Perturbación del mecanismo de acción de las hormonas

Cambio de las respuestas de los tejidos a una hormona particular puede estar asociada con la producción anormal de moléculas de receptores de hormonas deficientes o enzimas que reaccionan a la estimulación hormonal. Formas clínicas Revelado de enfermedades endocrinas en las que gormonretseptornogo turnos de interacción son la causa de la patología (diabetes lipoatrofichesky, ciertas formas de resistencia a la insulina, la feminización testicular, forman diabetes insípida neurogénica).

Las características comunes de la acción de cualquier hormona son la mejora en cascada del efecto en la célula objetivo; regulación de la tasa de reacciones preexistentes, y no la iniciación de otras nuevas; Preservación relativamente larga (de un minuto a otro) del efecto de la regulación nerviosa (rápido - de milisegundos a un segundo).

Para todas las hormonas, la etapa de acción inicial es unirse a un receptor celular específico que desencadena una cascada de reacciones que conducen a un cambio en la cantidad o actividad de varias enzimas, que forma la respuesta fisiológica de la célula. Todos los receptores hormonales son proteínas que unen hormonas de forma no covalente. Dado que cualquier intento de una exposición más o menos detallada de este problema presupone la necesidad de una cobertura profunda de las cuestiones fundamentales de la bioquímica y la biología molecular, solo se ofrecerá aquí un breve resumen de las cuestiones relevantes.

En primer lugar, cabe señalar que las hormonas pueden afectar la función de los grupos individuales de células (tejidos y órganos), no sólo por el efecto especial sobre la actividad de las células, pero de una manera más general, la estimulación de un aumento en el número de células (que a menudo se denomina efecto trófico), así como cambiando el flujo de sangre a través del cuerpo (hormona adrenocorticotrópica - ACTH, por ejemplo, no sólo estimula la secreción y la actividad de biosíntesis de las células de la corteza adrenal, sino que también aumenta el flujo de sangre en las glándulas steroidprodutsiruyuschih).

A nivel de una sola célula, las hormonas tienden a controlar una o más de las etapas limitantes de la velocidad de las reacciones del metabolismo celular. Casi siempre, tal control implica la mejora de la síntesis o activación de proteínas enzimáticas específicas. El mecanismo específico de esta influencia depende de la naturaleza química de la hormona.

Se cree que las hormonas hidrofílicas (péptidos o aminas) no penetran en la célula. Su contacto está confinado a los receptores ubicados en la superficie externa de la membrana celular. Aunque en los últimos años han proporcionado "internalización" hormonas peptídicas evidencia clara (por ejemplo, insulina), la relación del proceso de inducción de la hormona del efecto no está claro. La unión del receptor de la hormona desencadena una serie procesos intramembrane que conducen a la eliminación de una superficie interior se encuentra en la membrana de la célula de la unidad catalítica activa de la enzima adenilato ciclasa. En la presencia de magnesio iones una enzima activa convierte el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Última activa uno o más de los presentes en el citosol de las células de las proteínas quinasas dependientes de cAMP que promueven la fosforilación de un número de enzimas que es responsable de su activación o (a veces) la inactivación, y también puede modificar la configuración y las propiedades de otras proteínas específicas (por ejemplo, estructural y la membrana), por lo la síntesis de proteínas aumenta a nivel de los ribosomas, los procesos de transferencia transmembrana, etc., etc., es decir, aparecen los efectos celulares de la hormona. El papel clave en esta cascada de reacciones lo desempeña el cAMP, cuyo nivel en la célula determina la intensidad del efecto de desarrollo. Una enzima que destruye el AMPc intracelular, es decir, convirtiéndolo en un compuesto inactivo (5'-AMP), es fosfodiesterasa. El esquema anterior es la esencia del llamado concepto del segundo mediador, propuesto por primera vez en 1961. E. V. Sutherland et al. Sobre la base del análisis de la acción de las hormonas sobre la descomposición del glucógeno en las células del hígado. El primer mediador es la hormona misma, adecuada para la célula externa. Los efectos de algunos de los compuestos pueden estar asociados con los niveles disminuidos de AMPc en la célula (a través de la inhibición de la actividad de adenilato ciclasa o aumento de la actividad de la fosfodiesterasa). Se debe enfatizar que el cAMP no es el único segundo mediador conocido hasta la fecha. Esta función también puede realizar otras nucleótidos cíclicos, tales como monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), los iones de calcio, metabolitos fosfatidilinositol y posiblemente prostaglandinas generadas por la acción de la hormona sobre los fosfolípidos de membrana celular. En cualquier caso, el mecanismo de acción más importante de los segundos intermediarios es la fosforilación de proteínas intracelulares.

