Osteoartritis: ¿cómo se organiza el cartílago articular?

El cartílago articular normal cumple dos funciones principales: absorber la presión mediante la deformación durante la carga mecánica y proporcionar suavidad a las superficies articulares, lo que minimiza la fricción durante los movimientos articulares. Esto se garantiza gracias a su estructura única, compuesta por condroitinas inmersas en la matriz extracelular (MEC).

El cartílago articular adulto normal se puede dividir en varias capas o zonas: la zona superficial o tangencial, la zona de transición, la zona profunda o radial y la zona calcificada. La capa entre las zonas superficial y de transición, y especialmente entre estas últimas y profunda, no presenta límites definidos. La unión entre el cartílago articular calcificado y no calcificado se denomina "borde ondulado", una línea visible al teñir tejido descalcificado. La zona calcificada del cartílago constituye una proporción relativamente constante (6-8%) de la altura transversal total del cartílago. El grosor total del cartílago articular, incluida la zona calcificada, varía según la carga sobre un área específica de la superficie articular y el tipo de articulación. La presión hidrostática intermitente en el hueso subcondral desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estructura normal del cartílago al ralentizar la osificación.

Los condrocitos constituyen aproximadamente el 2-3% de la masa tisular total; en la zona superficial (tangencial) se ubican a lo largo de la superficie del cartílago, y en la zona profunda (radial), perpendicularmente a ella. En la zona de transición, los condrocitos forman grupos de 2 a 4 células dispersos por la matriz. La densidad de condrocitos varía según la zona del cartílago articular: la mayor densidad celular se encuentra en la zona superficial y la menor, en la zona calcificada. Además, la densidad celular varía de una articulación a otra y es inversamente proporcional al grosor del cartílago y a la carga que soporta la zona correspondiente.

Los condrocitos más superficiales son discoides y forman varias capas de células en la zona tangencial, situada bajo una estrecha franja de matriz; las células más profundas de esta zona tienden a presentar contornos más irregulares. En la zona de transición, los condrocitos son esféricos y, en ocasiones, se agrupan en pequeños grupos dispersos en la matriz. Los condrocitos de la zona profunda presentan una forma predominantemente elipsoide, agrupados en cadenas radiales de 2 a 6 células. En la zona calcificada, su distribución es aún más dispersa; algunos de ellos están necróticos, aunque la mayoría son viables. Las células están rodeadas de matriz no calcificada; el espacio intercelular está calcificado.

Así, el cartílago articular humano está compuesto por matriz extracelular (MEC) hidratada y células inmersas en ella, que constituyen entre el 2 y el 3 % del volumen tisular total. Dado que el cartílago carece de vasos sanguíneos y linfáticos, la interacción entre las células, el aporte de nutrientes y la eliminación de productos metabólicos se realizan por difusión a través de la MEC. A pesar de su gran actividad metabólica, los condrocitos no se dividen normalmente en los adultos. Los condrocitos viven en un entorno sin oxígeno y se cree que su metabolismo es predominantemente anaeróbico.

Cada condrocito se considera una unidad metabólica separada del cartílago, aislada de las células vecinas, pero responsable de la producción de elementos ECM en la vecindad inmediata de la célula donada y del mantenimiento de su composición.

La matriz extracelular (MEC) se divide en tres secciones, cada una con una estructura morfológica única y una composición bioquímica específica. La MEC inmediatamente adyacente a la membrana basal del condrocitos se denomina matriz pericelular o lacunar. Se caracteriza por un alto contenido de agregados de proteoglicanos asociados a la célula mediante la interacción del ácido hialurónico con receptores tipo CD44, y una relativa ausencia de fibrillas de colágeno organizadas. Directamente adyacente a la matriz pericelular se encuentra la matriz territorial o capsular, que consiste en una red de colágenos fibrilares entrecruzados que encapsula células individuales o (a veces) grupos de células, formando un condrón, y probablemente proporciona soporte mecánico especializado a las células. El contacto de los condrocitos con la matriz capsular se logra mediante numerosos procesos citoplasmáticos ricos en microfilamentos, así como a través de moléculas específicas de la matriz, como la ancorina y los receptores tipo CD44. La sección más grande y más distante de la matriz extracelular de la membrana basal del condrocitos es la matriz interterritorial, que contiene el mayor número de fibrillas de colágeno y proteoglicanos.

