Patogénesis del lupus eritematoso sistémico

Una característica distintiva de la patogenia del lupus eritematoso sistémico es una alteración de la regulación inmunitaria, acompañada de una pérdida de tolerancia inmunológica a los propios antígenos y el desarrollo de una respuesta autoinmune con la producción de una amplia gama de anticuerpos, principalmente contra la cromatina (nucleosoma) y sus componentes individuales, ADN nativo e histonas.

Los trastornos autoinmunitarios en el lupus eritematoso sistémico se basan en dos procesos interrelacionados: la activación policlonal de los linfocitos B en la fase temprana de la enfermedad y la estimulación de la síntesis de autoanticuerpos dependiente de antígenos específicos de células T. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan un aumento en el número de células B, lo cual se correlaciona con la presencia de hipergammaglobulinemia; proliferación específica de antígenos o defecto congénito de ciertos subtipos que sintetizan autoanticuerpos inespecíficos de órganos; una disminución en el número de células asesinas naturales y células T supresoras; un aumento en la población de células T CD4 ⁺ (auxiliares); alteración de las funciones de señalización de las células inmunitarias; hiperproducción de citocinas Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); y aumento del microquimerismo fetal.

Se ha establecido que la activación y diferenciación de las células B está regulada por el estimulador de linfocitos B (BlyS). Se cree que la interacción de BlyS y el receptor correspondiente, perteneciente a la superfamilia TNF, desempeña un papel importante en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico, lo cual se ha demostrado experimentalmente (ratones transgénicos con hiperexpresión de BlyS desarrollan un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico en humanos).

El principal vínculo en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico reside en defectos de apoptosis (muerte celular programada) determinados genéticamente o inducidos. La alteración de la depuración de las células apoptóticas (a menudo con antígenos nucleares expresados en su superficie) y sus fragmentos determina la acumulación de antígenos celulares en la sangre y los tejidos diana, lo que contribuye al inicio de la respuesta inmunitaria.

El desarrollo de muchos síntomas del lupus eritematoso sistémico está asociado con daño tisular causado por la formación de anticuerpos y la formación de complejos inmunes.

En caso de daño renal, los inmunocomplejos contienen antígenos nucleares (incluido el ADN), anticuerpos antinucleares fijadores del complemento (IgG1, IgG3) y AT contra el ADN. Estos complejos se forman en el lecho vascular o in situ, donde los anticuerpos se combinan con antígenos nucleares asociados a componentes glomerulares o antígenos glomerulares nativos. Tras depositarse en el mesangio o la capa subendotelial de la membrana basal, los inmunocomplejos activan el sistema del complemento, lo que induce la generación de factores quimiotácticos y la migración de leucocitos y células mononucleares. Estas células fagocitan los inmunocomplejos y liberan mediadores (citocinas y activadores de la coagulación) que mantienen la inflamación glomerular. La inflamación crónica puede provocar esclerosis y disminución de la función renal.

En la nefropatía membranosa, se forman depósitos en la capa subepitelial y el complemento se activa en una zona separada de las células circulantes por la membrana basal. La proteinuria en estos pacientes se debe al daño de las células epiteliales más que a una inflamación activa.

Los complejos inmunes también se detectan mediante inmunofluorescencia o microscopía electrónica en la unión dermoepidérmica de la piel, plexo coroideo, etc. Los anticuerpos contra diversos antígenos de la superficie de las células (leucocitos, eritrocitos, plaquetas, células neuronales, etc.) pueden desempeñar un papel en el desarrollo de vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, anemia y daño cerebral orgánico.

La inflamación inmune sistémica en el lupus eritematoso sistémico también puede estar asociada con daño endotelial dependiente de citocinas (IL-1 y TNF-a), activación de leucocitos y del sistema del complemento, que es de gran importancia en el daño a órganos inaccesibles a los complejos inmunes, como el sistema nervioso central.