Se postula otro mecanismo en relación con la acción de las hormonas lipofílicas (esteroides y tiroides), cuyos receptores no se localizan en la superficie celular sino dentro de las células. Aunque la cuestión de cómo estas hormonas entran en la célula en la actualidad sigue siendo controvertida, el esquema clásico se basa en su penetración libre como compuestos lipófilos. Sin embargo, después de ingresar a la célula, las hormonas esteroideas y tiroideas llegan al objeto de su acción, el núcleo celular, de diferentes maneras. Los primeros interactúan con las proteínas citosólicas (receptores), y el complejo resultante, el receptor de esteroides, se transloca al núcleo, donde se une reversiblemente al ADN, actúa como un activador de genes y cambia los procesos de transcripción. Como resultado, emerge un ARNm específico, que abandona el núcleo y causa la síntesis de proteínas específicas y enzimas en los ribosomas (traducción). Las hormonas tiroideas que entran directamente en la cromatina del núcleo de la célula se comportan de una manera diferente, mientras que la unión citosólica no solo no promueve, sino que incluso obstaculiza la interacción nuclear de estas hormonas. En los últimos años, ha habido informes de una similitud fundamental en los mecanismos de la acción celular de las hormonas esteroideas y tiroideas y que estas discrepancias entre ellos pueden estar relacionadas con los errores en el método de investigación.

También se presta especial atención al posible papel de una proteína específica de unión al calcio (calmodulina) en la modulación del metabolismo celular después de la exposición a las hormonas. La concentración de iones de calcio en la célula regula muchas funciones celulares, incluyendo el metabolismo de nucleótidos cíclicos ellos mismos, la motilidad celular y sus orgánulos individuales endo y exocitosis, aksonalnyi selección actual y neurotransmisores. La presencia en el citoplasma de casi todas las células de calmodulina permite asumir su papel esencial en la regulación de muchas actividades celulares. Los datos disponibles indican que la calmodulina puede desempeñar el papel de un receptor de iones de calcio, es decir, este último adquiere actividad fisiológica solo después de unirlos a calmodulina (o proteínas similares).

La resistencia a la hormona depende del estado del complejo complejo hormona-receptor o de las vías de su acción posterior al receptor. La resistencia celular a las hormonas puede deberse a cambios en los receptores de las membranas celulares o una violación de la conexión con las proteínas intracelulares. Estos trastornos son causados por la formación de receptores y enzimas anormales (con mayor frecuencia, patología congénita). La resistencia adquirida se asocia con la aparición de anticuerpos contra los receptores. Posible resistencia selectiva de los órganos individuales en relación con las hormonas tiroideas. Con la resistencia selectiva de la glándula pituitaria, por ejemplo, se desarrollan hipertiroidismo y bocio, recurrentes después del tratamiento quirúrgico. La resistencia a la cortisona fue descrita por primera vez por A. S. M. Vingerhoeds et al. En 1976. A pesar de un aumento en el contenido de cortisol en la sangre, los síntomas de la enfermedad de Itenko-Cushing estaban ausentes en los pacientes, se observaron hipertensión e hipocalemia.

Los raros casos de enfermedades hereditarias incluyen pseudohypoparathyreosis síntomas de la enfermedad manifestados glándulas paratiroides (tetania, hipocalcemia, hiperfosfatemia) clínicamente en los niveles sanguíneos normales o elevados de la hormona paratiroidea.

La resistencia a la insulina es uno de los enlaces importantes en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo II. En el corazón de este proceso está la violación de la unión de la insulina al receptor y la transmisión de la señal a través de la membrana hacia la célula. Un papel importante en esto se le da a la quinasa del receptor de insulina.

La base de la resistencia a la insulina es una disminución en la absorción de glucosa por los tejidos y, en consecuencia, hiperglucemia, que conduce a la hiperinsulinemia. El aumento de la insulina aumenta la absorción de glucosa por los tejidos periféricos, reduce la formación de glucosa por el hígado, lo que puede conducir a la glucosa normal en la sangre. Con una disminución en la función de las células beta del páncreas, la tolerancia a la glucosa se altera y se desarrolla la diabetes mellitus.