La división de la matriz extracelular (MEC) en compartimentos está más claramente definida en el cartílago articular adulto que en el inmaduro. El tamaño relativo de cada compartimento varía no solo entre articulaciones, sino incluso dentro del mismo cartílago. Cada condrocito produce una matriz que lo rodea. Según investigaciones, los condrocitos del tejido cartilaginoso maduro ejercen un control metabólico activo sobre sus matrices pericelulares y territoriales, y un control menos activo sobre la matriz interterritorial, que puede ser metabólicamente inerte.

Como se mencionó anteriormente, el cartílago articular se compone principalmente de una extensa matriz extracelular (MEC), sintetizada y regulada por los condrocitos. Las macromoléculas tisulares y sus concentraciones cambian a lo largo de la vida según las necesidades funcionales. Sin embargo, aún no está claro si las células sintetizan toda la matriz simultáneamente o en ciertas fases según las necesidades fisiológicas. La concentración de macromoléculas, el equilibrio metabólico entre ellas, sus relaciones e interacciones determinan las propiedades bioquímicas y, por lo tanto, la función del cartílago articular en una sola articulación. El principal componente de la MEC del cartílago articular adulto es el agua (65-70% de la masa total), que se encuentra firmemente unida a ella debido a las propiedades físicas especiales de las macromoléculas del tejido cartilaginoso que forman parte de los colágenos, proteoglicanos y glucoproteínas no colágenas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Composición bioquímica del cartílago

Las fibras de colágeno están compuestas por moléculas de la proteína fibrilar colágeno. En los mamíferos, el colágeno constituye una cuarta parte de todas las proteínas del organismo. El colágeno forma elementos fibrilares (fibrillas de colágeno) que consisten en subunidades estructurales llamadas tropocolágeno. La molécula de tropocolágeno tiene tres cadenas que forman una triple hélice. Esta estructura de la molécula de tropocolágeno, así como la estructura de la fibra de colágeno, cuando estas moléculas se ubican paralelas en la dirección longitudinal con un desplazamiento constante de aproximadamente 1/4 de la longitud, proporcionan alta elasticidad y resistencia a los tejidos en los que se encuentran. Actualmente, se conocen 10 tipos de colágeno genéticamente diferentes, que difieren en la estructura química de las cadenas α y/o su conjunto en la molécula. Los primeros cuatro tipos de colágeno mejor estudiados son capaces de formar hasta 10 isoformas moleculares.

Las fibrillas de colágeno forman parte del espacio extracelular de la mayoría de los tejidos conectivos, incluido el cartílago. Enredados en la red tridimensional insoluble de fibrillas de colágeno que se entrecruzan se encuentran otros componentes más solubles, como proteoglicanos, glucoproteínas y proteínas tisulares; estos a veces se unen covalentemente a los elementos de colágeno.

Las moléculas de colágeno organizadas en fibrillas constituyen aproximadamente el 50% del residuo orgánico seco del cartílago (10-20% del cartílago nativo). En el cartílago maduro, aproximadamente el 90% de los colágenos son de tipo II, que se encuentran solo en algunos tejidos (p. ej., cuerpo vítreo, cordón dorsal embrionario). El colágeno de tipo II pertenece a las moléculas de colágeno de clase I (formadoras de fibrillas). Además, el cartílago articular humano maduro también contiene colágenos de los tipos IX y XI, y una pequeña cantidad de tipo VI. La cantidad relativa de fibras de colágeno de tipo IX en las fibrillas de colágeno disminuye del 15% en el cartílago fetal a aproximadamente el 1% en el cartílago bovino maduro.

Las moléculas de colágeno tipo I constan de tres cadenas idénticas de polipéptidos a, (II), sintetizadas y secretadas como procolágeno precursor. Una vez liberadas al espacio extracelular, las moléculas de colágeno terminadas forman fibrillas. En el cartílago articular maduro, el colágeno tipo II forma arcadas fibrilares donde las moléculas más gruesas se localizan en las capas profundas del tejido, mientras que las más delgadas se ubican horizontalmente en las capas superficiales.

