Patogenia del lupus eritematoso sistémico

Una característica distintiva de la patogenia del lupus eritematoso sistémico es una alteración de la regulación inmunitaria, acompañada de una pérdida de tolerancia inmunológica a los propios antígenos y el desarrollo de una respuesta autoinmune con la producción de una amplia gama de anticuerpos, principalmente contra la cromatina (nucleosoma) y sus componentes individuales, ADN nativo e histonas.

Predisposición genética

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad multifactorial basada en la predisposición hereditaria, combinada con la influencia de factores ambientales. Los polimorfismos en los genes que codifican proteínas del sistema HLA (especialmente HLA-DR2 y HLA-DR3) alteran el proceso de presentación de antígenos y contribuyen a la formación de una respuesta autoinmune. La deficiencia o las anomalías funcionales de los componentes del complemento (C1q, C2, C4) impiden la eliminación eficaz de células apoptóticas y complejos inmunitarios. Estos cambios propician la acumulación de estructuras celulares propias del organismo, que el sistema inmunitario percibe como extrañas. Además, las mutaciones en los genes que regulan la activación de los receptores tipo Toll (TLR7 y TLR9) aumentan la sensibilidad a los ácidos nucleicos y contribuyen a la hiperactivación de la inmunidad innata.

Cambios epigenéticos

Los pacientes con LES presentan cambios epigenéticos pronunciados que afectan la expresión de genes implicados en la regulación de la respuesta inmunitaria. La hipometilación global del ADN en los linfocitos T CD4⁺ provoca la activación de genes que codifican moléculas de adhesión (CD70, CD11a) y citocinas proinflamatorias. Esto contribuye a una disminución del umbral de activación de los linfocitos T y a su autoagresividad. La alteración de las modificaciones de las histonas (p. ej., acetilación y metilación) potencia aún más la expresión de genes proinflamatorios. Estos cambios epigenéticos pueden ser inducidos por factores externos como la radiación ultravioleta, el humo del tabaco y las infecciones víricas, que causan estrés oxidativo y desestabilizan las enzimas que mantienen la homeostasis epigenética.

Deterioro de la eliminación de cuerpos apoptóticos

Normalmente, las células apoptóticas son eliminadas rápidamente por los macrófagos y las células dendríticas, lo que previene la fuga del contenido intracelular. En pacientes con LES, el proceso de depuración se ve afectado debido a una deficiencia de componentes del complemento y anomalías funcionales de los fagocitos. Esto conduce a la acumulación de cuerpos apoptóticos que contienen antígenos nucleares (ADN, histonas, ribonucleoproteínas). Estos antígenos se convierten en dianas de autoanticuerpos y forman complejos inmunitarios que se depositan en diversos tejidos (riñones, piel, articulaciones, vasos sanguíneos), causando inflamación y daño.

Hiperactivación de la inmunidad innata y el papel de los interferones tipo I

Las células dendríticas plasmocitoides (CDP) desempeñan un papel fundamental en la patogénesis del LES, ya que producen activamente interferones tipo I (IFN-α e IFN-β) en respuesta a la interacción con complejos inmunitarios que contienen ácidos nucleicos. Estos complejos activan los receptores tipo Toll (TLR7 y TLR9) en las CDP, lo que desencadena una potente cascada de producción de interferón. Los IFN-I estimulan la expresión de genes estimulados por interferón (GSI) en diversas células, como linfocitos T y B, monocitos y neutrófilos. Esta "tormenta de interferón" amplifica la respuesta autoinmunitaria y mantiene la inflamación crónica.

Desequilibrio Th17/Treg y la cascada de citocinas

En el sistema inmunitario de pacientes con LES, la proporción entre células Th17 efectoras y células Treg reguladoras se ve alterada. Las células Th17 producen interleucina-17 (IL-17), que activa los neutrófilos, aumenta la producción de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) y contribuye al daño tisular. Al mismo tiempo, las células Treg, que normalmente suprimen las reacciones autoinmunes, son insuficientes o presentan defectos funcionales. Esta predisposición a la respuesta Th17 mantiene la inflamación crónica y la autoagresión.