Al final resultó que, en los últimos años, resistencia a la insulina combinada con hiperlipidemia, la hipertensión es un factor importante en la patogénesis de la diabetes no sólo, sino también muchas otras enfermedades, como la aterosclerosis, la hipertensión, la obesidad. Esto fue señalado por primera vez por Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] y llamó a este síntoma síndrome metabólico complejo "X".

Los trastornos metabólicos metabólicos complejos en los tejidos pueden depender de los procesos locales.

Las hormonas celulares y los neurotransmisores actuaron primero como factores tisulares, sustancias que estimulan el crecimiento de las células, su movimiento en el espacio, el fortalecimiento o la desaceleración de ciertos procesos bioquímicos y fisiológicos en el cuerpo. Solo después de la formación de las glándulas endocrinas apareció una regulación hormonal delgada. Muchas hormonas de los mamíferos también son factores tisulares. Por lo tanto, la insulina y el glucagón actúan localmente como factores tisulares en las células dentro de los islotes. En consecuencia, el sistema de regulación hormonal bajo ciertas condiciones juega un papel principal en los procesos de actividad vital para mantener la homeostasis en el cuerpo a un nivel normal.

En 1968, el principal patólogo Inglés y histochemists E. Pierce era teoría avanzada de la existencia de un cuerpo de sistema neuroendocrino de células altamente especializado, la característica principal de las cuales es la capacidad específica de sus células constituyentes para desarrollar aminas biogénicas y hormonas polipeptídicas (APUD-sistema). Las células que ingresan al sistema APUD se llamaron apudocytes. Por la naturaleza de la función del sistema sustancia biológicamente activa se puede dividir en dos grupos: (. Serotonina, catecolaminas y otros) un compuesto de operar estrictamente ciertas funciones específicas (insulina, glucagón, ACTH, la hormona del crecimiento, la melatonina, etc.) y compuestos con múltiples funciones.

Estas sustancias se producen en prácticamente todos los órganos. Los apodocitos actúan a nivel tisular como reguladores de la homeostasis y controlan los procesos metabólicos. En consecuencia, con la patología (la aparición de un aborto en ciertos órganos), se desarrollan los síntomas de la enfermedad endocrina, que corresponden al perfil de las hormonas secretadas. El diagnóstico con un aro es un desafío significativo y se basa en una definición general de hormonas en sangre.

La medición de las concentraciones de hormonas en la sangre y la orina es el medio más importante para evaluar las funciones endocrinas. Los análisis de orina son en algunos casos más prácticos, pero el nivel de hormonas en la sangre refleja con mayor precisión la velocidad de su secreción. Existen métodos biológicos, químicos y de carbonatación para determinar las hormonas. Los métodos biológicos, por regla general, son intensivos en trabajo y de poca especificidad. Las mismas deficiencias son inherentes a muchos métodos químicos. Los más utilizados son los métodos de carbonatación basados en el desplazamiento de la hormona marcada de un enlace específico con proteínas portadoras, receptores o anticuerpos por la hormona natural contenida en la muestra analizada. Sin embargo, tales definiciones reflejan solo las propiedades fisicoquímicas o antigénicas de las hormonas, y no su actividad biológica, que no siempre coincide. En varios casos, la determinación de hormonas se lleva a cabo en condiciones de cargas específicas, lo que permite evaluar la capacidad de reserva de una glándula particular o la seguridad de los mecanismos de retroalimentación. Un prerrequisito obligatorio para el estudio de una hormona debe ser el conocimiento de los ritmos fisiológicos de su secreción. Un principio importante para evaluar el contenido de hormonas es la determinación simultánea de un parámetro regulado (por ejemplo, insulina y glucemia). En otros casos, el nivel de la hormona se compara con el contenido de su regulador fisiológico (por ejemplo, al determinar la tiroxina y la hormona tirotrópica - TSH). Esto contribuye al diagnóstico diferencial de condiciones patológicas cercanas (hipotiroidismo primario y secundario).

Los métodos modernos de diagnóstico permiten no solo identificar la enfermedad endocrina, sino también determinar el vínculo primario de su patogénesis y, en consecuencia, los orígenes de la formación de la patología endocrina.

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