Se ha encontrado un exón que codifica un propéptido N-terminal rico en cisteína en el gen del procolágeno tipo II. Este exón no se expresa en el cartílago maduro, sino en las primeras etapas del desarrollo (precondrogénesis). Debido a la presencia de este exón, la molécula de procolágeno tipo II (tipo II A) es más larga que la del colágeno tipo II. Probablemente, la expresión de este tipo de procolágeno inhibe la acumulación de elementos en la matriz extracelular (ECM) del cartílago articular. Podría desempeñar un papel en el desarrollo de patologías del cartílago (p. ej., respuesta reparadora inadecuada, formación de osteofitos, etc.).

La red de fibrillas de colágeno tipo II proporciona la función de resistencia al estiramiento y es necesaria para mantener el volumen y la forma del tejido. Esta función se ve reforzada por los enlaces covalentes y cruzados entre las moléculas de colágeno. En la matriz extracelular (ECM), la enzima lisil oxidasa forma un aldehído a partir de la hidroxilisina, que posteriormente se convierte en el aminoácido multivalente hidroxilisilpiridinolina, que forma enlaces cruzados entre las cadenas. Por un lado, la concentración de este aminoácido aumenta con la edad, pero en el cartílago maduro permanece prácticamente inalterada. Por otro lado, en el cartílago articular, se observa un aumento en la concentración de enlaces cruzados de diversos tipos formados sin la participación de enzimas con la edad.

Aproximadamente el 10% del total de colágenos del cartílago son los llamados colágenos menores, que determinan en gran medida la función única de este tejido. El colágeno tipo IX pertenece a las moléculas de hélice corta de clase III y a un grupo único de colágenos FACIT (Colágeno Asociado a Fibrilas con Triple Hélices Interrumpidas). Consta de tres cadenas genéticamente diferentes. Una de ellas, la cadena _α2, está glicosilada simultáneamente con condroitín sulfato, lo que la convierte en un proteoglicano. Se encuentran enlaces cruzados de hidroxipiridina, tanto maduros como inmaduros, entre los segmentos helicoidales del colágeno tipo IX y el colágeno tipo II. El colágeno IX también puede funcionar como un "conector" (o puente) intermolecular-interfibrilar entre fibrillas de colágeno adyacentes. Las moléculas de colágeno IX forman enlaces cruzados entre sí, lo que aumenta la estabilidad mecánica de la red tridimensional fibrilar y la protege de los efectos enzimáticos. También proporcionan resistencia a la deformación, lo que limita la hinchazón de los proteoglicanos ubicados dentro de la red. Además de la cadena CS aniónica, la molécula de colágeno IX contiene un dominio catiónico, que confiere una gran carga a la fibrilla y tiende a interactuar con otras macromoléculas de la matriz.

El colágeno tipo XI representa solo el 2-3% de la masa total de colágeno. Pertenece a los colágenos de clase I (formadores de fibrillas) y consta de tres cadenas α diferentes. Junto con los colágenos tipos II y IX, el colágeno tipo XI forma fibrillas heterotípicas del cartílago articular. Se han detectado moléculas de colágeno tipo XI dentro de las fibrillas de colágeno tipo II mediante inmunoelectromicroscopía. Probablemente organizan las moléculas de colágeno tipo II, controlando el crecimiento lateral de las fibrillas y determinando el diámetro de la fibrilla de colágeno heterotípica. Además, el colágeno XI participa en la formación de enlaces cruzados, pero incluso en el cartílago maduro, los enlaces cruzados permanecen en forma de cetoaminas divalentes inmaduras.

En el cartílago articular se encuentran pequeñas cantidades de colágeno tipo VI, otro miembro de las moléculas de hélice corta de clase III. El colágeno tipo VI forma diversas microfibrillas y probablemente se concentra en la matriz capsular del condrón.

Los proteoglicanos son proteínas a las que se une covalentemente al menos una cadena de glicosaminoglicanos. Se encuentran entre las macromoléculas biológicas más complejas. Son más abundantes en la matriz extracelular (MEC) del cartílago. Enredados en una red de fibrillas de colágeno, los proteoglicanos hidrófilos desempeñan su función principal: conferir al cartílago la capacidad de deformarse reversiblemente. Se supone que los proteoglicanos también desempeñan otras funciones, cuya esencia no está del todo clara.