Formación de NET y el papel de los neutrófilos

Los neutrófilos en pacientes con LES son propensos a la formación excesiva de redes extracelulares de neutrófilos (NET). Estas redes, compuestas de ADN y proteínas granulares, se liberan al espacio intercelular y contribuyen al aumento de la inflamación. Las estructuras de las NET contienen autoantígenos y estimulan a las células dendríticas periféricas (pDC) a producir interferones, creando un círculo vicioso de activación patológica del sistema inmunitario.

Autoanticuerpos y formación de complejos inmunes

La activación de los linfocitos B y su diferenciación en células plasmáticas conduce a la producción de una amplia gama de autoanticuerpos: anticuerpos antinucleares (ANA), anti-ADN bicatenario (anti-ADNdc), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), etc. Estos autoanticuerpos se unen a los antígenos correspondientes, formando inmunocomplejos que se depositan en los tejidos y activan el sistema del complemento. La activación subsiguiente de una cascada de mediadores inflamatorios provoca vasculitis, glomerulonefritis y otros daños orgánicos.

Biomarcadores modernos de la actividad del LES

Los estudios proteómicos han identificado diversas moléculas asociadas con la actividad de la enfermedad y el riesgo de recaída. Entre ellas, el amiloide sérico A1 (SAA1) reviste especial importancia, ya que participa en la activación de las células Th17 y el mantenimiento del proceso inflamatorio. Estos biomarcadores ofrecen oportunidades para la predicción temprana de brotes de la enfermedad y el seguimiento de la eficacia del tratamiento.

La influencia de los factores ambientales y las hormonas

La radiación ultravioleta, las infecciones (p. ej., el virus de Epstein-Barr), la contaminación atmosférica (PM2.5, NO₂) y el tabaquismo provocan estrés oxidativo y la activación de la inmunidad innata. Estos efectos aumentan los cambios epigenéticos y promueven las exacerbaciones del LES. Los factores hormonales (especialmente los estrógenos) aumentan la actividad del sistema inmunitario y explican la alta prevalencia del LES en mujeres en edad reproductiva.

Modelo integrado de la patogénesis del LES

1. Base genética + desencadenantes exógenos → cambios epigenéticos (hipometilación de DNMT1, promotores y genes ISG)
2. Acumulación de restos angiogénicos debido a la deficiencia del complemento
3. Activación de la producción de pDC e IFN-I → Sobreexpresión de ISG → aumento de la sensibilidad celular
4. Alteraciones en el equilibrio Th17/Treg, aumento de IL-17, IL-6, TNF-α
5. Provocación de células B – productos: ANA, anti-dsADN; formación de complejos inmunes
6. Marcadores proteómicos (SAA1): reconocimiento temprano de exacerbaciones
7. Inflamación autoinmune crónica y daño multisistémico

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Lupus eritematoso discoide

Los principales síntomas de la enfermedad son eritema, hiperqueratosis folicular y atrofia cutánea. La localización preferida es la cara, donde las lesiones suelen tener un contorno similar a una mariposa. Variedades clínicas: eritema centrífugo, similar a la rosácea, hiperqueratósico, similar al yeso, seborreico, verrugoso, papilomatoso, discrómico, pigmentado, hemorrágico, similar a un tumor y tuberculoide. BM Pashkov et al. (1970) identificaron tres formas de lupus eritematoso en la mucosa oral: típico, exudativo-hiperémico y erosivo-ulceroso.

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Patomorfología del lupus eritematoso discoide

Los principales signos histológicos del lupus eritematoso discoide son hiperqueratosis, atrofia de la capa de Malpighi, degeneración hidrópica de las células de la capa basal, edema con vasodilatación, en ocasiones extravasación de eritrocitos de la parte superior de la dermis y la presencia de infiltrados focales, predominantemente linfocíticos, localizados principalmente alrededor de los anejos cutáneos. Cabe destacar que no siempre es posible la presencia de todos los signos mencionados; además, la intensificación de cualquiera de ellos provoca la aparición de variantes clínicas de una u otra forma de lupus eritematoso.

