Patogénesis de la neumonía

El desarrollo de la neumonía adquirida en la comunidad o en el hospital se produce como resultado de la implementación de varios mecanismos patogénicos, siendo los más importantes:

• alteración del complejo sistema multietapa de protección de los órganos respiratorios contra la penetración de microorganismos en las secciones respiratorias de los pulmones;
• mecanismos de desarrollo de la inflamación local del tejido pulmonar;
• formación de manifestaciones sistémicas de la enfermedad;
• formación de complicaciones.

En cada caso específico, las características de la patogenia y el curso clínico de la neumonía están determinadas por las propiedades del patógeno y el estado de varios sistemas del macroorganismo involucrado en la inflamación.

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Vías de penetración de microorganismos en las partes respiratorias de los pulmones

Hay tres formas principales en que los microorganismos ingresan al tracto respiratorio de los pulmones:

La vía broncogénica es la vía de infección más común del tejido pulmonar. En la mayoría de los casos, la propagación broncogénica de microorganismos se produce como resultado de la microaspiración del contenido de la orofaringe. Se sabe que, en una persona sana, la microflora de la orofaringe está representada por una gran cantidad de bacterias aeróbicas y anaeróbicas. Neumococos, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, bacterias anaeróbicas e incluso Escherichia coli gramnegativas, bacilo de Friedlander y Proteus se encuentran aquí.

Se sabe que la microaspiración del contenido orofaríngeo ocurre en personas sanas, por ejemplo, durante el sueño. Sin embargo, normalmente, las vías respiratorias distales a las cuerdas vocales (laringe) permanecen siempre estériles o contienen una pequeña cantidad de flora bacteriana. Esto se debe al funcionamiento normal del sistema de defensa (aclaramiento mucociliar, reflejo de la tos, sistemas de defensa humoral y celular).

Bajo la influencia de estos mecanismos, la secreción orofaríngea se elimina eficazmente y no se produce colonización del tracto respiratorio inferior por microorganismos.

La aspiración más masiva hacia las vías respiratorias inferiores se produce cuando los mecanismos de autolimpieza están alterados. Esto se observa con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, en personas con alteración de la consciencia, incluyendo aquellos en estado de intoxicación alcohólica, en caso de sobredosis de somníferos o fármacos, en caso de encefalopatía discirculatoria metabólica, síndrome convulsivo, etc. En estos casos, se observa a menudo la supresión del reflejo de la tos y del reflejo que produce un espasmo reflejo de la glotis (J. V. Hirschman).

La probabilidad de disfagia y aspiración del contenido orofaríngeo aumenta significativamente en pacientes con enfermedades gastrointestinales: acalasia del esófago, reflujo gastroesofágico, hernia diafragmática, disminución del tono del esófago y del estómago con hipo y aclorhidria.

También se observan disfunciones de deglución y una alta probabilidad de aspiración en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo: polimiositis, esclerodermia sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo (síndrome de Sharp), etc.

Uno de los mecanismos más importantes para el desarrollo de neumonía nosocomial es el uso de un tubo endotraqueal en pacientes con ventilación pulmonar artificial (VPA). El momento de la intubación se caracteriza por el mayor riesgo de aspiración y constituye el principal mecanismo patogénico para el desarrollo de neumonía por aspiración intrahospitalaria durante las primeras 48 horas de la VPA. Sin embargo, el propio tubo endotraqueal, al impedir el cierre de la glotis, contribuye al desarrollo de microaspiración. Al girar la cabeza y el cuerpo, el tubo endotraqueal se mueve inevitablemente, lo que contribuye a la penetración de secreciones en las partes distales de las vías respiratorias y a la diseminación del tejido pulmonar (RG Wunderink).

Un mecanismo importante de colonización del tracto respiratorio por microorganismos es la alteración del transporte mucociliar, que se produce bajo la influencia del tabaquismo, el alcohol, las infecciones respiratorias virales, la exposición al aire frío o caliente, así como en pacientes con bronquitis crónica y en los ancianos.

Cabe recordar que los neumococos, Haemophilus influenzae y otros microorganismos que colonizan las secciones distales de las vías respiratorias, tras adherirse a la superficie de las células epiteliales, son capaces de producir factores que dañan el epitelio ciliado y ralentizan aún más su movimiento. En pacientes con bronquitis crónica, la mucosa traqueal y bronquial siempre está colonizada por microorganismos, principalmente neumococos y Haemophilus influenzae.

Un factor importante en la colonización de las secciones respiratorias de los pulmones es la disfunción de los linfocitos, macrófagos y neutrófilos, así como del sistema de defensa humoral, en particular la producción de IgA. Estos trastornos también pueden verse agravados por la hipotermia, el tabaquismo, las infecciones respiratorias virales, la hipoxia, la anemia, la inanición y diversas enfermedades crónicas que provocan la supresión de la inmunidad celular y humoral.