El agrecano es el principal proteoglicano del cartílago articular y constituye aproximadamente el 90 % de la masa total de proteoglicanos del tejido. Su proteína central de 230 kD está glicosilada por múltiples cadenas de glicosaminoglicanos unidas covalentemente y oligosacáridos N-terminales y C-terminales.

Las cadenas de glicosaminoglicano del cartílago articular, que constituyen aproximadamente el 90% de la masa total de macromoléculas, son queratán sulfato (una secuencia del disacárido sulfatado N-acetil glucosamino lactosa con múltiples sitios sulfatados y otros residuos de monosacáridos como el ácido siálico) y condroitín sulfato (una secuencia del disacárido N-acetil galactosamina ácido glucurónico con un éster sulfato unido a cada cuarto o sexto átomo de carbono de N-acetil galactosamina).

La proteína central del agrecano contiene tres dominios globulares (G1, G2, G3) y dos interglobulares (E1 y E2). La región N-terminal contiene los dominios G1 y G2 separados por el segmento E1, que tiene 21 nm de longitud. El dominio C3, ubicado en la región C-terminal, está separado de G2 _por un segmento E2 más largo (alrededor de 260 nm), que lleva más de 100 cadenas de sulfatos de condroitina, alrededor de 15-25 cadenas de sulfatos de queratina y oligosacáridos ligados a O. Los oligosacáridos ligados a N se encuentran principalmente dentro de los dominios G1 y C2 y el segmento E1, así como cerca de la _región G3. Los glicosaminoglicanos se agrupan en dos regiones: la más larga (la llamada región rica en sulfato de condroitina) contiene cadenas de sulfato de condroitina y aproximadamente el 50% de cadenas de sulfato de queratán. La región rica en queratán sulfato se encuentra en el _segmento E2, cerca del dominio G1, y precede a la región rica en condroitín sulfato. Las moléculas de agrecano también contienen ésteres de fosfato, ubicados principalmente en los residuos de xilosa que unen las cadenas de condroitín sulfato a la proteína central; también se encuentran en los residuos de serina de la proteína central.

El segmento C-terminal del _dominio C3 es altamente homólogo a la lectina, lo que permite que las moléculas de proteoglicanos se fijen en la matriz extracelular mediante la unión a ciertas estructuras de carbohidratos.

Estudios recientes han identificado un exón que codifica un subdominio similar a EGF dentro de G3 _. Utilizando anticuerpos policlonales anti-EGF, el epítopo similar a EGF se localizó dentro de un péptido de 68 kD en el agrecano del cartílago articular humano. Sin embargo, su función aún no se ha dilucidado. Este subdominio también se encuentra en moléculas de adhesión que controlan la migración de linfocitos. Solo alrededor de un tercio de las moléculas de agrecano aisladas del cartílago articular humano maduro contienen un _dominio C3 intacto; esto probablemente se deba a que las moléculas de agrecano pueden reducirse enzimáticamente en la matriz extracelular (ECM). Se desconocen el destino y la función de los fragmentos escindidos.

_{El principal segmento funcional de la molécula de agrecano es el segmento} E2 que contiene glicosaminoglicanos. La región, rica en sulfatos de queratán, contiene los aminoácidos prolina, serina y treonina. La mayoría de los residuos de serina y treonina están O-glicosilados con residuos de N-acetilgalactosamina; inician la síntesis de ciertos oligosacáridos que se incorporan a las cadenas de sulfato de queratán, alargándolas así. El resto del _segmento E2 contiene más de 100 secuencias de serina-glicina en las que la serina proporciona unión a los residuos de xilosilo al comienzo de las cadenas de sulfato de condroitina. Típicamente, tanto el condroitín-6-sulfato como el condroitín-4-sulfato existen simultáneamente dentro de la misma molécula de proteoglicano, y su proporción varía dependiendo de la localización del tejido del cartílago y la edad de la persona.