En el período agudo de la enfermedad, se observa una marcada inflamación de la dermis y una dilatación de los vasos sanguíneos y linfáticos, que forman los llamados lagos linfáticos. Las paredes de los capilares están edematosas, a veces se detecta fibrina en ellas, y es posible la extravasación de eritrocitos, en ocasiones significativa. Los infiltrados inflamatorios, principalmente de naturaleza linfohistiocítica con una mezcla de granulocitos neutrófilos, se localizan tanto perivascular como perifolicularmente, penetrando a menudo en las vainas epiteliales del cabello. Esto se acompaña de vacuolización de las células basales y de las glándulas sebáceas. Las fibras de colágeno y elásticas en los lugares de los infiltrados suelen estar destruidas. Los cambios secundarios en la epidermis, en las etapas iniciales, no son particularmente pronunciados; solo se observa una ligera hiperqueratosis y paraqueratosis. Los cambios edematosos en forma de vacuolización de las células de la capa basal, por el contrario, se expresan de forma significativa y son un signo pronóstico de esta enfermedad incluso en las etapas iniciales del proceso.

En las etapas crónicas del lupus eritematoso discoide, los cambios son más pronunciados y típicos. El edema dérmico disminuye; los infiltrados, que conservan su localización perivascular y perifolicular, están compuestos principalmente por linfocitos. Entre ellos se encuentran las células plasmáticas. Los folículos pilosos están atróficos, sin pelo, y en su lugar se forman masas córneas. Las paredes capilares están engrosadas y homogeneizadas. PAS positivo. Las fibras de colágeno en la zona de los infiltrados son las mismas. Al igual que en la forma aguda, las fibras plásticas se destruyen, con fenómenos de engrosamiento en las secciones subepidérmicas. En la epidermis, se observa hiperqueratosis con presencia de tapones córneos en las depresiones y desembocaduras de los folículos pilosos (hiperqueratosis folicular), así como edema y vacuolización de las células de la capa basal, patognomónica de esta enfermedad. La capa de Malpighi puede tener un grosor variable, pero en su mayor parte se adelgaza con el alisamiento de las excrecencias epidérmicas. La mayoría de las células epidérmicas presentan un aspecto edematoso con núcleos de color pálido; por lo general, se observa hiperqueratosis pronunciada, que en las formas verrugosas se manifiesta como papilomatosis. A menudo se encuentran dos tipos de cuerpos hialinos o coloides (cuerpos de Civatte): redondos u ovalados, eosinófilos y de 10 μm de diámetro. El primer tipo de cuerpos se forma como resultado de cambios distróficos en las células epidérmicas y se encuentra con mayor frecuencia en su capa basal o en las papilas dérmicas. El segundo tipo de cuerpos surge cuando se altera la membrana basal. Ambos tipos de geles hialinos son PAS positivos, resistentes a la diastasa, presentan una reacción de inmunofluorescencia directa y contienen IgG, IgM, IgA, complemento y fibrina.

Las variedades de lupus eritematoso discoide dependen de la gravedad de uno u otro síntoma de la enfermedad. Así, en los focos eritematosos, la degeneración hidrópica de las células de la capa basal y el edema de la dermis son más comunes; las hemorragias confieren a los focos un carácter hemorrágico; y la aparición de una gran cantidad de melanina en las partes superiores de la dermis, debido a su incontinencia por las células epiteliales basales afectadas, causa pigmentación, etc.

En la forma tumoral, se observa histológicamente hiperqueratosis con paraqueratosis focal y tapones córneos en las aberturas dilatadas de los folículos pilosos. La capa de Malpighi está atrófica y se observa distrofia vacuolar en las células basales. En la dermis, se observa edema y telangiitis pronunciados, así como densos infiltrados linfocíticos localizados en focos en el espesor de la dermis y el tejido subcutáneo. En este denso infiltrado, se encuentran siempre los denominados centros reactivos, que se asemejan a las estructuras de los ganglios linfáticos y consisten en células con núcleos grandes y pobres en cromatina. Estos centros pueden contener células gigantes y figuras mitóticas. El infiltrado con epidermotropismo invade las estructuras foliculares. La membrana basal está engrosada y la red elástica es escasa. La inmunofluorescencia directa revela depósitos de IgG, IgM, componentes del complemento C3 y C1q en la zona de la membrana basal.