Así, la disminución de la función de drenaje de los bronquios y otras alteraciones descritas en el sistema de autolimpieza de las vías respiratorias, junto con la microaspiración del contenido de la orofaringe, crean condiciones para la siembra broncogénica de la sección respiratoria de los pulmones con microorganismos patógenos y oportunistas.

Es importante tener en cuenta que, bajo la influencia de ciertos factores endógenos y exógenos, la composición de la microflora orofaríngea puede variar significativamente. Por ejemplo, en pacientes con diabetes, alcoholismo y otras enfermedades concomitantes, la proporción de microorganismos gramnegativos, en particular E. coli y Proteus, aumenta significativamente. La estancia prolongada del paciente en el hospital, especialmente en la unidad de cuidados intensivos, también influye en este efecto.

Los factores más importantes que contribuyen a la penetración broncogénica de microorganismos patógenos en las secciones respiratorias de los pulmones son:

1. Microaspiración de contenido orofaríngeo, incluso cuando se utiliza un tubo endotraqueal en pacientes con ventilación mecánica.
2. Alteraciones en la función de drenaje de las vías respiratorias como resultado de procesos inflamatorios crónicos en los bronquios en pacientes con bronquitis crónica, infecciones respiratorias virales repetidas, bajo la influencia del tabaquismo, excesos de alcohol, hipotermia severa, exposición al aire frío o caliente, irritantes químicos, así como en individuos ancianos y seniles.
3. Daño a los mecanismos de defensa no específicos (incluida la inmunidad celular y humoral local).
4. Cambios en la composición de la microflora del tracto respiratorio superior.

La vía aérea de infección de las vías respiratorias pulmonares se asocia con la propagación de patógenos a través del aire inhalado. Esta vía de penetración de microorganismos en el tejido pulmonar tiene mucho en común con la vía broncogénica, ya que depende en gran medida del estado del sistema de defensa broncopulmonar. La diferencia fundamental radica en que no es la microflora oportunista presente en las secreciones aspiradas de la cavidad oral (neumococos, Haemophilus influenzae, Moraxella, estreptococos, anaerobios, etc.) la que entra en los pulmones a través de gotitas suspendidas en el aire, sino patógenos que no suelen encontrarse en la cavidad oral (Legionella, micoplasma, clamidia, virus, etc.).

La vía hematógena de penetración de microorganismos en el tejido pulmonar cobra importancia en presencia de focos sépticos distantes y bacteriemia. Esta vía de infección se observa en casos de sepsis, endocarditis infecciosa, tromboflebitis séptica de las venas pélvicas, etc.

La vía contagiosa de infección del tejido pulmonar está asociada con la propagación directa de patógenos desde órganos infectados adyacentes a los pulmones, por ejemplo, con mediastinitis, absceso hepático, como resultado de una herida penetrante en el pecho, etc.

Las vías broncogénicas y aéreas de penetración de la microflora en las vías respiratorias pulmonares son de suma importancia para el desarrollo de la neumonía adquirida en la comunidad y casi siempre se acompañan de graves alteraciones de la función de barrera de las vías respiratorias. Las vías hematógenas y contagiosas son mucho menos frecuentes y se consideran vías adicionales de infección pulmonar y del desarrollo de neumonía predominantemente nosocomial.

Mecanismos de desarrollo de la inflamación local del tejido pulmonar.

La inflamación es una reacción universal del cuerpo a cualquier influencia que altere la homeostasis y tiene como objetivo neutralizar el factor dañino (en este caso, un microorganismo) o/y separar el área dañada del tejido de las áreas vecinas y de todo el cuerpo en su conjunto.

El proceso de formación de la inflamación, como se sabe, incluye 3 etapas:

1. alteración (daño tisular);
2. Trastornos de la microcirculación con exudación y emigración de células sanguíneas;
3. proliferación.

Modificación

El primer y más importante componente de la inflamación es la alteración (daño) del tejido pulmonar. La alteración primaria se asocia con el efecto de los microorganismos sobre los alveolocitos o las células epiteliales del tracto respiratorio y está determinada, en primer lugar, por las propiedades biológicas del propio patógeno. Las bacterias adheridas a la superficie de los alveolocitos de tipo II secretan endotoxinas, proteasas (hialuronidasa, metaloproteinasa), peróxido de hidrógeno y otras sustancias que dañan el tejido pulmonar.

La contaminación bacteriana masiva y el daño al tejido pulmonar (alteración primaria) atrae una gran cantidad de neutrófilos, monocitos, linfocitos y otros elementos celulares a la zona de inflamación, que están diseñados para neutralizar el patógeno y eliminar el daño o la muerte de la propia célula.