La estructura de las moléculas de agrecano en la matriz del cartílago articular humano experimenta diversos cambios durante la maduración y el envejecimiento. Los cambios relacionados con el envejecimiento incluyen una disminución del tamaño hidrodinámico debido a un cambio en la longitud promedio de las cadenas de condroitín sulfato y un aumento en el número y la longitud de las cadenas de queratán sulfato. Diversos cambios en la molécula de agrecano también se deben a la acción de enzimas proteolíticas (p. ej., agrecanasa y estromelesina) sobre la proteína central. Esto resulta en una disminución progresiva de la longitud promedio de la proteína central de la molécula de agrecano.

Las moléculas de agrecano son sintetizadas por los condrocitos y secretadas a la matriz extracelular (ECM), donde forman agregados estabilizados por moléculas de proteína enlazadora. Esta agregación implica interacciones no covalentes y cooperativas altamente específicas entre una cadena de ácido glucurónico y casi 200 moléculas de agrecano y proteína enlazadora. El ácido glucurónico es un glicosaminoglicano lineal extracelular, no sulfatado y de alto peso molecular, compuesto por múltiples moléculas de N-acetilglucosamina y ácido glucurónico enlazadas secuencialmente. Los bucles pareados del dominio G1 del agrecano interactúan reversiblemente con cinco disacáridos de ácido hialurónico ubicados secuencialmente. La proteína enlazadora, que contiene bucles pareados similares (altamente homólogos), interactúa con el dominio C1 y la molécula de ácido hialurónico y estabiliza la estructura del agregado. El complejo dominio C1 - ácido hialurónico - proteína de unión forma una interacción altamente estable que protege el dominio G1 y la proteína de unión de la acción de las enzimas proteolíticas. Se han identificado dos moléculas de la proteína de unión con un peso molecular de 40-50 kDa; difieren entre sí en su grado de glicosilación. Solo una molécula de la proteína de unión está presente en el sitio del enlace ácido hialurónico-agrecano. La tercera molécula, más pequeña, de la proteína de unión se forma a partir de moléculas más grandes mediante escisión proteolítica.

Aproximadamente 200 moléculas de agrecano pueden unirse a una molécula de ácido hialurónico para formar un agregado de 8 μm de longitud. En la matriz celular, compuesta por compartimentos pericelulares y territoriales, los agregados mantienen su asociación con las células mediante la unión (a través de una hebra de ácido hialurónico) a receptores similares a CD44 en la membrana celular.

La formación de agregados en la matriz extracelular (ECM) es un proceso complejo. Las moléculas de agrecano recién sintetizadas no exhiben inmediatamente la capacidad de unirse al ácido hialurónico. Esto podría servir como mecanismo regulador que permite que las moléculas recién sintetizadas alcancen la zona interterritorial de la matriz antes de inmovilizarse en grandes agregados. El número de moléculas de agrecano recién sintetizadas y proteínas de unión capaces de formar agregados al interactuar con el ácido hialurónico disminuye significativamente con la edad. Además, el tamaño de los agregados aislados del cartílago articular humano disminuye significativamente con la edad. Esto se debe en parte a una disminución en la longitud promedio de las moléculas de ácido hialurónico y de agrecano.

Se han establecido dos tipos de agregados en el cartílago articular. El tamaño promedio del primer tipo es de 60 S, mientras que el del segundo (superagregados de rápida precipitación) es de 120 S. Este último se distingue por la abundancia de moléculas de la proteína de unión. La presencia de estos superagregados puede desempeñar un papel fundamental en el funcionamiento del tejido; durante la restauración tisular tras la inmovilización de una extremidad, se encuentran mayores concentraciones en las capas medias del cartílago articular, mientras que en una articulación afectada por osteoartrosis, su tamaño se reduce significativamente en las etapas iniciales de la enfermedad.

Además del agrecano, el cartílago articular contiene varios proteoglicanos más pequeños. El biglicano y la decorina, moléculas que transportan sulfatos de dermatán, tienen pesos moleculares de aproximadamente 100 y 70 kDa, respectivamente; la masa de su proteína central es de aproximadamente 30 kDa.

