Patogenia de la hepatitis B

En la patogénesis de la hepatitis B, se pueden distinguir varios enlaces principales de la cadena patogénica:

• introducción del patógeno - infección;
• fijación en el hepatocito y penetración en la célula;
• multiplicación del virus y "empujándolo" a la superficie del hepatocito, y también a la sangre;
• inclusión de reacciones inmunológicas dirigidas a eliminar el patógeno;
• lesión inmunocompleja de órganos y sistemas;
• formación de inmunidad, liberación del patógeno, recuperación.

Dado que la infección con hepatitis B siempre ocurre por vía parenteral, podemos suponer que el momento de la infección es casi equivalente a la penetración del virus en la sangre. Los intentos de algunos investigadores de aislarse en la fase enteral y regional de la hepatitis B están mal fundados. Hay más razones para creer que con el torrente sanguíneo, el virus ingresa inmediatamente al hígado.

El tropismo del virus de la hepatitis B en el tejido hepático está predeterminado por la presencia en el HBsAg de un receptor especial, un polipéptido con un peso molecular de 31 000 Da (RZ1), que tiene actividad de unión a la albúmina. Una zona similar de albúmina se encuentra en la membrana de los hepatocitos del hígado y el chimpancé humanos que en esencia y está determinada por el tropismo del VHB en el hígado y el chimpancé humanos.

Con la penetración del virus en los hepatocitos se liberan de ADN viral que está entrando en el núcleo de los hepatocitos y que actúa como un molde para la síntesis de ácidos nucleicos, inicia una serie de reacciones biológicas sucesivas, cuyo resultado se convierte en el montaje de la nucleocápside del virus. La nucleocápside migra a través de la membrana nuclear hacia el citoplasma, donde tiene lugar el ensamblaje final de las partículas de Dane, el virus total de la hepatitis B.

Sin embargo, cabe señalar que cuando un hepatocito está infectado, el proceso puede ir de dos maneras: replicativo e integrativo. En el primer caso, se desarrolla una imagen de hepatitis aguda o crónica, y en el segundo caso, un virus que lo transporta.

Las causas que predeterminan los dos tipos de interacción del ADN viral y el hepatocito no están exactamente establecidas. Lo más probable es que el tipo de respuesta esté genéticamente determinada.

El resultado de las interacciones se convierten en estructuras de montaje replicativos korovskogo antígeno (en el núcleo) y el conjunto completo del virus (en el citoplasma) seguido de la presentación de un virus completo o sus antígenos en la membrana o en la estructura de la membrana de los hepatocitos.

Se cree que la replicación del virus no conduce a daño celular a nivel de hepatocitos, ya que el virus de la hepatitis B no tiene efecto citopático. Esta situación no puede ser considerado seguro, ya que se basa en datos experimentales que, si bien no hay evidencia de un efecto citopático del virus de la hepatitis B, sino que se produce en cultivos de tejidos, y por lo tanto no puede ser completamente extrapolable a la hepatitis viral B en seres humanos. En cualquier caso, la cuestión de la ausencia de lesión de los hepatocitos durante la fase replicativa requiere un estudio adicional.

Sin embargo, independientemente de la naturaleza de la interacción del virus con la célula, el hígado en adelante incluido necesariamente en el proceso inmunopatológico. Por lo tanto el daño de los hepatocitos debido al hecho de que la expresión de antígenos virales en la membrana de los hepatocitos y la liberación de antígenos virales en el circuito de circulación libre está encendido respuestas inmunes celulares y humorales dirigidas consecutivos en última instancia, la eliminación del organismo il virus. Este proceso se lleva a cabo de acuerdo con los patrones generales de la respuesta inmune en las infecciones virales. Para la eliminación del patógeno incluir respuestas celulares citotóxicas mediadas por diferentes clases de células efectoras: células K, células T, células asesinas naturales, los macrófagos. En el transcurso de estas reacciones es la destrucción de los hepatocitos infectados, que se acompaña de liberación de antígenos virales (HBcAg, NVeAg, HBsAg), activación del sistema de anticuerpos, mediante el cual los anticuerpos específicos se acumulan en la sangre, especialmente a la vaca - anti-HBc antígeno y e - anti-HBe . Por lo tanto, la liberación de células hepáticas por el virus se produce en el curso de su muerte debido a las reacciones de citólisis celular.