El papel principal en este proceso lo desempeñan los neutrófilos, que aseguran la fagocitosis de las bacterias y su destrucción mediante la activación de las hidrolasas y la peroxidación lipídica. Durante la fagocitosis bacteriana en los neutrófilos, la velocidad de todos los procesos metabólicos y la intensidad de la respiración aumentan significativamente, y el oxígeno se consume principalmente para la formación de compuestos peróxido: peróxido de hidrógeno (H₂O₂), radicales de ion hidróxido (HO₁), oxígeno singlete (O₂) y otros, que tienen un pronunciado efecto bactericida. Además, los neutrófilos que migran al foco de inflamación generan una alta concentración de iones (acidosis), lo que propicia la acción de las hidrolasas que eliminan los cuerpos microbianos muertos.

Los monocitos también son capaces de acumularse rápidamente en el centro de la inflamación, realizando endocitosis en forma de pinocitosis y fagocitosis de diversas partículas que varían en tamaño de 0,1 a 10 µm, incluidos microorganismos y virus, transformándose gradualmente en macrófagos.

Los linfocitos y células linfoides producen inmunoglobulinas IgA e IgG, cuya acción está dirigida a aglutinar las bacterias y neutralizar sus toxinas.

Así, los neutrófilos y otros elementos celulares desempeñan la función protectora más importante, dirigida principalmente a eliminar microorganismos y sus toxinas. Al mismo tiempo, todos los factores descritos de agresión antimicrobiana de los leucocitos, incluyendo las enzimas lisosomales liberadas, las proteasas y los metabolitos activos del oxígeno, tienen un pronunciado efecto citotóxico perjudicial sobre los alveolocitos, el epitelio del tracto respiratorio, los microvasos y los elementos del tejido conectivo. Este daño al tejido pulmonar, causado por sus propios factores de defensa celulares y humorales, y denominado "alteración secundaria", es una reacción natural del organismo a la introducción de un patógeno en el parénquima pulmonar. Su objetivo es limitar (localizar) los agentes infecciosos y el tejido pulmonar dañado por ellos en todo el organismo. Por lo tanto, la alteración secundaria es parte integral de cualquier proceso inflamatorio.

La alteración secundaria del tejido pulmonar, iniciada en el foco inflamatorio, causada por la acción de los neutrófilos y otros elementos celulares que migran a dicho foco, ya no depende del agente infeccioso y, para su desarrollo, no es necesaria la presencia adicional del microorganismo en dicho foco. En otras palabras, la alteración secundaria y las fases subsiguientes de la inflamación se desarrollan según sus propias leyes, independientemente de si el agente causal de la neumonía sigue presente en el tejido pulmonar o ya ha sido neutralizado.

Naturalmente, las manifestaciones morfológicas y funcionales de la alteración primaria y secundaria del tejido pulmonar en su conjunto dependen tanto de las propiedades biológicas del patógeno de la neumonía como de la capacidad de los elementos de la inmunidad celular y humoral del macroorganismo para resistir la infección. Estos cambios varían ampliamente: desde trastornos estructurales y funcionales menores del tejido pulmonar hasta su destrucción (necrobiosis) y muerte (necrosis). El papel más importante en este proceso lo desempeña el estado del mediador de la inflamación.

Como resultado de la alteración primaria y secundaria del tejido pulmonar en el foco inflamatorio, la tasa de procesos metabólicos aumenta drásticamente, lo que, junto con la degradación tisular, conduce a: 1) acumulación de productos ácidos en el foco inflamatorio (acidosis), 2) aumento de la presión osmótica en dicho foco (hiperosmia), y 3) aumento de la presión coloidosmótica debido a la degradación de proteínas y aminoácidos. Estos cambios, por razones similares, contribuyen al movimiento de líquido desde el lecho vascular hacia el foco inflamatorio (exudación) y al desarrollo de edema inflamatorio del tejido pulmonar.

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Mediadores inflamatorios

Durante el proceso de alteración primaria y secundaria, se liberan grandes cantidades de mediadores de la inflamación humoral y celular, que determinan esencialmente todos los eventos posteriores que ocurren en el foco inflamatorio. Los mediadores humorales se forman en medios líquidos (plasma y líquido tisular), los mediadores celulares se liberan durante la destrucción de las estructuras de los elementos celulares que participan en la inflamación o se forman de nuevo en las células durante el proceso inflamatorio.

Los mediadores humorales de la inflamación incluyen algunos derivados del complemento (C5a, C3a, C3b y el complejo C5-C9), así como cininas (bradicinina, calidina).

El sistema del complemento consta de aproximadamente 25 proteínas (componentes del complemento) presentes en el plasma y el líquido tisular. Algunos de estos componentes contribuyen a la protección del tejido pulmonar contra microorganismos extraños. Destruyen las células bacterianas, así como las propias células del organismo infectadas con virus. El fragmento C3b participa en la opsopización de las bacterias, lo que facilita su fagocitosis por los macrófagos.

El fragmento clave del complemento es el componente C3, que se activa mediante dos vías: la clásica y la alternativa. La vía clásica de activación del complemento es activada por los inmunocomplejos IgG e IgM, y la alternativa, directamente por los polisacáridos bacterianos y los agregados de IgG, IgA e IgE.