En los últimos años se ha prestado mayor atención a otro grupo de autoanticuerpos: los anticuerpos antifosfolípidos y los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Estos últimos se consideran uno de los posibles mecanismos de daño tisular, junto con los anticuerpos contra el ADN. Reaccionan con diversas enzimas citoplasmáticas, principalmente con la proteinasa y la mieloperoxidasa. Al interactuar con esta última, se produce un aumento de la degranulación de los neutrófilos, lo que provoca daño a las células endoteliales y la producción de óxido nítrico. Los complejos inmunitarios, al estar fijados en los tejidos, activan el sistema del complemento y la migración de neutrófilos, y promueven la liberación de quininas, prostaglandinas y otras sustancias que dañan los tejidos. Estos procesos, a su vez, conducen a diversos trastornos de la hemostasia, al desarrollo del síndrome de CID, trombocitopenia inmunitaria y síndrome de microtrombosis múltiple, característico del lupus eritematoso sistémico.

En pacientes con lupus eritematoso sistémico, una mayor frecuencia de apoptosis espontánea de los linfocitos sanguíneos se combina con una menor capacidad de reparación y un mayor nivel de defectos de base en el ADN. Este tipo de defectos puede convertirse en una señal estable para la apoptosis. En ausencia de energía (células con deficiencia de ATP), la apoptosis se convierte en necrosis. Se ha demostrado que un inhibidor de la topoisomerasa (etopósido) induce roturas de la doble cadena de ADN en linfocitos humanos no estimulados, lo que desencadena el mecanismo de apoptosis linfocitaria.

Clínicamente, se distinguen una forma predominantemente cutánea discoide (limitada, diseminada) y una sistémica (aguda, subaguda, rara vez crónica), en la que se afectan principalmente los órganos internos y no siempre se observan cambios en la piel. Entre ambas formas, pueden presentarse formas transitorias.

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Lupus eritematoso discoide

Los principales síntomas de la enfermedad son eritema, hiperqueratosis folicular y atrofia cutánea. La localización preferida es la cara, donde las lesiones suelen tener un contorno similar a una mariposa. Variedades clínicas: eritema centrífugo, similar a la rosácea, hiperqueratósico, similar al yeso, seborreico, verrugoso, papilomatoso, discrómico, pigmentado, hemorrágico, similar a un tumor y tuberculoide. BM Pashkov et al. (1970) identificaron tres formas de lupus eritematoso en la mucosa oral: típico, exudativo-hiperémico y erosivo-ulceroso.

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Patomorfología del lupus eritematoso discoide

Los principales signos histológicos del lupus eritematoso discoide son hiperqueratosis, atrofia de la capa de Malpighi, degeneración hidrópica de las células de la capa basal, edema con vasodilatación, en ocasiones extravasación de eritrocitos de la parte superior de la dermis y la presencia de infiltrados focales, predominantemente linfocíticos, localizados principalmente alrededor de los anejos cutáneos. Cabe destacar que no siempre es posible la presencia de todos los signos mencionados; además, la intensificación de cualquiera de ellos provoca la aparición de variantes clínicas de una u otra forma de lupus eritematoso.

En el período agudo de la enfermedad, se observa una marcada inflamación de la dermis y una dilatación de los vasos sanguíneos y linfáticos, que forman los llamados lagos linfáticos. Las paredes de los capilares están edematosas, a veces se detecta fibrina en ellas, y es posible la extravasación de eritrocitos, en ocasiones significativa. Los infiltrados inflamatorios, principalmente de naturaleza linfohistiocítica con una mezcla de granulocitos neutrófilos, se localizan tanto perivascular como perifolicularmente, penetrando a menudo en las vainas epiteliales del cabello. Esto se acompaña de vacuolización de las células basales y de las glándulas sebáceas. Las fibras de colágeno y elásticas en los lugares de los infiltrados suelen estar destruidas. Los cambios secundarios en la epidermis, en las etapas iniciales, no son particularmente pronunciados; solo se observa una ligera hiperqueratosis y paraqueratosis. Los cambios edematosos en forma de vacuolización de las células de la capa basal, por el contrario, se expresan de forma significativa y son un signo pronóstico de esta enfermedad incluso en las etapas iniciales del proceso.