Simultáneamente, los anticuerpos específicos que se acumulan en la sangre se unen a los antígenos del virus, formando complejos inmunes fagocitados por los macrófagos y secretados por los riñones. Por lo tanto no puede haber diversos lesión inmunocomplejo como glomerulonefritis, arteritis, artralgia, erupciones en la piel, y otros. Dado que la participación de los anticuerpos específicos es organismo purifica de la patógeno y no hay recuperación completa.

De acuerdo con el concepto anterior patogénesis de la hepatitis B todas las variantes clínicos múltiples de enfermedad adoptadas para explicar las características de la interacción de virus y células inmunes subcontratistas, en otras palabras, el poder de la respuesta inmune por la presencia de antígenos virales. De acuerdo con las ideas modernas, la fuerza de la respuesta inmune está determinada genéticamente y ligada a los antígenos de histocompatibilidad del locus de HLA de primera clase.

En general, se cree que en condiciones de una respuesta inmune adecuada a los antígenos del virus, la hepatitis aguda con un curso cíclico y la recuperación completa se desarrolla clínicamente. Con la reducción de la respuesta inmune a antígenos expresados por la citólisis mediada inmune viral ligeramente, lo que no hay eliminación efectiva de las células hepáticas infectadas, lo que conduce a manifestaciones clínicas soso con prolongada persistencia del virus y pueden desarrollar hepatitis crónica. En este caso, por el contrario, en el caso de genéticamente determinado una fuerte respuesta inmune y masividad de infección (transfusión de sangre) causar que las células hepáticas extensa zona destrucción, que corresponden a la forma clínicamente grave y maligno de la enfermedad.

El esquema presentado de la patogénesis de la hepatitis B es notable por su armonía, sin embargo, hay una serie de momentos discutibles y poco investigados.

Si seguimos el concepto de la hepatitis B como una enfermedad inmunopatológica, podríamos esperar un aumento en las reacciones de citotoxicidad celular con un aumento en la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, en formas graves, los índices del enlace celular de la inmunidad se reducen drásticamente, incluyendo una caída múltiple, en comparación con aquellos en niños sanos, y un índice de citotoxicidad de células K. Cuando una forma maligna durante el desarrollo de una necrosis hepática masiva y coma hepático particularmente marcada incapacidad completa a la explosión de transformación de linfocitos bajo la influencia fitogemattlyutinina, endotoxina Staphylococcus, y HBsAg. Además, no hay capacidad de los leucocitos para migrar de acuerdo con la inhibición de la migración de leucocitos de reacción (RTML), y reveló un aumento espectacular de los linfocitos permeabilidad de la membrana a partir de estudios con una tetraciclina sonda fluorescente.

Por lo tanto, si los indicadores de fluorescencia de linfocitos de seres humanos sanos son 9,9 ± 2%, y con la típica hepatitis B con curso benigno que se elevan a 22,3 ± 2,7%, entonces el número de formas malignas fluorescentes linfocitos alcanza en promedio 63,5 ± 5.8%. Dado que el aumento en la permeabilidad de las membranas celulares evaluó de forma inequívoca en la literatura como un indicador fiable de la incapacidad funcional, se puede concluir que la hepatitis B, especialmente en forma maligna, daño bruto se produce linfocitos. Esto también se evidencia por los índices de actividad citotóxica de las células K. En la enfermedad de citotoxicidad 1-2 semanas severa es 15,5 ± 8,8%, mientras que para una forma maligna de la primera semana - 6,0 ± 2,6, en el segundo - el 22,0 ± 6,3% en la norma es 44.8 ± 2.6%.

Los datos presentados muestran claramente las perturbaciones pronunciadas en la inmunidad celular en pacientes con severa hepatitis B. También está claro que estos cambios se producen una segunda vez, lo que resulta en la derrota de las células inmunocompetentes por los metabolitos tóxicos y posiblemente complejos inmunes circulantes.