En el cartílago articular humano, la molécula de biglicano contiene dos cadenas de dermatán sulfato, mientras que la decorina, más común, contiene solo una. Estas moléculas constituyen solo una pequeña fracción de los proteoglicanos del cartílago articular, aunque pueden ser tan numerosas como los grandes proteoglicanos agregados. Los proteoglicanos pequeños interactúan con otras macromoléculas de la matriz extracelular (ECM), como las fibrillas de colágeno, la fibronectina y los factores de crecimiento. La decorina se localiza principalmente en la superficie de las fibrillas de colágeno e inhibe la fibrilogénesis del colágeno. La proteína central está estrechamente retenida con el dominio de unión celular de la fibronectina, lo que probablemente impide que esta se una a los receptores de la superficie celular (integrinas). Dado que tanto la decorina como el biglicano se unen a la fibronectina e inhiben la adhesión y la migración celular, así como la formación de trombos, son capaces de inhibir los procesos de reparación tisular.

La fibromodulina del cartílago articular es un proteoglicano con un peso molecular de 50-65 kD asociado a las fibrillas de colágeno. Su proteína central, homóloga a las proteínas centrales de la decorina y el biglicano, contiene una gran cantidad de residuos de sulfato de tirosina. Esta forma glicosilada de la fibromodulina (anteriormente denominada proteína de matriz de 59 kD) podría participar en la regulación de la formación y el mantenimiento de la estructura de las fibrillas de colágeno. La fibromodulina y la decorina se encuentran en la superficie de las fibrillas de colágeno. Por lo tanto, como se indicó anteriormente, un aumento del diámetro de las fibrillas debería ir precedido de la eliminación selectiva de estos proteoglicanos (así como de las moléculas de colágeno tipo IX).

El cartílago articular contiene varias proteínas en la matriz extracelular (MEC) que no son proteoglicanos ni colágenos. Estas interactúan con otras macromoléculas para formar una red que incluye la mayoría de las moléculas de la MEC.

La ancorina, una proteína de 34 kD, se localiza en la superficie de los condrocitos y en la membrana celular, mediando las interacciones entre la célula y la matriz. Debido a su alta afinidad por el colágeno tipo II, puede actuar como mecanorreceptor, transmitiendo al condrocito una señal sobre el cambio de presión en la fibrilla.

La fibronectina es un componente de la mayoría de los tejidos cartilaginosos y difiere ligeramente de la fibronectina plasmática. Se cree que promueve la integración de la matriz al interactuar con las membranas celulares y otros componentes de la matriz, como el colágeno tipo II y la trombospondina. Los fragmentos de fibronectina tienen un efecto negativo en el metabolismo de los condrocitos: inhiben la síntesis de agrecano y estimulan los procesos catabólicos. Se han encontrado altas concentraciones de fragmentos de fibronectina en el líquido articular de pacientes con osteoartritis, por lo que podrían participar en la patogénesis de la enfermedad en etapas avanzadas. Es probable que fragmentos de otras moléculas de la matriz que se unen a los receptores de los condrocitos tengan efectos similares.

La proteína oligomérica de la matriz del cartílago (OMPC), miembro de la superfamilia de las trombospondinas, es un pentámero con cinco subunidades idénticas y un peso molecular aproximado de 83 kDa. Se encuentra en grandes cantidades en el cartílago articular, especialmente en la capa de células proliferantes del tejido en crecimiento. Por lo tanto, es posible que la OMPC participe en la regulación del crecimiento celular. Se encuentra en concentraciones mucho menores en la matriz extracelular (ECM) del cartílago articular maduro. Las proteínas de la matriz también incluyen:

• La proteína de matriz básica (36 kDa), que tiene una alta afinidad por los condrocitos, puede mediar las interacciones célula-célula en la matriz extracelular (ECM), como durante la remodelación tisular;
• GP-39 (39 kDa) se expresa en la capa superficial del cartílago articular y en la membrana sinovial (se desconocen sus funciones);
• La proteína de 21 kD es sintetizada por condrocitos hipertrofiados, interactúa con el colágeno tipo X y puede funcionar en la zona de “línea ondulada”.