En las etapas crónicas del lupus eritematoso discoide, los cambios son más pronunciados y típicos. El edema dérmico disminuye; los infiltrados, que conservan su localización perivascular y perifolicular, están compuestos principalmente por linfocitos. Entre ellos se encuentran las células plasmáticas. Los folículos pilosos están atróficos, sin pelo, y en su lugar se forman masas córneas. Las paredes capilares están engrosadas y homogeneizadas. PAS positivo. Las fibras de colágeno en la zona de los infiltrados son las mismas. Al igual que en la forma aguda, las fibras plásticas se destruyen, con fenómenos de engrosamiento en las secciones subepidérmicas. En la epidermis, se observa hiperqueratosis con presencia de tapones córneos en las depresiones y desembocaduras de los folículos pilosos (hiperqueratosis folicular), así como edema y vacuolización de las células de la capa basal, patognomónica de esta enfermedad. La capa de Malpighi puede tener un grosor variable, pero en su mayor parte se adelgaza con el alisamiento de las excrecencias epidérmicas. La mayoría de las células epidérmicas presentan un aspecto edematoso con núcleos de color pálido; por lo general, se observa hiperqueratosis pronunciada, que en las formas verrugosas se manifiesta como papilomatosis. A menudo se encuentran dos tipos de cuerpos hialinos o coloides (cuerpos de Civatte): redondos u ovalados, eosinófilos y de 10 μm de diámetro. El primer tipo de cuerpos se forma como resultado de cambios distróficos en las células epidérmicas y se encuentra con mayor frecuencia en su capa basal o en las papilas dérmicas. El segundo tipo de cuerpos surge cuando se altera la membrana basal. Ambos tipos de geles hialinos son PAS positivos, resistentes a la diastasa, presentan una reacción de inmunofluorescencia directa y contienen IgG, IgM, IgA, complemento y fibrina.

Las variedades de lupus eritematoso discoide dependen de la gravedad de uno u otro síntoma de la enfermedad. Así, en los focos eritematosos, la degeneración hidrópica de las células de la capa basal y el edema de la dermis son más comunes; las hemorragias confieren a los focos un carácter hemorrágico; y la aparición de una gran cantidad de melanina en las partes superiores de la dermis, debido a su incontinencia por las células epiteliales basales afectadas, causa pigmentación, etc.

En la forma tumoral, se observa histológicamente hiperqueratosis con paraqueratosis focal y tapones córneos en las aberturas dilatadas de los folículos pilosos. La capa de Malpighi está atrófica y se observa distrofia vacuolar en las células basales. En la dermis, se observa edema y telangiitis pronunciados, así como densos infiltrados linfocíticos localizados en focos en el espesor de la dermis y el tejido subcutáneo. En este denso infiltrado, se encuentran siempre los llamados centros reactivos, que se asemejan a las estructuras de los ganglios linfáticos y consisten en células con núcleos grandes y pobres en cromatina. Estos centros pueden contener células gigantes y figuras mitóticas. El infiltrado con epidermotropismo invade las estructuras foliculares. La membrana basal está engrosada y la red elástica es escasa. Mediante inmunofluorescencia directa, se determinan depósitos de IgG, IgM, componentes del complemento C3 y C1q en la zona de la membrana basal.