Los estudios han demostrado que en pacientes con hepatitis grave, especialmente en el caso de una necrosis hepática masiva, suero de la sangre es un título de caer HVsAg y NVeAg y simultáneamente empiezan a ser detectados en altos títulos de anticuerpo para el antígeno de superficie, que es bastante inusual para una forma benigna de la enfermedad, cuando qué anti-VHB aparece solo en el 3-5º mes de la enfermedad.

La rápida desaparición de los antígenos virales de la hepatitis B con la aparición simultánea de los títulos de anticuerpos antivirales altas sugieren extensa formación de complejos inmunes y su posible implicación en la patogénesis de la necrosis hepática masiva.

Por lo tanto, los materiales actuales no le permiten tratar de forma única la hepatitis B sólo desde el punto de vista de la agresión inmunopatológicas. Y no es sólo el hecho de que este no se encuentra la relación entre la profundidad y la extensión de los cambios morfológicos en el hígado, por un lado, y el grado de factores de inmunidad celular - por el otro. En teoría, este hecho podría explicarse estudios fecha posterior de la inmunidad celular, las células inmunes cuando se somete a un potente efectos tóxicos debido al aumento de la insuficiencia hepática funcional. Puede, por supuesto, asumir que la citolisis inmune de los hepatocitos se produce en las primeras etapas de la infección, posiblemente, incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad hepática grave. Sin embargo, tal suposición es poco probable ya que en los pacientes con aguda (rayos) curso de la enfermedad revelado índices similares de la inmunidad celular y, además, el estudio morfológico del tejido del hígado no se encontró infiltración linfocítica masiva al mismo tiempo detecta epitelio necrótico campo continuo sin signos de reabsorción y linfocítica agresión

Explicar la imagen morfológica en la hepatitis aguda solo desde el punto de vista de la citología de células inmunes es muy difícil, por lo que en los primeros trabajos no excluyó el efecto citotóxico del virus de la hepatitis B.

Actualmente, esta suposición se confirmó parcialmente por el descubrimiento de virus de la hepatitis B Los estudios han demostrado que la frecuencia de detección de los marcadores de la hepatitis D está en proporción directa con la gravedad de la enfermedad: la forma leve que se encuentran en el 14%, moderada - 18 y, severa - 30 maligno - en el 52% de los pacientes. Dado que el virus de la hepatitis D tiene un efecto citopático nekrozogennym, se ha establecido que en el desarrollo de formas fulminantes de hepatitis B co-infección de los virus grandes importancia hepatitis B y D.

La patogénesis de la hepatitis B se puede representar de la siguiente manera. Después de la penetración del virus de la hepatitis B en los hepatocitos, se induce un ataque inmunológico en los hepatocitos infectados de los T-killers, que liberan linfotoxinas hacia las células hepáticas.

Hasta la fecha, no se han establecido los mecanismos íntimos del daño de los hepatocitos en la hepatitis B. El papel principal se juega mediante procesos activados de peroxidación lipídica e hidrolasas lisosómicas. El punto de partida pueden ser las linfotoxinas liberadas de las células efectoras cuando entran en contacto con los hepatocitos, pero es posible que el virus en sí mismo sea el iniciador de los procesos de reoxidación. En el futuro, el proceso patológico probablemente se desarrolle en la siguiente secuencia.

• La interacción de factores de agresión (linfotoxinas o virus) con macromoléculas biológicas (posiblemente con los componentes de la membrana del retículo endoplásmico, capaces de tomar parte en un proceso de desintoxicación, por analogía con otros agentes perjudiciales, como se ha mostrado en relación con el tetracloruro de carbono).
• Formación de radicales libres, activación de procesos de peroxidación lipídica y aumento de la permeabilidad de todas las membranas hepatocelulares (síndrome de citólisis).
• El movimiento de sustancias biológicamente activas a lo largo del gradiente de concentración es la pérdida de enzimas de diversas localizaciones intracelulares, donantes de energía, potasio, etc. La acumulación de sodio, calcio y pH se desplaza hacia la acidosis intracelular.
• Activación y rendimiento de hidrolasas lisosomales (RNA-ase, DNA-ase, catepsinas, etc.) con la descomposición de las células hepáticas y la liberación de autoantígenos.
• Estimulación de los sistemas T y B de la inmunidad con la formación de sensibilización específica de los linfocitos T a la lipoproteína hepática, así como la formación de autoanticuerpos humorales anti-hepáticos.

