Patogénesis de la infección por VIH / SIDA

Cada tipo de virus afecta a un tipo específico de célula. La capacidad de un virus para penetrar en una célula está determinada por la presencia de un receptor para un virus determinado en la célula diana, así como por la capacidad del genoma del virus para integrarse en el genoma celular. Se sabe que una célula puede tener receptores para diferentes tipos de virus, y los receptores para un virus determinado pueden estar en células de diferentes tipos.

El receptor del VIH es el antígeno de diferenciación CD4, así como componentes inespecíficos que no dependen de la presencia de CD4. El CD4 es una glicoproteína con un peso molecular de 55.000, similar en estructura a ciertas secciones de inmunoglobulinas. La proteína viral gp 120 tiene una estructura similar, lo que determina la capacidad del VIH para penetrar en la célula. El grado de daño a las células que contienen receptores CD4 depende de la densidad de estos receptores en la membrana celular. Su densidad es máxima en la subpoblación de linfocitos T cooperadores, lo que determina la patogénesis de la enfermedad. Además del principal receptor del VIH-1, el CD4, existen varios correceptores, en particular, receptores de quimiocinas, necesarios para que el VIH penetre en la célula. Se han aislado alrededor de 40 proteínas similares en humanos, divididas en quimiocinas alfa y beta. En 1995, el laboratorio de Gallo aisló una quimiocina de linfocitos CD8 y dos proteínas de macrófagos. En 1996, Berger descubrió un correceptor para el VIH, llamado CXCR4. En 1996, se descubrió otro correceptor para el VIH 1, el CCR5. Se descubrió que las personas que han tenido contacto prolongado con personas infectadas por el VIH y no se infectan presentan mutaciones en el receptor CCR5.

El cuerpo humano contiene una serie de células inmunocompetentes, somáticas y de otro tipo que tienen receptores para el VIH.

La envoltura del VIH contiene proteínas de histocompatibilidad humanas de primera y segunda clase, por lo que la penetración del virus en el organismo no provoca una reacción de rechazo. Con la ayuda de la glicoproteína gp120, el virus se fija en la superficie de la célula diana, y la glicolproteína gp41 garantiza la fusión de la envoltura viral con la membrana de dicha célula. El ARN bicatenario del virus penetra en la célula, donde la enzima transcriptasa inversa sintetiza ADN proviral monocatenario. A continuación, se forma el ADN bicatenario, que se introduce en el ADN celular mediante la integrasa. El ADN viral se convierte en una matriz a partir de la cual se copia el ARN, ensamblando una nueva partícula viral.

Ciclo infeccioso del VIH

La penetración del VIH se produce con mayor frecuencia a través de las membranas mucosas del sistema urogenital. El virus penetra en las células dendríticas intersticiales que expresan CD4, ubicadas en el epitelio cervicovaginal, así como en los ganglios linfáticos del anillo linfoide faríngeo en caso de sexo oral.

Tipos de células afectadas por el VIH

Células Tchp	Tejidos y órganos
Linfocitos T, macrófagos	Sangre
Células de Lagerhans	Cuero
Células dérmicas foliculares	Ganglios linfáticos
Macrófagos alveolares	Pulmones
Células epiteliales	Intestino grueso, riñones
Células cervicales	Cuello uterino
Células de oligodendroglia	Cerebro

Sin embargo, las manifestaciones clínicas de la infección primaria por VIH se deben principalmente a la subpoblación del virus que penetra en los macrófagos. El tropismo del VIH hacia los macrófagos está determinado por la interacción de gр120 con la molécula CCR5 presente en el complejo de receptores de quimiocinas de los macrófagos. Esta subpoblación del virus se denomina R5, a diferencia de X4, que interactúa con los receptores CXCR4 de los linfocitos T. Las células infectadas por el VIH se fusionan con los linfocitos T CD4+, lo que provoca la propagación del virus a los ganglios linfáticos regionales, donde se detecta a los dos días, y a través de la circulación sistémica a órganos distantes (cerebro, bazo y ganglios linfáticos) a los tres días de la infección.

La mucosa intestinal también es una puerta de entrada potencial para la infección, como lo demuestran varios estudios que demuestran la destrucción de células CD4 ubicadas en la mucosa intestinal, lo que conduce a una pérdida desproporcionadamente temprana de células T en el tracto gastrointestinal en comparación con la sangre periférica.