Ambas vías de activación resultan en la división del componente C3 y la formación del fragmento C3b, que desempeña numerosas funciones: activa todos los demás componentes del complemento, opsoniza bacterias, etc. La principal acción bactericida la realiza el llamado complejo de ataque a la membrana, compuesto por varios componentes del complemento (C5-C9), que se fija a la membrana de una célula extraña, se incrusta en ella y altera su integridad. El agua y los electrolitos penetran en la célula a través de los canales resultantes, lo que provoca su muerte. Sin embargo, el mismo destino les espera a las células dañadas del tejido pulmonar si adquieren las propiedades de un agente extraño.

Otros componentes del complemento (C3a, C5a) tienen la capacidad de aumentar la permeabilidad de los postcapilares y capilares, actuar sobre los mastocitos y aumentar con ello la liberación de histamina, y también “atraer” a los neutrófilos al sitio de la inflamación (C5a), realizando la función de quimiotaxis.

Las quininas son un grupo de polipéptidos con alta actividad biológica. Se forman a partir de precursores inactivos presentes en el plasma sanguíneo y los tejidos. La activación del sistema calicreína-quinina ocurre con cualquier daño tisular, por ejemplo, en el endotelio capilar. Bajo la influencia del factor de coagulación sanguínea XII (factor de coagulación sanguínea XII) activado, las precalicreínas se convierten en la enzima calicreína, la cual, a su vez, al actuar sobre la proteína quininógeno, conduce a la formación de bradicinina, el principal efector del sistema calicreína-quinina. Al mismo tiempo, la calidina-10 se forma a partir del quininógeno, que se diferencia de la bradicinina por la presencia de un residuo adicional de lisina en su molécula.

El principal efecto biológico de la bradicinina es una dilatación pronunciada de las arteriolas y un aumento de la permeabilidad de los microvasos. Además, la bradicinina:

• inhibe la emigración de neutrófilos al sitio de la inflamación;
• estimulan la migración de linfocitos y la secreción de algunas citocinas;
• mejora la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno;
• reduce el umbral de sensibilidad de los receptores del dolor si se encuentran en el lugar de la inflamación, contribuyendo así a la aparición del síndrome de dolor;
• actúa sobre los mastocitos, aumentando la liberación de histamina;
• Mejora la síntesis de prostaglandinas por varios tipos de células.

Los principales efectos proinflamatorios de la bradicinina, que se produce en exceso durante el daño tisular, son:

• vasodilatación;
• aumento de la permeabilidad vascular;
• aceleración de la migración de linfocitos al lugar de la inflamación y la formación de ciertas citocinas;
• aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor;
• Mejorando los procesos de proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno.

La acción de la bradicinina es bloqueada completamente por las quininasas localizadas en diversos tejidos. Cabe recordar que la enzima convertidora de angiotensina (ECA), a veces llamada "quininasa II", también posee la capacidad de destruir la bradicinina.

Numerosos mediadores celulares de la inflamación están representados por aminas vasoactivas, metabolitos del ácido araquidónico, enzimas lisosomales, citocinas, metabolitos de oxígeno activo, neuropéptidos, etc.

La histamina es el mediador celular más importante de la inflamación. Se forma a partir de L-histidina por la enzima histidina descarboxilasa. La principal fuente de histamina son los mastocitos y, en menor medida, los basófilos y los trombocitos. Los efectos de la histamina se producen a través de dos tipos de receptores de membrana conocidos actualmente: H1 y H2. La estimulación de los receptores H1 provoca la contracción del músculo liso bronquial, el aumento de la permeabilidad vascular y el estrechamiento de las vénulas, mientras que la estimulación de los receptores H2 aumenta la secreción de las glándulas bronquiales, aumenta la permeabilidad vascular y dilata las arteriolas.

En el desarrollo de la inflamación, los efectos vasculares de la histamina son los más significativos. Dado que su acción máxima se produce entre 1 y 2 minutos después de su liberación por los mastocitos, y su duración no supera los 10 minutos, la histamina, así como el neurotransmisor serotonina, se consideran los principales mediadores de los trastornos microcirculatorios iniciales en el foco inflamatorio y de un rápido aumento de la permeabilidad vascular. Curiosamente, al actuar sobre los receptores de la pared vascular, la histamina provoca la dilatación de las arteriolas y, a través de los receptores H1, el estrechamiento de las vénulas, lo que se acompaña de un aumento de la presión intracapilar y de la permeabilidad vascular.

Además, al actuar sobre los receptores H2 de los neutrófilos, la histamina limita en cierta medida su actividad funcional (efecto antiinflamatorio). Por el contrario, al actuar sobre los receptores H1 de los monocitos, la histamina estimula su actividad proinflamatoria.

Los principales efectos de la histamina liberada por los gránulos de los mastocitos tras la activación son:

• constricción bronquial;
• dilatación de las arteriolas;
• aumento de la permeabilidad vascular;
• estimulación de la actividad secretora de las glándulas bronquiales;
• estimulación de la actividad funcional de los monocitos durante la inflamación e inhibición de la función de los neutrófilos.