Los cambios epidérmicos en el lupus eritematoso discoide deben diferenciarse de los del liquen plano, especialmente si la distrofia vacuolar de la capa basal de la epidermis es pronunciada y se forma una ampolla subepidérmica. En estos casos, debe prestarse atención a los cambios característicos en la epidermis del liquen plano, en los cuales las excrecencias epidérmicas adquieren la forma de "dientes de sierra". Los cambios en la dermis pueden asemejarse al linfocitoma de Spiegler-Fendt y a la infiltración linfocítica de Jesner-Kanof. Sin embargo, en la infiltración linfocítica y el linfocitoma, el infiltrado no suele localizarse alrededor de los folículos pilosos, y en estas enfermedades, a menudo se encuentran células inmaduras en el infiltrado, mientras que en el linfocitoma de Spiegler-Fendt, hay muchos histiocitos entre los linfocitos y, en algunos lugares, se encuentran centros claros que se asemejan a los centros germinales de los folículos linfáticos. En la infiltración linfoide de Jesner-Kanof, el infiltrado dérmico no difiere del observado en las primeras etapas del lupus eritematoso. En estos casos, la microscopía de inmunofluorescencia se utiliza en el diagnóstico diferencial para detectar inmunoglobulinas, así como una prueba para la detección de células LE circulantes.

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Lupus eritematoso diseminado

El lupus eritematoso diseminado se caracteriza por múltiples lesiones similares a las de la forma discoide. Con mayor frecuencia que en la forma discoide, se detectan signos de daño a los órganos internos, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar un proceso sistémico.

Patomorfología

Los cambios se manifiestan con mucha mayor intensidad que en la forma discoide. Se observan con especial intensidad la atrofia de la epidermis, la degeneración vacuolar de las células de la capa basal y el edema de la dermis, que en algunos casos conduce a la formación de grietas subepidérmicas e incluso ampollas. El infiltrado inflamatorio es difuso y su composición es similar a la de la forma discoide crónica. Los cambios fibrinoides en las fibras de colágeno son más significativos.

Histogénesis

El estudio inmunohistoquímico del infiltrado linfocítico en el lupus eritematoso discoide mediante anticuerpos monoclonales mostró que la mayoría de los pacientes presentan macrófagos epidérmicos positivos para OKT6 y linfocitos T activados positivos para HLA-DP. Se detectan principalmente poblaciones de linfocitos T CD4+, mientras que las células CD8+ se encuentran predominantemente en la epidermis, en la zona afectada por los queratinocitos basales. Se indica el papel de los factores genéticos en la patogénesis del lupus eritematoso discoide. Así, V. Voigtlander et al. (1984) observaron que, en las formas familiares de esta enfermedad, se detectó deficiencia de C4 tanto en pacientes como en familiares sanos.

Lupus eritematoso profundo

El lupus eritematoso profundo (sin. paniculitis lúpica) es poco frecuente y no tiende a evolucionar a una forma sistémica. Se caracteriza clínicamente por la presencia de una o más formaciones nodulares densas y profundas, cuya piel superior permanece inalterada o presenta un color azulado estancado. Las lesiones se localizan principalmente en la zona de los hombros, las mejillas, la frente y los glúteos, persisten durante un tiempo prolongado y es posible la calcificación. Tras la regresión, persiste una atrofia cutánea profunda. Las lesiones típicas del lupus eritematoso discoide suelen detectarse simultáneamente. Se presenta principalmente en adultos, pero también puede observarse en niños.

Patomorfología

La epidermis generalmente no presenta cambios significativos; en la capa papilar de la dermis, se observan pequeños infiltrados linfohistiocíticos perivasculares. En algunas áreas, los lóbulos grasos están casi completamente necróticos; se observa homogeneización e hialinosis de las fibras de colágeno del estroma. Además, se encuentran focos de transformación mucoide y densos infiltrados linfohistiocíticos focales, entre los cuales se encuentra una gran cantidad de células plasmáticas, a veces granulocitos eosinófilos. Se revelan áreas que consisten en restos de células necróticas. Los vasos están infiltrados con linfocitos e histiocitos, arteriolas individuales con necrosis fibrinoide. El método de inmunofluorescencia directa reveló depósitos de IgG y el componente C3 del complemento en la zona de la membrana basal de la epidermis y el epitelio folicular.

