Mononucleosis infecciosa: anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr en sangre

La mononucleosis infecciosa es un trastorno linfoproliferativo sistémico común, causado con mayor frecuencia por el virus de Epstein-Barr. Toxoplasma gondii y otros virus (CMV, virus de la inmunodeficiencia humana y virus del herpes humano tipo 6, reconocido como causante del exantema súbito) pueden causar enfermedades clínicamente similares. Es presumible que estos mismos agentes etiológicos provoquen el desarrollo del síndrome de fatiga crónica.

El virus de Epstein-Barr es un virus del herpes con tropismo por los linfocitos B y persiste en las células huésped durante un largo periodo como infección latente. Está ampliamente distribuido mundialmente. En cuanto a estructura y tamaño, el virus de Epstein-Barr es indistinguible de otros virus del herpes, pero difiere significativamente de ellos en sus propiedades antigénicas. El virus posee un antígeno de membrana (MA), un antígeno nuclear (EBNA) y un antígeno de la cápside viral (VCA).

La infección se produce cuando el virus se transmite por la saliva. Cuando el virus de Epstein-Barr entra en el organismo, infecta el epitelio faríngeo, causando inflamación y fiebre, signos clínicos típicos del inicio de la mononucleosis infecciosa. El virus es estrictamente linfotrópico: se une al receptor C3α de la membrana celular de los linfocitos B y provoca la proliferación de linfocitos B policlonales, con el consiguiente aumento de amígdalas, linfadenopatía sistémica y esplenomegalia. Los linfocitos B se transforman (adquieren la capacidad de dividirse infinitamente) y, en ausencia de una respuesta inmunitaria celular adecuada, este proceso puede evolucionar a uno claramente maligno (por ejemplo, en el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X). Si los factores de la inmunidad celular controlan la replicación del virus de Epstein-Barr en el organismo, los síntomas clínicos de la mononucleosis infecciosa desaparecen gradualmente.

Al igual que otros herpesvirus, el VEB puede persistir como una infección latente (su ADN se encuentra en el núcleo de un pequeño número de linfocitos B). Es frecuente la reactivación asintomática ocasional de la infección, y aproximadamente el 20 % de los adultos jóvenes sanos excretan el VEB en la saliva. Las personas con inmunidad celular deteriorada (p. ej., sida, ataxia-telangiectasia, receptores de trasplantes) pueden desarrollar una infección reactiva manifiesta con leucoplasia vellosa, neumonitis intersticial o linfoma monoclonal de células B. El VEB se ha relacionado con la etiología del carcinoma nasofaríngeo y el linfoma de Burkitt.

Una de las manifestaciones de la mononucleosis infecciosa es la aparición de linfocitos atípicos en sangre periférica (hasta un 10% del total de linfocitos). Los linfocitos atípicos se detectan en sangre desde el inicio de las manifestaciones clínicas de la infección. Su concentración sanguínea alcanza un pico máximo al final de la segunda o principios de la tercera semana y puede permanecer en este nivel hasta un mes y medio o dos meses; la desaparición completa suele ocurrir al comienzo del cuarto mes desde el inicio de la enfermedad. La presencia de linfocitos atípicos es un signo relativamente insensible de infección por el virus de Epstein-Barr, pero tiene una especificidad general de alrededor del 95%.

La proliferación de linfocitos B policlonales en la infección causada por el virus de Epstein-Barr genera una gran cantidad de diversos autoanticuerpos en el cuerpo del paciente, como IgM anti-i (crioaglutininas), factor reumatoide y anticuerpos antinucleares. La mayoría de las Ig inusuales que aparecen en la mononucleosis infecciosa se denominan anticuerpos heterófilos de Paul-Bunnell. Estos anticuerpos pertenecen a la clase IgM, tienen afinidad por los eritrocitos de oveja y caballo y no se dirigen a ningún antígeno del virus de Epstein-Barr. Los anticuerpos heterófilos son un producto aleatorio de la proliferación linfoide B (causada por el virus de Epstein-Barr), aparecen en la primera semana de la mononucleosis infecciosa y desaparecen gradualmente durante la recuperación; por lo general, no se detectan después de 3 a 6 meses.