También hay que recordar los efectos sistémicos de los niveles elevados de histamina: hipotensión, taquicardia, vasodilatación, enrojecimiento facial, dolor de cabeza, picor de la piel, etc.

Los eicosanoides son el mediador central de la reacción inflamatoria. Se forman durante el metabolismo del ácido arohidónico por casi todos los tipos de células nucleares (mastocitos, monocitos, basófilos, neutrófilos, trombocitos, eosinófilos, linfocitos, células epiteliales y endoteliales) tras su estimulación.

El ácido araquidónico se forma a partir de los fosfolípidos de las membranas celulares bajo la acción de la fosfolipasa A2. Su metabolismo posterior se lleva a cabo por dos vías: ciclooxigenasa y lipoxigenasa. La vía de la ciclooxigenasa conduce a la formación de prostaglandinas (PG) y tromboxano A2g (TXA2), mientras que la vía de la lipoxigenasa conduce a la formación de leucotrienos (LT). La principal fuente de prostaglandinas y leucotrienos son los mastocitos, monocitos, neutrófilos y linfocitos que han migrado al foco de inflamación. Los basófilos participan únicamente en la formación de leucotrienos.

Bajo la influencia de las prostaglandinas PGD2, PGE2 y los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, se produce una dilatación significativa de las arteriolas y un aumento de la permeabilidad vascular, lo que contribuye al desarrollo de hiperemia inflamatoria y edema. Además, la PGD2, la PGE2, la PGF2b, el tromboxano A2 y los leucotrienos LTQ, LTD4 y LTE4, junto con la histamina y la acetilcolina, provocan la contracción del músculo liso bronquial y broncoespasmo, mientras que los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 aumentan la secreción de moco. La prostaglandina PGE2 aumenta la sensibilidad de los receptores del dolor a la bradicinina y la histamina.

Los principales efectos de las prostaglandinas y leucotrienos en el foco inflamatorio

Metabolitos del ácido araquidónico	Efectos principales en el foco inflamatorio
Prostaglandinas y tromboxano A 2
PGD 2	Broncoespasmo Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular Supresión de la actividad secretora y proliferativa de los linfocitos
PGE 2	Broncoespasmo Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular Aumento de la temperatura corporal Aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor a la bradicinina y la histamina.
PGF -2a	Broncoespasmo Estrechamiento de los vasos pulmonares
IGP	Estrechamiento de los vasos pulmonares Supresión de la actividad secretora y proliferativa de los linfocitos
TXA 2	Contracción del músculo liso, broncoespasmo Estrechamiento de los vasos pulmonares Quimiotaxis y adhesión de leucocitos Aumento de la agregación y activación plaquetaria
Leucotrienos
LTB 4	Quimiotaxis y adhesión de leucocitos Supresión de la actividad secretora y proliferativa de los linfocitos
Teniente general 4	Broncoespasmo Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular Aumento de la secreción de moco en los bronquios.
LTD 4	Broncoespasmo Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular Aumento de la secreción de moco en los bronquios.
LTE 4	Broncoespasmo Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascular Aumento de la secreción de moco en los bronquios. Hiperactividad bronquial

Es interesante que las prostaglandinas PGF2a, PGI y tromboxano A2 no provoquen vasodilatación, sino su constricción y, en consecuencia, prevengan el desarrollo de edema inflamatorio. Esto indica que los eicosanoides tienen la capacidad de modular los principales procesos fisiopatológicos característicos de la inflamación. Por ejemplo, algunos metabolitos del ácido araquidónico estimulan la quimiotaxis leucocitaria, favoreciendo su migración al foco de inflamación (LTB4, TXA2, PGE2), mientras que otros, por el contrario, suprimen la actividad de los neutrófilos y los linfocitos (PGF2b).

Los principales efectos fisiopatológicos de la mayoría de los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos) en el lugar de la inflamación son:

• vasodilatación;
• aumento de la permeabilidad vascular;
• aumento de la secreción de moco;
• contracción de los músculos lisos de los bronquios;
• aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor;
• aumento de la migración de leucocitos al sitio de la inflamación.

Algunos eicosanoides tienen efectos opuestos, lo que demuestra el importante papel regulador de las prostaglandinas y los leucotrienos en el proceso inflamatorio.

Las citocinas son un grupo de polipéptidos que se forman durante la estimulación de leucocitos, células endoteliales y otras células, y que determinan no solo numerosos cambios fisiopatológicos locales que ocurren en el foco inflamatorio, sino también diversas manifestaciones generales (sistémicas) de la inflamación. Actualmente se conocen alrededor de 20 citocinas, entre las que destacan las interleucinas 1-8 (IL 1-8), el factor de necrosis tumoral (TNFα) y los interferones. Las principales fuentes de citocinas son los macrófagos, los linfocitos T, los monocitos y algunas otras células.