Se observó viremia en modelos animales de administración intravaginal del virus entre los 5 y los 30 días de la infección, alcanzando su punto máximo en la seroconversión. Estudios recientes con RT-PCR sensible a 4 copias/ml mostraron que el período de rápido aumento de la carga viral fue precedido por 9-25 días de circulación viral a dosis bajas (<100 copias/ml) en 23 de 69 casos.

Desde el punto de vista inmunopatogenético, la infección por VIH se manifiesta principalmente por una deficiencia de los enlaces T y B del sistema inmunitario. La activación policlonal de los linfocitos B provoca, por un lado, hipergammaglobulinemia y, por otro, un debilitamiento de su capacidad para producir anticuerpos neutralizantes del virus. El número de inmunocomplejos circulantes aumenta y aparecen anticuerpos antilinfocitos, lo que reduce aún más el número de linfocitos T CD4+. Se producen procesos autoinmunes.

La concentración total de inmunoglobulinas séricas aumenta, pero se observa una desproporción en los niveles de las subclases de inmunoglobulinas. Por lo tanto, el contenido de IgG1 e IgG3 en los pacientes aumenta, mientras que la concentración de IgG2 e IgG4 disminuye significativamente. Al parecer, una disminución en el nivel de IgG2 se asocia con una alta susceptibilidad de los pacientes a estafilococos, neumococos y Haemophilus influenzae.

Por lo tanto, el daño al sistema inmunitario en la infección por VIH es sistémico y se manifiesta por una profunda supresión de los enlaces T y B de la inmunidad celular. Durante el desarrollo de la infección por VIH, se producen cambios regulares en la hipersensibilidad inmediata y retardada, la inmunidad humoral y los factores de defensa no específicos, así como en la actividad funcional de los linfocitos y monocitos/macrófagos.

El nivel de inmunoglobulinas séricas, complejos inmunes circulantes y productos del catabolismo de los receptores celulares aumenta y se producen cambios característicos en los ácidos nucleicos de las células inmunocompetentes y en la actividad de las enzimas de los principales ciclos metabólicos en ellas.

En pacientes con deficiencia de linfocitos CD4+, la insuficiencia funcional de linfocitos CD8+, células NK y neutrófilos aumenta durante la evolución de la enfermedad. El trastorno del estado inmunitario se manifiesta clínicamente mediante síndromes infecciosos, alérgicos, autoinmunes y linfoproliferativos. Todo esto determina el cuadro clínico de la infección por VIH en su conjunto.

En las etapas iniciales de la enfermedad, el cuerpo produce anticuerpos neutralizantes que suprimen los virus que circulan libremente, pero no actúan sobre los virus presentes en las células (provirus). Con el tiempo (generalmente después de 5 a 6 años), la capacidad protectora del sistema inmunitario se reduce y el virus se acumula en la sangre.

El efecto citopático del VIH provoca daños en las células sanguíneas, en los sistemas nervioso, cardiovascular, musculoesquelético, endocrino y otros, lo que determina el desarrollo de insuficiencia orgánica múltiple, caracterizada por el desarrollo de manifestaciones clínicas y la progresión constante de la infección por VIH.

La susceptibilidad al VIH en humanos es universal y está determinada por el polimorfismo genotípico y fenotípico de cada individuo, que puede manifestarse tanto limitando la posibilidad de infección por VIH como acelerando o reduciendo la tasa de desarrollo de los síntomas clínicos de la infección. Se han identificado diferencias interraciales en la dinámica de la infección y la progresión de la infección por VIH. Los representantes de la raza negroide son los más susceptibles al VIH, los europeos son menos susceptibles y los mongoloides son los menos susceptibles.

El período de incubación de la infección por VIH dura de 2 semanas a 6 meses o más, tras lo cual, en el 50-70 % de los casos, el período de manifestaciones clínicas primarias se presenta en forma de un síndrome viral general: fiebre (96 %), linfadenopatía (74 %), erupción eritematomaculopapular en cara, tronco y extremidades (70 %), mialgia o artralgia (54 %). Otros síntomas, como diarrea, cefalea, náuseas, vómitos y hepatomegalia (hígado y bazo), son menos frecuentes. Los síntomas neurológicos se presentan en aproximadamente el 12 % de los pacientes y se caracterizan por el desarrollo de meningoencefalitis o meningitis aséptica.

