.), que es una liberación masiva de las células endoteliales en la microangiopatía trombótica que se considera como un mecanismo importante para el aumento de la agregación de plaquetas, ya que estos multímeros extra grandes de manera más eficiente que la convencional receptores se unen en la membrana de las plaquetas, lo que conduce a una formación de trombos en la microvasculatura rápida. Multimers Superlarge. B. Determinado en la circulación de pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica y desaparecen después de la recuperación se debe probablemente al hecho de que su cantidad excesiva durante la enfermedad aguda supera la capacidad de la proteólisis. La persistencia de multímeros supergrandes. B. En la púrpura trombocitopénica trombótica asociada con la deficiencia de proteasas que escinden ellos. Los casos familiares esta enfermedad es un defecto hereditario y permanente, con las formas de la púrpura trombocitopénica trombótica adquiridos - transitoria debido a la presencia de anticuerpos inhibidores.

La consecuencia de una lesión endotelial, independientemente de la causa, es la pérdida de tromborresistencia natural, que soporta una variedad de sustancias biológicamente activas producidas células intactas endoteliales (trombomodulina, activador del plasminógeno tisular, la prostaciclina, óxido nítrico). Su acción previene la agregación de plaquetas y la formación de coágulos de fibrina. Endotelio activado, por el contrario, produce neurotransmisores que han marcado efecto procoagulante y proagregantnym: el factor de von Willebrand, inhibidor del activador del plasminógeno, factor tisular. En respuesta al daño al endotelio vascular con microangiopatía trombótica, además de la liberación excesiva de f. B. Se produce producto de reducción de óxido nítrico y la prostaciclina, es un antiagregante plaquetario potente, que también contribuye a la formación de trombos. Además la amplificación de la función plaquetaria en la patogénesis de la microangiopatía trombótica enlace importante tiene coagulación de plasma incumplimiento y la fibrinólisis. Para esto resulta en aumento de la expresión en la superficie de factor tisular de células endoteliales, seguido de la activación local de la coagulación se produce en los sitios de daño endotelial con formación mejorada y la deposición de fibrina. Procesos de fibrina también facilita un factor tisular inhibidor de la producción reducida - proteína anticoagulante endógeno perteneciente a la familia de las proteasas de serina. Por otra parte, microangiopatía trombótica se caracteriza por la inhibición local de la fibrinólisis en áreas daño microvascular debido a productos de amplificación de inhibidor del activador del plasminógeno. Por lo tanto, lesión endotelial vascular con microangiopatía trombótica conduce a un desequilibrio pronunciado entre los mecanismos anti-y pro-coagulantes con la prevalencia de este último, que el reforzado extremos de trombos en la microvasculatura de varios órganos, pero principalmente los riñones y el sistema nervioso central.

La patogenia de D-HUS es menos conocida. La mayoría de sus casos están asociados con la exposición a drogas u otros factores que conducen a daño endotelial o aumento de la trombosis microvascular. En las formas familiares de la enfermedad, se detecta un nivel bajo del componente C3 complementario en el plasma sanguíneo, que es una consecuencia de la deficiencia del factor H-proteína que regula la forma alternativa de activación del complemento. La causa de este defecto son numerosas mutaciones en el gen del factor H. Como resultado de la pérdida del efecto regulador del factor H, se produce la activación constante del complemento, lo que lleva al daño del endotelio y la microthrombogénesis.

Los principales síntomas de HUS / TTP: trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiencia renal, están directamente relacionados con la trombosis intraesofaríngea. Trombocitopenia es una consecuencia de la activación con el consumo de plaquetas posterior en el endotelio vascular de las porciones dañadas, anemia hemolítica - daño de eritrocitos cuando está en contacto con trombos llenar la microvasculatura. La alteración de la función renal se asocia con su lesión isquémica, debido a una disminución de la perfusión debido a la oclusión trombótica de los vasos intrarrenales.

Pathomorfología de la microangiopatía trombótica

Independientemente de la causa y los mecanismos patogénicos subyacentes, el patrón morfológico para todas las formas de microangiopatía trombótica es el mismo. La patología renal vascular, característica de la microangiopatía trombótica, se caracteriza por daño al endotelio y trombosis de vasos de pequeño calibre, daño primario a las arteriolas e isquemia glomerular. Las principales características morfológicas de la microangiopatía trombótica son el edema de las células endoteliales con su desprendimiento de la membrana basal, la expansión del espacio subendotelial con la acumulación de un material en forma de membrana recién formado. La microangiopatía trombótica es un tipo especial de lesión vascular en la cual la trombosis y la necrosis de las arterias y arteriolas renales no se acompañan de infiltración celular de la pared vascular.