Los cambios epidérmicos en el lupus eritematoso discoide deben diferenciarse de los del liquen plano, especialmente si la distrofia vacuolar de la capa basal de la epidermis es pronunciada y se forma una ampolla subepidérmica. En estos casos, debe prestarse atención a los cambios característicos en la epidermis del liquen plano, en los cuales las excrecencias epidérmicas adquieren la forma de "dientes de sierra". Los cambios en la dermis pueden asemejarse al linfocitoma de Spiegler-Fendt y a la infiltración linfocítica de Jesner-Kanof. Sin embargo, en la infiltración linfocítica y el linfocitoma, el infiltrado no suele localizarse alrededor de los folículos pilosos, y en estas enfermedades, a menudo se encuentran células inmaduras en el infiltrado, mientras que en el linfocitoma de Spiegler-Fendt, hay muchos histiocitos entre los linfocitos y, en algunos lugares, se encuentran centros claros que se asemejan a los centros germinales de los folículos linfáticos. En la infiltración linfoide de Jesner-Kanof, el infiltrado dérmico no difiere del observado en las primeras etapas del lupus eritematoso. En estos casos, la microscopía de inmunofluorescencia se utiliza en el diagnóstico diferencial para detectar inmunoglobulinas, así como una prueba para la detección de células LE circulantes.

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Lupus eritematoso diseminado

El lupus eritematoso diseminado se caracteriza por múltiples lesiones similares a las de la forma discoide. Con mayor frecuencia que en la forma discoide, se detectan signos de daño a los órganos internos, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar un proceso sistémico.

Patomorfología

Los cambios se manifiestan con mucha mayor intensidad que en la forma discoide. Se observan con especial intensidad la atrofia de la epidermis, la degeneración vacuolar de las células de la capa basal y el edema de la dermis, que en algunos casos conduce a la formación de grietas subepidérmicas e incluso ampollas. El infiltrado inflamatorio es difuso y su composición es similar a la de la forma discoide crónica. Los cambios fibrinoides en las fibras de colágeno son más significativos.

Histogénesis

El estudio inmunohistoquímico del infiltrado linfocítico en el lupus eritematoso discoide mediante anticuerpos monoclonales mostró que la mayoría de los pacientes presentan macrófagos epidérmicos positivos para OKT6 y linfocitos T activados positivos para HLA-DP. Se detectan principalmente poblaciones de linfocitos T CD4+, mientras que las células CD8+ se encuentran predominantemente en la epidermis, en la zona afectada por los queratinocitos basales. Se indica el papel de los factores genéticos en la patogénesis del lupus eritematoso discoide. Así, V. Voigtlander et al. (1984) observaron que, en las formas familiares de esta enfermedad, se detectó deficiencia de C4 tanto en pacientes como en familiares sanos.

Lupus eritematoso profundo

El lupus eritematoso profundo (sin. paniculitis lúpica) es poco frecuente y no tiende a evolucionar a una forma sistémica. Se caracteriza clínicamente por la presencia de una o más formaciones nodulares densas y profundas, cuya piel superior permanece inalterada o presenta un color azulado estancado. Las lesiones se localizan principalmente en la zona de los hombros, las mejillas, la frente y los glúteos, persisten durante un tiempo prolongado y es posible la calcificación. Tras la regresión, persiste una atrofia cutánea profunda. Las lesiones típicas del lupus eritematoso discoide suelen detectarse simultáneamente. Se presenta principalmente en adultos, pero también puede observarse en niños.

Patomorfología

La epidermis generalmente no presenta cambios significativos; en la capa papilar de la dermis, se observan pequeños infiltrados linfohistiocíticos perivasculares. En algunas áreas, los lóbulos grasos están casi completamente necróticos; se observa homogeneización e hialinosis de las fibras de colágeno del estroma. Además, se encuentran focos de transformación mucoide y densos infiltrados linfohistiocíticos focales, entre los cuales se encuentra una gran cantidad de células plasmáticas, a veces granulocitos eosinófilos. Se revelan áreas que consisten en restos de células necróticas. Los vasos están infiltrados con linfocitos e histiocitos, arteriolas individuales con necrosis fibrinoide. El método de inmunofluorescencia directa reveló depósitos de IgG y el componente C3 del complemento en la zona de la membrana basal de la epidermis y el epitelio folicular.