En el foco inflamatorio, las citocinas regulan la interacción de macrófagos, neutrófilos, linfocitos y otros elementos celulares y, junto con otros mediadores, determinan la naturaleza de la reacción inflamatoria en su conjunto. Las citocinas aumentan la permeabilidad vascular, promueven la migración de leucocitos al foco inflamatorio y su adhesión, potencian la fagocitosis de microorganismos y los procesos de reparación en el foco dañado. Las citocinas estimulan la proliferación de linfocitos T y B, así como la síntesis de anticuerpos de diferentes clases.

Esta estimulación de los linfocitos B se produce con la participación obligatoria de las interleucinas IL-4, IL-5 e IL-6, liberadas por los linfocitos T. Como resultado, bajo la influencia de las citocinas, se produce la proliferación de linfocitos B. Estos se fijan en las membranas de los mastocitos, que están preparados para ello gracias a la acción de la interleucina IL-3.

Tan pronto como el mastocito recubierto de IgG encuentra el antígeno correspondiente, y este se une al anticuerpo situado en su superficie, se produce la desgranulación del mastocito, del que se liberan una gran cantidad de mediadores inflamatorios (histamina, prostaglandinas, leucotrienos, proteasas, citocinas, factor activador de plaquetas, etc.), iniciando el proceso inflamatorio.

Además de los efectos locales observados directamente en el foco de inflamación, las citocinas participan en las manifestaciones sistémicas generales de la inflamación. Estimulan a los hepatocitos para que produzcan proteínas de la fase aguda de la inflamación (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, etc.), afectan a la médula ósea, estimulando todos los mecanismos de la hematopoyesis (IL-3, IL-11), activan el sistema de coagulación sanguínea (TNFα), intervienen en la aparición de fiebre, etc.

En el foco de inflamación, las citocinas aumentan la permeabilidad vascular, promueven la migración de leucocitos al foco de inflamación, potencian la fagocitosis de microorganismos, los procesos reparadores en el foco dañado, estimulan la síntesis de anticuerpos y también participan en las manifestaciones sistémicas generales de la inflamación.

El factor activador de plaquetas (PAF) se produce en mastocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos y trombocitos. Es un potente estimulador de la agregación plaquetaria y la consiguiente activación del factor XII de coagulación sanguínea (factor de Hageman), que a su vez estimula la formación de cininas. Además, el PAF causa una marcada infiltración celular de la mucosa respiratoria, así como hiperreactividad bronquial, acompañada de una tendencia al broncoespasmo.

Las proteínas catiónicas liberadas por gránulos específicos de neutrófilos poseen altas propiedades bactericidas. Debido a la interacción electrostática, se adsorben en la membrana de la célula bacteriana, cargada negativamente, alterando su estructura y provocando su muerte. Sin embargo, cabe recordar que las proteínas catiónicas, además de su función protectora, tienen la capacidad de dañar sus propias células endoteliales, lo que aumenta significativamente la permeabilidad vascular.

Las enzimas lisosomales se encargan principalmente de la destrucción (lisis) de los restos celulares bacterianos, así como de las células dañadas y muertas del propio tejido pulmonar. La principal fuente de proteasas lisosomales (elastasa, catepsina G y colagenasas) son los neutrófilos, monocitos y macrófagos. En el foco de inflamación, las proteasas producen diversos efectos: dañan la membrana basal vascular, aumentan la permeabilidad vascular y destruyen los restos celulares.

En algunos casos, el daño a la matriz de tejido conectivo del endotelio vascular por proteasas provoca una fragmentación grave de la célula endotelial, lo que puede provocar hemorragias y trombosis. Además, las enzimas lisosomales activan el sistema del complemento, el sistema calicreína-cinina, el sistema de coagulación y la fibrinólisis, y liberan citocinas de las células, lo que mantiene la inflamación.

Metabolitos de oxígeno activo

Un aumento en la intensidad de todos los procesos metabólicos en el sitio de la inflamación, la "explosión respiratoria" de los fagocitos durante su estimulación, la activación del metabolismo del ácido araquidónico y otros procesos enzimáticos en la célula se acompañan de una formación excesiva de formas radicales libres de oxígeno:

• anión superóxido (O');
• radical hidróxido (HO');
• oxígeno singlete (O'3);.
• peróxido de hidrógeno (H2O2), etc.

Debido a que los orbitales atómicos o moleculares externos de los metabolitos del oxígeno activo contienen uno o más electrones desapareados, presentan una mayor reactividad para interactuar con otras moléculas, lo que provoca la llamada oxidación por radicales libres (o peróxido) de biomoléculas. De particular importancia es la oxidación por radicales libres de lípidos, como los fosfolípidos, que forman parte de las membranas celulares. Como resultado de esta oxidación, los lípidos insaturados se destruyen rápidamente, se altera la estructura y la función de la membrana celular y, finalmente, la célula muere.