Además, es evidente que los condrocitos expresan formas no glicosiladas de pequeños proteoglicanos no agregados en ciertas etapas del desarrollo del cartílago y en condiciones patológicas, pero su función específica está actualmente en estudio.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Propiedades funcionales del cartílago articular

Las moléculas de agrecano proporcionan al cartílago articular la capacidad de sufrir deformación reversible. Demuestran interacciones específicas dentro del espacio extracelular y, sin duda, desempeñan un papel importante en la organización, estructura y función de la matriz extracelular (ECM). En el tejido cartilaginoso, las moléculas de agrecano alcanzan una concentración de 100 mg/ml. En el cartílago, las moléculas de agrecano se comprimen al 20% del volumen que ocupan en solución. Una red tridimensional formada por fibrillas de colágeno da al tejido su forma característica y previene un aumento en el volumen de proteoglicanos. Dentro de la red de colágeno, los proteoglicanos inmóviles tienen una gran carga eléctrica negativa (contienen una gran cantidad de grupos aniónicos), lo que les permite interactuar con los grupos catiónicos móviles del líquido intersticial. Al interactuar con el agua, los proteoglicanos proporcionan la llamada presión de hinchamiento, que es contrarrestada por la red de colágeno.

La presencia de agua en la matriz extracelular (MEC) es fundamental. El agua determina el volumen del tejido; unida a los proteoglicanos, proporciona resistencia a la compresión. Además, el agua facilita el transporte de moléculas y la difusión en la MEC. La alta densidad de carga negativa en los proteoglicanos grandes fijados al tejido crea el "efecto de volumen excluido". El tamaño de poro de la solución intraconcentrada de proteoglicanos es tan pequeño que la difusión de proteínas globulares grandes al tejido se ve muy limitada. La MEC repele proteínas pequeñas con carga negativa (p. ej., iones de cloruro) y proteínas grandes (como la albúmina y las inmunoglobulinas). El tamaño de las células dentro de la densa red de fibrillas de colágeno y proteoglicanos solo es comparable al tamaño de algunas moléculas inorgánicas (p. ej., sodio y potasio, pero no calcio).

En la matriz extrafibrilar (MEC), las fibrillas de colágeno contienen agua. El espacio extrafibrilar determina las propiedades fisicoquímicas y biomecánicas del cartílago. El contenido de agua en el espacio intrafibrilar depende de la concentración de proteoglicanos en el espacio extrafibrilar y aumenta al disminuir la concentración de estos últimos.

La carga negativa fija de los proteoglicanos determina la composición iónica del medio extracelular, que contiene cationes libres en alta concentración y aniones libres en baja concentración. A medida que la concentración de moléculas de agrecano aumenta desde la zona superficial a la profunda del cartílago, el entorno iónico del tejido cambia. La concentración de iones inorgánicos en la matriz extracelular (MEC) genera una alta presión osmótica.

Las propiedades materiales del cartílago dependen de la interacción de las fibrillas de colágeno, los proteoglicanos y la fase líquida del tejido. Los cambios estructurales y composicionales asociados con la discrepancia entre los procesos de síntesis y catabolismo, la degradación de macromoléculas y los traumatismos físicos afectan significativamente las propiedades materiales del cartílago y modifican su función. Dado que la concentración, distribución y organización macromolecular de los colágenos y proteoglicanos cambian según la profundidad de la zona cartilaginosa, las propiedades biomecánicas de cada zona varían. Por ejemplo, la zona superficial, con su alta concentración de colágeno, fibrillas tangenciales y una concentración relativamente baja de proteoglicanos, presenta las propiedades más pronunciadas para resistir el estiramiento, distribuyendo la carga uniformemente sobre toda la superficie del tejido. En las zonas de transición y profundas, la alta concentración de proteoglicanos confiere al tejido la propiedad de soportar la carga compresiva. A nivel de la "línea ondulada", las propiedades materiales del cartílago cambian drásticamente, pasando de la zona flexible no calcificada al cartílago mineralizado, más rígido. En la región de la "línea ondulada", la resistencia del tejido reside en la red de colágeno. Las secciones subyacentes del cartílago no están atravesadas por fibrillas de colágeno; en la zona de la unión osteocondral, la resistencia del tejido reside en los contornos especiales del límite entre las zonas de cartílago calcificado y no calcificado, en forma de excrecencias irregulares digitiformes, que cierran las dos capas e impiden su separación. El cartílago calcificado es menos denso que el hueso subcondral, por lo que funciona como una capa intermedia que suaviza la carga compresiva sobre el cartílago y la transfiere al hueso subcondral.