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Lupus eritematoso sistémico

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad grave con daño a varios órganos y sistemas internos (nefritis lúpica, poliserositis, artritis, etc.). Los cambios en la piel son polimórficos: como eritema centrífugo, hiperemia similar a la erisipela en la cara, elementos eritematosos, eritematoso-urticariales, eritematoso-escamosos, manchados y nodulares. Las erupciones pueden parecerse a la escarlatina, la psoriasis, la seborrea, la toxicodermia, a menudo tienen un componente hemorrágico, a veces se forman ampollas, como en el eritema multiforme exudativo. La capilaritis en la piel de las manos es característica, especialmente en las yemas de los dedos. Se observan leucopenia, hipergammaglobulinemia, trombocitopenia, deterioro de la inmunidad celular, y se detectan células LE y factor antinuclear. Los niños cuyas madres padecieron lupus eritematoso sistémico pueden presentar manchas eritematosas limitadas o confluentes en la cara durante el período neonatal, y con menor frecuencia en otras partes del cuerpo. Estas manchas suelen desaparecer al final del primer año de vida y dejar discromías o cambios atróficos en la piel. Con la edad, estos niños pueden desarrollar lupus eritematoso sistémico.

Patomorfología

En las etapas iniciales del proceso, los cambios en la piel son inespecíficos y poco evidentes. Posteriormente, en focos más desarrollados, el cuadro histológico se asemeja al del lupus eritematoso discoide, pero con cambios más pronunciados en el colágeno y la sustancia principal de la dermis. Se observa atrofia epidérmica, hiperqueratosis moderada y degeneración vacuolar de las células de la capa basal, edema severo de las partes superiores de la dermis, extravasación de eritrocitos e infiltrados linfohistiocíticos perivasculares. En focos marcadamente edematosos y eritematosos, se encuentran depósitos de fibrina en forma de masas eosinofílicas homogéneas ubicadas tanto en la sustancia principal como alrededor de los capilares (fibrinoide). Masas similares también pueden localizarse más profundamente, entre fibras de colágeno hinchadas y homogeneizadas. Se observa proliferación difusa de histiocitos y fibroblastos. El lupus eritematoso sistémico se caracteriza por una tumefacción mucoide de la sustancia fundamental de la dermis, las fibras de colágeno y las paredes vasculares. En esta etapa, las fibras de colágeno se engrosan, adquieren un color basófilo, se tiñen de amarillo con picrofucsina y de rosa con azul de toluidina (metacromasia). Posteriormente, se produce una desorganización más profunda del tejido conectivo: la tumefacción fibrinoide, que se basa en la destrucción del colágeno y la sustancia intercelular, acompañada de una marcada alteración de la permeabilidad vascular. Las fibras alteradas se tiñen de rojo con azan, lo cual se asocia a su impregnación con proteínas plasmáticas, a veces con una mezcla de fibrina; son marcadamente argirofílicas y presentan una pronunciada reacción PAS. También se observan cambios fibrinoides en las paredes de los vasos sanguíneos. Se observan cambios similares en la capa de grasa subcutánea, donde se desarrolla distrofia mucoide focal con infiltración linfocítica reactiva. Las trabéculas que separan los lobulillos del tejido adiposo están engrosadas, edematosas y presentan signos de cese fibrinoide. Los cambios en el tejido subcutáneo son similares a los del lupus eritematoso profundo y se denominan "paniculitis lúpica". Los cambios pagognomónicos se producen en los vasos de la piel, similares a los de los órganos internos. Algunos investigadores observan vasculitis proliferativa-destructiva con infiltración de las paredes vasculares por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos en el lupus eritematoso sistémico, y en algunos casos, fenómenos de esclerosis y picnosis. V.V. Serov et al. (1974), al estudiar los vasos renales mediante microscopía electrónica, también descubrieron cambios significativos en las membranas basales de los capilares glomerulares ("transformación membranosa") asociados a la presencia de depósitos subendoteliales de inmunocomplejos. En algunos casos, se observa un cuadro histológico de vasculitis leucoclástica, especialmente en focos urticarianos. Los fenómenos de atrofia que se encuentran ocasionalmente en el lupus eritematoso sistémico son muy similares clínica e histológicamente a la papulosis atrófica maligna de Legos.