Es evidente que el alto potencial destructivo de los metabolitos de oxígeno de los radicales libres se manifiesta tanto en las células bacterianas como en las células del tejido pulmonar y los fagocitos del propio organismo. Esta última circunstancia indica la participación de la oxidación de radicales libres en el proceso inflamatorio.

Cabe recordar también que la intensidad de la oxidación por radicales libres de lípidos, carbohidratos y proteínas está regulada normalmente por el sistema de defensa antioxidante, que inhibe la formación de radicales libres o inactiva los productos de peroxidación. Los antioxidantes más importantes incluyen: superóxido dismutasa; glutatión peroxidasa; tocoferoles (vitamina E); ácido ascórbico (vitamina C).

Una disminución de la protección antioxidante, por ejemplo en pacientes que abusan del tabaco o con una ingesta insuficiente de tocoferol, ácido ascórbico y selenio, contribuye a una mayor progresión y a una inflamación prolongada.

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Trastornos de la microcirculación con exudación y emigración de leucocitos.

Diversos trastornos vasculares que se desarrollan en el foco inflamatorio tras la exposición a un agente infeccioso son de importancia decisiva en el desarrollo de hiperemia inflamatoria, edema y exudación, y determinan en gran medida el cuadro clínico de la enfermedad. Las reacciones inflamatorias vasculares incluyen:

1. Un espasmo de corta duración de los vasos sanguíneos que ocurre de manera refleja inmediatamente después del efecto dañino de un agente infeccioso sobre el tejido pulmonar.
2. Hiperemia arterial asociada al efecto de numerosos mediadores inflamatorios sobre el tono de las arteriolas y que provoca dos signos característicos de inflamación: enrojecimiento y aumento local de la temperatura tisular.
3. Hiperemia venosa, que acompaña todo el curso del proceso inflamatorio y determina las principales alteraciones patológicas de la microcirculación en el sitio de la inflamación.

La hiperemia inflamatoria incompleta o verdadera se caracteriza por un aumento significativo del llenado sanguíneo del área inflamada del pulmón y, simultáneamente, por trastornos pronunciados de la microcirculación debido al aumento de la viscosidad sanguínea, la agregación de eritrocitos y plaquetas, una tendencia a la trombosis, la ralentización del flujo sanguíneo e incluso la estasis sanguínea en algunas ramas de los microvasos. Como resultado, se produce la hinchazón del endotelio vascular y un aumento de su adhesividad. Esto crea condiciones para la adhesión de neutrófilos, monocitos y otros elementos celulares al endotelio. Las células endoteliales se hinchan y se redondean, lo que se acompaña de un aumento de los espacios interendoteliales a través de los cuales se produce la exudación y la migración masiva de leucocitos al tejido inflamado.

La exudación es la exudación de la parte líquida de la sangre que contiene proteínas (exudado) a través de la pared vascular hacia el tejido inflamado. Tres mecanismos principales determinan el proceso de exudación.

1. Aumento de la permeabilidad de la pared vascular (principalmente vénulas y capilares), causado principalmente por el impacto del propio patógeno de la neumonía, numerosos mediadores inflamatorios, así como trastornos de la microcirculación.
2. Un aumento de la presión de filtración sanguínea en los vasos localizados en el sitio de la inflamación, que es una consecuencia directa de la hiperemia inflamatoria.
3. Aumento de la presión osmótica y oncótica en el tejido inflamado, causado por la destrucción de sus elementos celulares y de los componentes de alto peso molecular liberados por la célula. Esto aumenta el flujo de agua hacia la zona inflamada y el edema tisular.

Los tres mecanismos aseguran la salida de la parte líquida de la sangre del vaso y su retención en el foco inflamatorio. La exudación se lleva a cabo no solo a través de los espacios interendoteliales ensanchados, sino también activamente por las propias células endoteliales. Estas últimas capturan microburbujas plasmáticas y las transportan hacia la membrana basal, para luego liberarlas al tejido.

Cabe recordar que la composición del exudado inflamatorio difiere significativamente de la del trasudado de origen no inflamatorio. Esto se debe principalmente a que, durante la inflamación, la alteración de la permeabilidad vascular se debe a la acción de numerosos factores leucocitarios que dañan la pared vascular. En el edema no inflamatorio (por ejemplo, el edema pulmonar hemodinámico o tóxico), los factores leucocitarios prácticamente no tienen efecto sobre la pared vascular y la alteración de la permeabilidad vascular se manifiesta en menor medida.

El deterioro significativo de la permeabilidad vascular durante la inflamación se explica por el hecho de que el exudado se caracteriza, en primer lugar, por un contenido proteico muy elevado (>30 g/l). Además, con un pequeño deterioro de la permeabilidad, predominan las albúminas en el exudado, y con un daño más significativo de la pared vascular, las globulinas e incluso el fibrinógeno.