Durante la carga, se produce una distribución compleja de tres fuerzas: extensión, cizallamiento y compresión. La matriz articular se deforma debido a la expulsión de agua (así como de productos del metabolismo celular) de la zona de carga, y la concentración de iones en el líquido intersticial aumenta. El movimiento del agua depende directamente de la duración y la fuerza de la carga aplicada y se ve retardado por la carga negativa de los proteoglicanos. Durante la deformación tisular, los proteoglicanos se presionan con mayor fuerza entre sí, aumentando así la densidad de la carga negativa. Las fuerzas intermoleculares que repelen la carga negativa, a su vez, aumentan la resistencia del tejido a una mayor deformación. Finalmente, la deformación alcanza un equilibrio en el que las fuerzas de carga externas se equilibran con las fuerzas de resistencia internas: presión de hinchamiento (interacción de los proteoglicanos con los iones) y tensión mecánica (interacción de los proteoglicanos con los colágenos). Al retirarse la carga, el cartílago recupera su forma original absorbiendo agua y nutrientes. La forma inicial (precarga) del tejido se logra cuando la presión de hinchamiento de los proteoglicanos se equilibra con la resistencia de la red de colágeno a su propagación.

Las propiedades biomecánicas del cartílago articular se basan en la integridad estructural del tejido: una composición de colágeno y proteoglicanos en fase sólida y agua e iones disueltos en fase líquida. Sin carga, la presión hidrostática del cartílago articular es de aproximadamente 1-2 atm. Esta presión hidrostática puede aumentar in vivo a 100-200 atm por milisegundo durante la bipedestación y a 40-50 atm durante la marcha. Estudios in vitro han demostrado que una presión hidrostática de 50-150 atm (fisiológica) provoca un aumento moderado del anabolismo del cartílago en un corto periodo de tiempo, y que después de 2 h provoca una pérdida de líquido cartilaginoso, pero no causa otros cambios. La cuestión de la rapidez con la que los condrocitos responden in vivo a este tipo de carga sigue sin resolverse.

La disminución inducida en la hidratación con el consiguiente aumento en la concentración de proteoglicanos conduce a la atracción de iones con carga positiva como H ⁺ y Na ⁺. Esto conduce a un cambio en la composición iónica general y el pH de la MEC y los condrocitos. El ejercicio a largo plazo induce una disminución del pH y, al mismo tiempo, una disminución en la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos. Es posible que la influencia del entorno iónico extracelular en los procesos sintéticos también esté parcialmente relacionada con su influencia en la composición de la MEC. Las moléculas de agrecano recién sintetizadas maduran en formas agregadas más tarde en un entorno débilmente ácido que en condiciones normales. Es probable que una disminución del pH alrededor de los condrocitos (p. ej., durante el ejercicio) permita que más moléculas de agrecano recién sintetizadas alcancen la matriz interterritorial.

Al retirarse la carga, el agua regresa de la cavidad sinovial, transportando nutrientes a las células. En el cartílago afectado por osteoartritis, la concentración de proteoglicanos se reduce; por lo tanto, durante la carga, el agua se mueve no solo verticalmente hacia la cavidad sinovial, sino también en otras direcciones, reduciendo así la nutrición de los condrocitos.

La inmovilización o la carga leve resultan en una marcada disminución en la síntesis de cartílago y el contenido de proteoglicanos, mientras que el aumento de la carga dinámica resulta en un aumento moderado en la síntesis y el contenido de proteoglicanos. El ejercicio extenuante (20 km/día durante 15 semanas) en perros indujo cambios en el contenido de proteoglicanos, particularmente una disminución brusca en su concentración en la zona superficial. Se produjo cierto ablandamiento reversible del cartílago y remodelación del hueso subcondral. Sin embargo, la carga estática severa causó daño al cartílago y degeneración posterior. Además, la pérdida de agrecano de la matriz extracelular (ECM) inicia los cambios anormales característicos de la osteoartritis. La pérdida de agrecano resulta en la atracción de agua y la hinchazón de la pequeña cantidad de proteoglicanos restante. Esta disolución del agrecano contribuye a una disminución en la densidad de carga fija local y, en última instancia, conduce a un cambio en la osmolaridad.