Las erupciones ampollosas del lupus eritematoso son muy difíciles de diferenciar de diversas dermatosis ampollosas, especialmente si el lupus eritematoso evoluciona con relativa calma. La diferenciación del penfitoide solo puede basarse en la inmunohistoquímica. La inmunofluorescencia directa revela depósitos de IgG y del componente C3 del complemento localizados linealmente en la membrana dermoepidérmica, concretamente en la placa basal, y no en la lámina lúcida. El examen inmunoelectrónico reveló depósitos de IgA e IgG cerca de la membrana basal, en la zona de las fibrillas de anclaje, lo cual es típico del lupus eritematoso sistémico.

Histológicamente, la epidermis presenta atrofia, hiperqueratosis con tapones córneos en la desembocadura de los folículos pilosos y vacuolización de las células de la capa basal. La dermis presenta un edema marcado, especialmente en su mitad superior, con formación de ampollas llenas de filamentos de fibrina en estas zonas. Se observan cambios similares cerca de los folículos pilosos atróficos.

Histogénesis

Como se indicó, el lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune, con trastornos tanto humorales como de células T (defecto supresor de T) identificados. Los tejidos y estructuras celulares más diversos pueden servir como antígenos: colágeno, ADN, ARN, nucleoproteínas, histonas, cardiolipina, ribosomas, etc. Los anticuerpos contra el ADN son de la mayor importancia diagnóstica. Se ha encontrado que la detección de anticuerpos contra el ADN desnaturalizado (ssDNA) es un método altamente sensible, mientras que los anticuerpos contra el ADN nativo (nDNA) son un método más específico pero menos sensible, patognomónico para el lupus eritematoso sistémico. Los anticuerpos para las ribonucleoproteínas nucleares y citoplasmáticas pequeñas (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) se detectan con menor frecuencia y variabilidad dependiendo de la forma y actividad del proceso. La formación de complejos inmunes depositados en las paredes de los vasos pequeños y bajo la membrana basal de la epidermis, la supresión de los linfocitos T, principalmente debido a los supresores T, la activación de las células B, la asociación con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo enfermedades de la piel (dermatitis herpetiforme de Dühring, penfigoide) también confirman el desarrollo de la inflamación en la piel en esta enfermedad sobre una base inmunológica. Además, BS Andrews et al. (1986) encontraron en las lesiones una disminución en el número de macrófagos epidérmicos, expresión reducida del antígeno HLA-DR en la superficie de las células epiteliales y el predominio de T-helpers entre las células infiltradas, un aumento en el número de macrófagos mononucleares con detección rara de células B. La causa de la aparición de autoanticuerpos no se ha establecido. El papel de la predisposición genética con un posible tipo de herencia autosómica dominante se evidencia en casos familiares, incluyendo el desarrollo de la enfermedad en gemelos, la asociación del lupus eritematoso y sus formas individuales con algunos marcadores genéticos, como HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6, etc., la deficiencia hereditaria de algunos componentes del complemento, especialmente C2 y C4, y la detección de trastornos inmunitarios en familiares sanos. Se asume el papel de la infección crónica, la aparición de autoantígenos bajo la influencia de la radiación ultravioleta y otros efectos adversos, fármacos (hidrolisina, procainamida, isotiazida, penicilamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, anticonceptivos, etc.) y la presencia de mutaciones en células madre linfoides en individuos genéticamente predispuestos. Se demuestra la importancia de los trastornos del metabolismo de nucleótidos. Se observa la aparición de trastornos en disfunciones neuroendocrinas, especialmente hiperestrogenismo e hipofunción de la corteza suprarrenal. V.K. Podymov (1983) atribuye gran importancia a la deficiencia de N-acetiltransferasa y a la inhibición de la lisiloxilasa. Probablemente, este sea uno de los factores que contribuyen al desarrollo del lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos. El síndrome paraneoplásico puede presentarse como una forma cutánea subaguda del lupus eritematoso.