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Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad grave con daño a varios órganos y sistemas internos (nefritis lúpica, poliserositis, artritis, etc.). Los cambios en la piel son polimórficos: como eritema centrífugo, hiperemia similar a la erisipela en la cara, elementos eritematosos, eritematoso-urticariales, eritematoso-escamosos, manchados y nodulares. Las erupciones pueden parecerse a la escarlatina, la psoriasis, la seborrea, la toxicodermia, a menudo tienen un componente hemorrágico, a veces se forman ampollas, como en el eritema multiforme exudativo. La capilaritis en la piel de las manos es característica, especialmente en las yemas de los dedos. Se observan leucopenia, hipergammaglobulinemia, trombocitopenia, deterioro de la inmunidad celular, y se detectan células LE y factor antinuclear. Los niños cuyas madres padecieron lupus eritematoso sistémico pueden presentar manchas eritematosas limitadas o confluentes en la cara durante el período neonatal, y con menor frecuencia en otras partes del cuerpo. Estas manchas suelen desaparecer al final del primer año de vida y dejar discromías o cambios atróficos en la piel. Con la edad, estos niños pueden desarrollar lupus eritematoso sistémico.

Patomorfología

En las etapas iniciales del proceso, los cambios en la piel son inespecíficos y poco evidentes. Posteriormente, en focos más desarrollados, el cuadro histológico se asemeja al del lupus eritematoso discoide, pero con cambios más pronunciados en el colágeno y la sustancia principal de la dermis. Se observa atrofia epidérmica, hiperqueratosis moderada y degeneración vacuolar de las células de la capa basal, edema severo de las partes superiores de la dermis, extravasación de eritrocitos e infiltrados linfohistiocíticos perivasculares. En focos marcadamente edematosos y eritematosos, se encuentran depósitos de fibrina en forma de masas eosinofílicas homogéneas ubicadas tanto en la sustancia principal como alrededor de los capilares (fibrinoide). Masas similares también pueden localizarse más profundamente, entre fibras de colágeno hinchadas y homogeneizadas. Se observa proliferación difusa de histiocitos y fibroblastos. El lupus eritematoso sistémico se caracteriza por una tumefacción mucoide de la sustancia fundamental de la dermis, las fibras de colágeno y las paredes vasculares. En esta etapa, las fibras de colágeno se engrosan, adquieren un color basófilo, se tiñen de amarillo con picrofucsina y de rosa con azul de toluidina (metacromasia). Posteriormente, se produce una desorganización más profunda del tejido conectivo: la tumefacción fibrinoide, que se basa en la destrucción del colágeno y la sustancia intercelular, acompañada de una marcada alteración de la permeabilidad vascular. Las fibras alteradas se tiñen de rojo con azan, lo cual se asocia a su impregnación con proteínas plasmáticas, a veces con una mezcla de fibrina; son marcadamente argirofílicas y presentan una pronunciada reacción PAS. También se observan cambios fibrinoides en las paredes de los vasos sanguíneos. Se observan cambios similares en la capa de grasa subcutánea, donde se desarrolla distrofia mucoide focal con infiltración linfocítica reactiva. Las trabéculas que separan los lobulillos del tejido adiposo están engrosadas, edematosas y presentan signos de cese fibrinoide. Los cambios en el tejido subcutáneo son similares a los del lupus eritematoso profundo y se denominan "paniculitis lúpica". Los cambios pagognomónicos se producen en los vasos de la piel, similares a los de los órganos internos. Algunos investigadores observan vasculitis proliferativa-destructiva con infiltración de las paredes vasculares por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos en el lupus eritematoso sistémico, y en algunos casos, fenómenos de esclerosis y picnosis. V.V. Serov et al. (1974), al estudiar los vasos renales mediante microscopía electrónica, también descubrieron cambios significativos en las membranas basales de los capilares glomerulares ("transformación membranosa") asociados a la presencia de depósitos subendoteliales de inmunocomplejos. En algunos casos, se observa un cuadro histológico de vasculitis leucoclástica, especialmente en focos urticarianos. Los fenómenos de atrofia que se encuentran ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico son muy similares clínica e histológicamente a la papulosis atrófica maligna de Legos.