La fase aguda de la infección por VIH dura desde varios días hasta dos meses y a menudo pasa desapercibida debido a la similitud de sus manifestaciones con los síntomas de la gripe y otras infecciones comunes. Además, en algunos pacientes es asintomática. Microbiológicamente, este período se caracteriza por un aumento progresivo de la carga viral en sangre, tejidos periféricos y fluidos secretados, superando, según estudios, las 10⁻¹ ^copias /ml. Epidemiológicamente, el período de primoinfección por VIH es peligroso tanto por la alta infectividad de los fluidos corporales (sangre, esperma, saliva, secreciones mucosas) como por la falta de información del portador de la infección, quien continúa llevando un estilo de vida de alto riesgo. La determinación del ARN del VIH mediante la reacción en cadena de la polimerasa permite confirmar el diagnóstico. Es posible que no se detecten anticuerpos contra el VIH durante este período. Aparecen 1 mes después de la infección en el 90-95% de las personas infectadas, después de 6 meses en el 5-9% restante y en una fecha posterior en el 0,5-1%.

El siguiente período de la infección por VIH se caracteriza por la persistencia del virus en el organismo debido a su integración en el genoma de las células afectadas. En esta etapa, el desarrollo de inmunidad específica contra el virus se produce principalmente gracias a los linfocitos citotóxicos CD8+ y se acompaña de una disminución de 100 a 1000 veces en el contenido de ARN viral circulante hasta alcanzar un punto de equilibrio y la resolución de los síntomas virales agudos en el paciente hasta seis meses después. Con mucha menos frecuencia, tras la infección aguda, comienza la etapa de linfadenopatía generalizada persistente (PGL) y, en casos excepcionales, la enfermedad progresa inmediatamente a la etapa de sida.

El PGL se caracteriza por un agrandamiento de los ganglios linfáticos en dos o más grupos, de hasta 1 cm o más en adultos y de hasta 0,5 cm en niños (excepto los ganglios linfáticos inguinales en adultos), que persiste durante al menos tres meses. Los ganglios linfáticos cervicales, occipitales y axilares son los más frecuentemente agrandados.

Clínicamente, se distinguen dos variantes del curso natural de la infección por VIH: la progresiva típica y la no progresiva a largo plazo. En el primer grupo, con el curso natural de la enfermedad, se observa una disminución progresiva de las células T, lo que a su vez altera el desarrollo de la respuesta antiviral.

El segundo grupo incluye extraoficialmente a personas con VIH que se infectaron hace al menos 8 años, pero tienen un recuento de CD4 superior a 500/cm³ y no reciben tratamiento antirretroviral. Una característica distintiva de la citología de este grupo de pacientes es la presencia de respuestas proliferativas de células T cooperadoras específicas del VIH.

Estudios recientes sobre la respuesta a la primoinfección han demostrado que la terapia temprana tras la seroconversión produce un aumento de 10 a 20 veces en el número de células CD38+ altamente activadas y células CD4T Ki-67+ proliferantes que expresan el receptor de quimiocinas CCR5. Estas células también secretan activamente interferón gamma en respuesta a la estimulación por antígenos del VIH. Cuando la terapia se inicia tardíamente, el VIH destruye la población de precursores de estas células, lo que provoca una marcada disminución de la respuesta antiviral y la incapacidad de restaurarla.

Diversos estudios también han descrito la presencia de una población de personas resistentes a la infección por VIH a pesar de la exposición constante al virus. Las pruebas genéticas han demostrado que existen nueve genes potencialmente asociados con la resistencia al VIH. Entre ellos, cuatro se asociaron con la función de las células T, incluyendo los genes CCR2, CCR5, MIP1A e IL-2. Estudios del alelo CCR5d32, que contiene una deleción de nucleótidos en el principal receptor del VIH, han mostrado una disminución de la sensibilidad al virus, lo que lleva a una progresión más lenta y, por lo tanto, a la formación de una inmunidad eficaz de las células T contra el virus.

Tras estas etapas, cuya duración total puede variar de 2 a 3 años a 10 a 15, comienza la fase crónica sintomática de la infección por VIH, caracterizada por diversas infecciones de origen viral, bacteriano y fúngico, que aún presentan un curso favorable y se alivian con los tratamientos convencionales. Se presentan enfermedades recurrentes del tracto respiratorio superior: otitis, sinusitis, traqueobronquitis; lesiones cutáneas superficiales: herpes simple recurrente mucocutáneo localizado, herpes zóster recurrente, candidiasis de las mucosas, dermatomicosis y seborrea.

Luego, estos cambios se profundizan, no responden a los tratamientos estándar y se prolongan. Los pacientes pierden peso, presentan fiebre, sudores nocturnos y diarrea.

En el contexto de una inmunosupresión creciente, se desarrollan enfermedades graves y progresivas que no se presentan en personas con un sistema inmunitario normal. La OMS ha definido estas enfermedades como infecciones indicadoras de sida u oportunistas.

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