A medida que la fase aguda inicial de la infección se vuelve latente, los genomas del virus de Epstein-Barr (antígenos únicos) aparecen en grandes cantidades en todas las células y el antígeno nuclear se libera al medio ambiente. En respuesta al antígeno, se sintetizan anticuerpos específicos, valiosos marcadores del estadio de la enfermedad. Poco después de la infección, los linfocitos B detectan un antígeno temprano (EA), una proteína necesaria para la replicación del virus de Epstein-Barr (y no un componente viral estructural). El organismo del paciente sintetiza anticuerpos de las clases IgM e IgG contra el antígeno temprano. Junto con el virión completo del virus de Epstein-Barr, aparecen los antígenos de la cápside viral (VCA) y el antígeno de membrana (MA). A medida que remite el proceso infeccioso, un pequeño porcentaje de linfocitos B infectados por el virus de Epstein-Barr evita la destrucción inmunitaria y retiene el genoma viral en forma latente. El antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr (EBNA) es responsable de su duplicación y supervivencia.

Las pruebas de laboratorio pueden detectar anticuerpos contra diversos antígenos.

De los métodos serológicos para el diagnóstico de la mononucleosis infecciosa, el más común es la reacción de Paul-Bunnell (aglutinación), cuyo objetivo es identificar anticuerpos heterófilos en el suero. Un título de anticuerpos heterófilos de 1:224 o superior en el suero sanguíneo del paciente se considera diagnóstico significativo, confirmando el diagnóstico de mononucleosis infecciosa. La aglutinación heterófila es positiva en el 60% de los jóvenes después de 2 semanas y en el 90% después de 4 semanas desde el inicio de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Por lo tanto, para diagnosticar la mononucleosis infecciosa, es necesario realizar varios estudios: en la primera semana de la enfermedad (la reacción puede ser negativa) y después de 1-2 semanas (la reacción puede volverse positiva). El contenido de anticuerpos heterófilos disminuye al final del período agudo del proceso infeccioso, pero su título puede determinarse dentro de los 9 meses posteriores al inicio de los síntomas clínicos. La reacción de Paul-Bunnell puede pasar de positiva a negativa, incluso en presencia de síntomas hematológicos y clínicos residuales en el paciente. La sensibilidad del método en adultos es del 98%, la especificidad - 99%. En niños con mononucleosis infecciosa menores de 2 años de edad, los anticuerpos heterófilos se detectan solo en el 30% de los pacientes, a la edad de 2 a 4 años, en el 75%, mayores de 4 años, más del 90%. La sensibilidad del método en niños es inferior al 70%, la especificidad - 20%. Una disminución y luego un aumento repetido en el título de anticuerpos heterófilos puede ocurrir en respuesta a otra infección (más a menudo con infecciones virales del tracto respiratorio superior). La reacción de Paul-Bunnell no es específica para el virus de Epstein-Barr. El título de anticuerpos heterófilos no reacciona de forma cruzada y no se correlaciona con anticuerpos específicos para el virus de Epstein-Barr, tampoco hay correlación con la gravedad de la enfermedad. La prueba es inútil para diagnosticar la mononucleosis infecciosa crónica (es positiva en promedio en solo el 10% de los pacientes).

Se pueden encontrar títulos de 1:56 o menos en personas sanas y en pacientes con otras enfermedades (artritis reumatoide, rubéola). Los resultados falsos positivos son muy poco frecuentes.

Actualmente, el método de "punto único" (aglutinación en portaobjetos) se utiliza para determinar anticuerpos contra eritrocitos de oveja; inicialmente se empleó como prueba de cribado. Su sensibilidad es comparable a la de la reacción de Paul-Bunnell. Las pruebas en portaobjetos pueden dar falsos positivos en aproximadamente el 2 % de los estudios (en leucemia, linfoma maligno, malaria, rubéola, hepatitis vírica y carcinoma pancreático) y falsos negativos en adultos, en el 5-7 % de los casos.

Cabe señalar que la gama de sistemas de pruebas diagnósticas producidos por las empresas basados en la determinación de títulos de anticuerpos es muy amplia, por lo que es necesario centrarse en el título de anticuerpos diagnósticos indicado en las instrucciones de los sistemas de prueba.