En la patogénesis esquema propuesto de la hepatitis B como un factor desencadenante son los antígenos virales cuyos productos intensiva observada en las primeras etapas de la enfermedad y todo el período de aguda, excepto formas malignas en el que la producción de antígenos virales es casi se detiene en el momento de la necrosis hepática masiva, que predetermina reducción rápida en la replicación viral.

También es evidente que los antígenos virales activan los sistemas de inmunidad T y B. Durante este proceso hay una redistribución característica de subpoblaciones de linfocitos T dirigidos a la organización de una respuesta inmune adecuada, la eliminación de hepatocitos infectados, la neutralización de antígenos virales, y sanogenesis recuperación

En la reacción de las células inmunes a los antígenos virales en hepatocitos o las membranas durante la replicación viral en los hepatocitos, hay condiciones para la activación de la peroxidación de lípidos, el control tal como se conoce, la permeabilidad de las membranas celulares y subcelulares,

Desde esta perspectiva, resulta comprensible que sea tan natural y altamente característico para la aparición de la hepatitis viral del síndrome de citólisis: aumento de la permeabilidad de las membranas celulares.

El resultado final del síndrome de citolisis puede ser una disociación completa de la fosforilación oxidativa, la salida del material celular, la muerte del parénquima hepático.

Sin embargo, en la abrumadora mayoría de los casos, estos procesos no adquieren un desarrollo tan fatal. Sólo en formas malignas del proceso patológico enfermedad se presenta como una avalancha, y de forma irreversible, porque hay infestación masiva, marcó proceso inmune, la activación excesiva procesa sobreoxidación y lisosomales fenómenos gidrodaz agresión autoinmune.

Estos mismos mecanismos observados con una evolución favorable de la hepatitis B, la única característica que se ejecuten en un nivel cualitativamente diferente. A diferencia de los casos de necrosis hepática masiva, con un curso clínico favorable de los hepatocitos infectados, y por lo tanto el área de la citolisis inmunopatológico peroxidación menos lípidos amplificado no es tan importante, la activación de las hidrolasas ácidas conduce sólo a autolisis limitada con liberación insignificante de autoantígenos, y, en consecuencia, sin masiva autoagresión, es decir, todas las etapas de la patogénesis con una evolución favorable llevan a cabo en el marco de la organización estructural permanente de pas hígado renhimy y sistemas de protección constreñidos (antioxidantes, inhibidores, etc.) y por lo tanto no tienen una acción tan destructiva.

Las causas de los síntomas de intoxicación en la hepatitis viral no se investigan por completo. La propuesta para distinguir entre la denominada intoxicación primaria o viral y la secundaria (metabólica o metabólica) puede considerarse positiva, aunque esto no revela el mecanismo íntimo de la aparición del síndrome tóxico general. En primer lugar, los virus de la hepatitis no tienen propiedades tóxicas y, en segundo lugar, la concentración de muchos metabolitos no siempre se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y el grado de síntomas de la toxicosis. También se sabe que la concentración de antígenos virales no está estrictamente correlacionada con la gravedad de la intoxicación. Por el contrario, con un aumento en la gravedad de la enfermedad y, en consecuencia, un aumento en el grado de toxicosis, la concentración de HBsAg disminuye y es la más baja en formas malignas en el momento del inicio del coma hepático profundo. Sin embargo, la frecuencia de detección y los títulos de anticuerpos antivirales específicos dependen directamente de la gravedad de la enfermedad.

Intoxicación no aparece en el momento de la inscripción de antígenos virales, y el período de circulación de la antiviral sangre anticuerpos IgM para el antígeno y el antígeno korovskomu sistema E. Además, cuando las formas pesadas y especialmente malignos una parte significativa de la sangre de los pacientes aparecen incluso anti-HBs, que típicamente nunca se observó con formas leves y moderadas de la enfermedad.

Los datos presentados permite concluir que la toxicosis síndrome en la hepatitis vírica y la hepatitis B, en particular, no surge como resultado de antígenos virales en la sangre y es una consecuencia de la interacción de antígenos virales con anticuerpos IgM antivirales. El resultado de tal interacción, como es sabido, es la formación de complejos inmunes y, posiblemente, sustancias tóxicas activas.