La segunda diferencia entre el exudado y el trasudado es la composición celular del derrame patológico. El exudado se caracteriza por un contenido significativo de leucocitos, principalmente neutrófilos, monocitos, macrófagos y, en caso de inflamación prolongada, linfocitos T. El trasudado no se caracteriza por un alto contenido de elementos celulares.

Dependiendo de la composición proteica y celular se distinguen varios tipos de exudado:

1. seroso;
2. fibrinoso;
3. purulento;
4. putrefacto;
5. hemorrágico;
6. mezclado.

El exudado seroso se caracteriza por un aumento moderado (30-50 g/l) de proteínas finamente dispersas (albúmina), un ligero aumento de la densidad específica del líquido (hasta 1.015-1.020) y un contenido relativamente bajo de elementos celulares (leucocitos polimorfonucleares).

El exudado fibrinoso indica una alteración significativa de la permeabilidad vascular en el foco inflamatorio. Se caracteriza por un alto contenido de fibrinógeno, que se transforma fácilmente en fibrina al entrar en contacto con los tejidos dañados. Las hebras de fibrina le confieren un aspecto único, similar a una película vellosa superficial en la mucosa de las vías respiratorias o en las paredes alveolares. La película de fibrina se separa fácilmente sin dañar la mucosa alveolar. El exudado fibrinoso es un signo característico de la llamada inflamación cruposa (incluida la neumonía cruposa).

El exudado purulento se caracteriza por un alto contenido de proteínas y leucocitos polimorfonucleares. Es típico de enfermedades pulmonares purulentas (abscesos, bronquiectasias, etc.) y suele acompañar a la inflamación causada por estreptococos. Si los anaerobios patógenos se unen a esta microflora bacteriana, el exudado adquiere un carácter putrefacto: presenta un color verde sucio y un olor acre muy desagradable.

El exudado hemorrágico se caracteriza por un alto contenido de eritrocitos, lo que le confiere un color rosado o rojo. La presencia de eritrocitos en el exudado indica un daño significativo en la pared vascular y una alteración de la permeabilidad.

Si la inflamación aguda es causada por microbios piógenos, los neutrófilos predominan en el exudado. En la inflamación crónica, el exudado contiene principalmente monocitos y linfocitos, y los neutrófilos están presentes en pequeñas cantidades.

El evento central en la patogénesis de la inflamación es la liberación de leucocitos en el foco inflamatorio. Este proceso se inicia mediante diversos agentes quimiotácticos liberados por microorganismos, fagocitos y células dañadas del propio tejido pulmonar: péptidos bacterianos, algunos fragmentos del complemento, metabolitos del ácido araquidónico, citocinas, productos de degradación de los granulocitos, etc.

Como resultado de la interacción de los agentes quimiotácticos con los receptores fagocíticos, estos se activan y se intensifican todos los procesos metabólicos en los fagocitos. Se produce la llamada "explosión respiratoria", caracterizada por un aumento poco frecuente del consumo de oxígeno y la formación de sus metabolitos activos.

Esto contribuye al aumento de la adhesividad leucocitaria y a su adhesión al endotelio, lo que da lugar al fenómeno de la posición marginal de los leucocitos. Los leucocitos liberan pseudópodos que penetran en los espacios interendoteliales. Al penetrar en el espacio entre la capa endotelial y la membrana basal, los leucocitos secretan proteinasas lisosomales que disuelven la membrana basal. Como resultado, los leucocitos penetran en el foco de inflamación y se desplazan, como amebas, hacia su centro.

Durante las primeras 4-6 horas desde el inicio de la inflamación, los neutrófilos penetran en el sitio de la inflamación desde el lecho vascular, después de 16-24 horas, los monocitos, que aquí se transforman en macrófagos, y solo luego en linfocitos.

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Proliferación

La proliferación inflamatoria se entiende como la multiplicación de elementos celulares específicos del tejido que se pierden como resultado de la inflamación. Los procesos proliferativos comienzan a predominar en etapas posteriores de la inflamación, cuando se ha logrado un grado suficiente de "limpieza" tisular de los microorganismos causantes de la neumonía, así como de los leucocitos muertos y los productos de la alteración del propio tejido pulmonar. La tarea de "limpieza" del foco inflamatorio la realizan los neutrófilos, monocitos y macrófagos alveolares, con la ayuda de enzimas lisosomales (proteinasas) y citocinas liberadas.

La proliferación del tejido pulmonar se produce debido a los elementos mesenquimales del estroma y del parénquima pulmonar. Los fibroblastos desempeñan un papel importante en este proceso, sintetizando colágeno y elastina y secretando la principal sustancia intercelular: los glicosaminoglicanos. Además, bajo la influencia de los macrófagos, se produce la proliferación de células endoteliales y musculares lisas, así como la neoplasia de microvasos en el foco inflamatorio.

Ante un daño tisular significativo, sus defectos son reemplazados por tejido conectivo proliferante. Este proceso subyace a la formación de neumosclerosis, una de las posibles consecuencias de la neumonía.