Si no se detectan anticuerpos heterófilos y el cuadro clínico de la enfermedad corresponde a una mononucleosis infecciosa, es necesario examinar el suero sanguíneo para detectar anticuerpos específicos de las clases IgM e IgG. Para detectar anticuerpos específicos contra el virus de Epstein-Barr, se utilizan métodos de inmunofluorescencia indirecta (que permite la detección de anticuerpos contra los antígenos EA y VCA), inmunofluorescencia anticomplemento (que detecta anticuerpos contra los antígenos EA, VCA y EBNA) y ELISA.

Los anticuerpos contra el componente D del antígeno EA (anti-EA-D) aparecen incluso durante el período latente de la infección primaria y desaparecen rápidamente con la recuperación.

Los anticuerpos contra el componente R del antígeno EA (anti-EA-R) pueden detectarse de 3 a 4 semanas después de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Persisten en el suero sanguíneo durante aproximadamente un año y suelen detectarse en la mononucleosis infecciosa atípica o prolongada. Estos anticuerpos se encuentran habitualmente en el linfoma de Burkitt.

Los anticuerpos IgM de clase VCA (anti-VCA IgM) aparecen muy tempranamente, generalmente antes de los síntomas clínicos, y se detectan al inicio de la enfermedad en el 100 % de los casos. Se observan títulos altos entre 1 y 6 semanas después del inicio de la infección, comienzan a disminuir a partir de la tercera semana y suelen desaparecer después de 1 a 6 meses. La presencia de IgM anti-VCA en el suero durante la infección activa es casi constante, por lo que su método de detección es muy sensible y específico para un episodio agudo de mononucleosis infecciosa.

Los anticuerpos anti-VCA IgG (anti-VCA IgG) pueden aparecer de forma temprana (entre la primera y la cuarta semana), y su concentración alcanza un pico hacia el segundo mes de la enfermedad. Al inicio de la enfermedad, se detectan en el 100 % de los casos. Solo el 20 % de los pacientes muestra un aumento de cuatro veces en el título al examinar sueros pareados. El título disminuye durante la recuperación, pero es detectable durante varios años después de la infección, por lo que no es útil para diagnosticar la mononucleosis infecciosa. La presencia de anti-VCA IgG indica el estado postinfección y la inmunidad.

Los anticuerpos contra EBNA (anti-EBNA) aparecen al final y rara vez se presentan en la fase aguda de la enfermedad. Su concentración aumenta durante el período de recuperación (entre 3 y 12 meses) y pueden permanecer en la sangre durante muchos años tras la enfermedad. La ausencia de anti-EBNA en presencia de IgM anti-VCA e IgM anti-EA indica una infección activa. La detección de anti-EBNA tras una reacción negativa previa indica una infección existente. Mediante el método ELISA, es posible determinar simultáneamente la presencia de las clases IgM e IgG anti-EBNA. Si la cantidad de IgM anti-EBNA es mayor que la de IgG anti-EBNA, se debe hablar de una infección aguda, y en el caso opuesto, de una infección previa.

La presencia de uno o más de los siguientes signos indica una infección primaria aguda:

• IgG anti-VCA (se detecta temprano y luego el contenido disminuye);
• título alto (más de 1:320) o aumento de 4 veces en el título de IgG anti-VCA durante el curso de la enfermedad;
• aumento transitorio del título anti-EA-D (1:10 o más);
• IgG anti-VCA temprana sin anti-EBNA, y posterior aparición de anti-EBNA.

Se excluye la infección aguda o primaria causada por el virus de Epstein-Barr si los títulos de IgG anti-VCA y anti-EBNA en el suero sanguíneo no cambian cuando se estudian dinámicamente (durante el período agudo y durante la recuperación).

La presencia persistente de antígeno temprano e IgG anti-VCA en títulos altos indica una fase crónica de infección.

La detección de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr se utiliza para diagnosticar la mononucleosis infecciosa y las infecciones crónicas causadas por el virus de Epstein-Barr.

Los anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr se pueden detectar en las siguientes enfermedades: estados de inmunodeficiencia secundaria, incluida la infección por VIH, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, infección por CMV, sífilis, enfermedad de Lyme, brucelosis, etc.

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