La imagen histológica del síndrome urémico hemolítico depende de su forma y la edad de los pacientes. Hay dos tipos principales de patología que se pueden cruzar. D + HUS en niños menores de 2 años se caracteriza principalmente por lesiones glomerulares. En la fase temprana de la enfermedad, los trombos predominan en los capilares glomerulares sin o con daño mínimo a las arteriolas. Después de unos meses, en la mayoría de los glomérulos, los cambios prácticamente desaparecen, pero algunos de los glomérulos están esclerosados. En los casos más clínicamente severos, se observa necrosis cortical focal. La necrosis cortical difusa, descrita en 1955 por S. Gasser, ahora es extremadamente rara.

En los niños mayores y adultos, el síndrome hemolítico-urémico atípico desarrolla principalmente escribir lesiones arteriolares con el sitio más común de proceso microangiopática en las arteriolas aferentes. En las lesiones agudas arteriolas marcados hinchazón y células miointimalnyh proliferación, que conduce a un estrechamiento o obliteración de la luz. Es posible la necrosis segmentaria de la pared vascular o la trombosis de arteriolas con depósito en lugares de daño por fibrina. Proceso crónica que se caracteriza por la acumulación en la pared vascular de fibras de colágeno, y el estiramiento hiperplasia de las células miointimalnyh adquirir disposición concéntrica original, se asemeja a "cebolla-cáscara", lo que provoca la oclusión fibrótica de la luz del vaso. Estos cambios conducen a secundaria colapso glomerular isquemia de asas capilares glomerulares manifestados retracción, espesamiento y formación de arrugas de las paredes capilares. Con la obliteración completa de la luz arteriolar, se desarrolla una necrosis glomerular. El daño isquémico severo a los glomérulos puede conducir a una necrosis cortical focal. Signos morfológicos de la isquemia glomerular, generalmente se combinan en pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico con trombosis de los capilares glomerulares. En el tipo de lesión arteriolar, también se desarrollan cambios en las arterias arteriales e interlobulares.

La púrpura trombocitopénica trombótica se caracteriza por la derrota del lecho microcirculatorio no solo de los riñones, sino también del cerebro, el corazón, el páncreas y las glándulas suprarrenales. Los cambios morfológicos en los riñones con púrpura trombocitopénica trombótica son similares a los del tipo de lesiones arteriolar dentro del síndrome hemolítico-urémico.

En todas las formas de microangiopatía trombótica, lesión glomerular es de naturaleza focal, por lo tanto, afecta generalmente sólo determinados segmentos de los glomérulos. Las características importantes de microangiopatía trombótica son engrosamiento turbofan y membranas basales glomerulares que pueden simular la pintura glomerulonefritis mesangiocapilar. Mezangiolizis y aneurismática dilatación de los capilares y arteriolas de glomérulos observó en las biopsias renales desde el pequeño número de pacientes con microangiopatía trombótica. El examen inmunohistoquímico para todo tipo de microangiopatía trombótica identifica depósitos de fibrina en los capilares y arteriolas de los glomérulos, con púrpura trombocitopénica trombótica depósitos de IgG pueden ser detectados, cuando el síndrome urémico hemolítico - IgM y C3 a lo largo de la pared capilar. Después de someterse a las formas agudas de microangiopatía trombótica puede desarrollar glomeruloesclerosis segmentaria focal, que por lo general se detecta en pacientes con hipertensión de larga persistente.

Clasificación de microangiopatías trombóticas

I. Formas primarias:

• Síndrome hemolítico-urémico
  • Típico
  • Atípico
  • Hereditario
• Púrpura trombocitopénica trombótica
  • Sharp
  • Recurrente crónico
  • Hereditario

II. Formas secundarias asociadas con: embarazo y parto (preeclampsia-eclampsia, síndrome HELLP)

• hipertensión maligna
• enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica)
• síndrome antifosfolípido
• tumores malignos
• trasplante de órganos y tejidos
• Infección por VIH
• terapia de drogas
• otras enfermedades y afecciones (pancreatitis, glomerulonefritis,
• derivación aortocoronaria, válvulas cardíacas artificiales)

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