Los síntomas de intoxicación ocurren en el momento de la aparición de complejos inmunes en libre circulación, pero en el futuro no se puede rastrear tal correlación.

Una explicación parcial de esto se puede encontrar en el estudio de la composición de complejos inmunes. En pacientes con severa circular la sangre sistemas predominantemente de tamaño medio, y en su composición a una altitud de anticuerpos tóxicos síndrome dominado clase, mientras en recesión, y las manifestaciones clínicas de los sistemas de recuperación se vuelven más grandes, y empiezan a dominar la composición de anticuerpos de IgG.

Los datos presentados se refieren a los mecanismos de desarrollo de un síndrome tóxico en el período inicial de la enfermedad, pero con la toxicosis que ocurre en el momento álgido de las manifestaciones clínicas, solo tienen una importancia parcial y especialmente en el desarrollo del coma hepático.

Por el método de las hemoculturas fue posible demostrar que en la hepatitis B, la sangre acumula constantemente toxinas liberadas del tejido hepático en descomposición afectado. La concentración de estas toxinas es proporcional a la gravedad de la enfermedad, son de naturaleza proteica.

En el período de convalecencia, los anticuerpos a esta toxina aparecen en la sangre; pero en el caso de un coma hepático, la concentración de la toxina en la sangre aumenta bruscamente y los anticuerpos en la sangre no se detectan.

Pathomorfología de la hepatitis B

Por la naturaleza de los cambios morfológicos, hay tres formas de hepatitis B aguda:

• forma cíclica,
• necrosis masiva del hígado;
• hepatitis pericolangiolítica colestásica.

Cuando la forma cíclica de degenerativa hepatitis B, los cambios inflamatorios y proliferativos fueron más pronunciados en los lóbulos de la central, mientras que la hepatitis A se encuentran en la periferia de las rebanadas, que se extiende al centro. Estas diferencias se explican por las diferentes formas de penetración del virus en el parénquima del hígado. La hepatitis A virus entra en el hígado a través de la vena portal y se extiende hasta el centro de los lóbulos, el virus de la hepatitis B entra a través de la arteria hepática y capilares ramificados suministrar uniformemente todos los segmentos, hasta su centro.

El grado de derrota del parénquima hepático en la mayoría de los casos corresponde a la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En las formas leves, generalmente se observa necrosis focal de los hepatocitos, y para las formas moderada y severa, necrosis zonal (con tendencia a la fusión y la formación de necrosis del puente en las formas graves de la enfermedad).

Los mayores cambios morfológicos en el parénquima se observan a la altura de las manifestaciones clínicas, que generalmente coincide con la primera década de la enfermedad. Durante la segunda y especialmente la tercera década, los procesos de regeneración se intensifican. En este momento, los cambios necrobióticos están desapareciendo casi por completo y los procesos de infiltración celular con una posterior restauración lenta de la estructura de las placas de células hepáticas comienzan a predominar. Sin embargo, la restauración completa de la estructura y función del parénquima hepático ocurre solo de 3 a 6 meses después del inicio de la enfermedad y no en todos los pacientes.

La naturaleza generalizada de la infección en la hepatitis B se confirma mediante la detección de HBsAg no solo en los hepatocitos, sino también en los riñones, pulmones, bazo, páncreas, células de la médula ósea, etc.

Colestásica (periholangiolitichesky) hepatitis - una forma especial de la enfermedad, en la que los mayores cambios morfológicos son detectados por los conductos biliares intrahepáticos, y con un periholangiolita imagen holangiolita. Con la forma colestásica, la colestasis se desarrolla con la expansión de los capilares biliares con estasis de bilis en ellos, con la proliferación de cholangiol y los infiltrados celulares a su alrededor. Las células hepáticas con esta forma de hepatitis se ven ligeramente afectadas. Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por un curso prolongado con ictericia prolongada. Se muestra que la causa de un curso tan peculiar de la enfermedad es el efecto predominante del virus sobre las paredes de cholangiol con efecto insignificante sobre los hepatocitos.