Las erupciones ampollosas del lupus eritematoso son muy difíciles de diferenciar de diversas dermatosis ampollosas, especialmente si el lupus eritematoso evoluciona con relativa calma. La diferenciación del penfitoide solo puede basarse en la inmunohistoquímica. La inmunofluorescencia directa revela depósitos de IgG y del componente C3 del complemento localizados linealmente en la membrana dermoepidérmica, concretamente en la placa basal, y no en la lámina lúcida. El examen inmunoelectrónico reveló depósitos de IgA e IgG cerca de la membrana basal, en la zona de las fibrillas de anclaje, lo cual es típico del lupus eritematoso sistémico.

Histológicamente, la epidermis presenta atrofia, hiperqueratosis con tapones córneos en la desembocadura de los folículos pilosos y vacuolización de las células de la capa basal. La dermis presenta un edema marcado, especialmente en su mitad superior, con formación de ampollas llenas de filamentos de fibrina en estas zonas. Se observan cambios similares cerca de los folículos pilosos atróficos.

Histogénesis

Como se indicó, el lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune, con trastornos tanto humorales como de células T (defecto supresor de T) identificados. Los tejidos y estructuras celulares más diversos pueden servir como antígenos: colágeno, ADN, ARN, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribosomas, etc. Los anticuerpos contra el ADN son de la mayor importancia diagnóstica. Se ha encontrado que la detección de anticuerpos contra el ADN desnaturalizado (ssDNA) es un método altamente sensible, mientras que los anticuerpos contra el ADN nativo (nDNA) son un método más específico pero menos sensible, patognomónico para el lupus eritematoso sistémico. Los anticuerpos para las ribonucleoproteínas nucleares y citoplasmáticas pequeñas (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) se detectan con menor frecuencia y variabilidad dependiendo de la forma y actividad del proceso. La formación de complejos inmunes depositados en las paredes de los vasos pequeños y bajo la membrana basal de la epidermis, la supresión de los linfocitos T, principalmente debido a los supresores T, la activación de las células B, la asociación con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo enfermedades de la piel (dermatitis herpetiforme de Dühring, penfigoide) también confirman el desarrollo de la inflamación en la piel en esta enfermedad sobre una base inmunológica. Además, BS Andrews et al. (1986) encontraron en las lesiones una disminución en el número de macrófagos epidérmicos, expresión reducida del antígeno HLA-DR en la superficie de las células epiteliales y el predominio de T-helpers entre las células infiltradas, un aumento en el número de macrófagos mononucleares con detección rara de células B. La causa de la aparición de autoanticuerpos no se ha establecido. El papel de la predisposición genética con un posible tipo de herencia autosómica dominante se evidencia en casos familiares, incluyendo el desarrollo de la enfermedad en gemelos, la asociación del lupus eritematoso y sus formas individuales con algunos marcadores genéticos, como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., la deficiencia hereditaria de algunos componentes del complemento, especialmente C2 y C4, y la detección de trastornos inmunitarios en familiares sanos. Se asume el papel de la infección crónica, la aparición de autoantígenos bajo la influencia de la radiación ultravioleta y otros efectos adversos, fármacos (hidrolisina, procainamida, isotiazida, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, anticonceptivos, etc.) y la presencia de mutaciones en células madre linfoides en individuos genéticamente predispuestos. Se demuestra la importancia de los trastornos del metabolismo de nucleótidos. Se observa la aparición de trastornos en disfunciones neuroendocrinas, especialmente hiperestrogenismo e hipofunción de la corteza suprarrenal. V.K. Podymov (1983) atribuye gran importancia a la deficiencia de N-acetiltransferasa y a la inhibición de la lisiloxilasa. Probablemente, este sea uno de los factores que contribuyen al desarrollo del lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos. El síndrome paraneoplásico puede presentarse como una forma cutánea subaguda del lupus eritematoso.