Alteración del mecanismo de acción de las hormonas

Los cambios en las reacciones tisulares a una hormona específica pueden estar asociados con la producción de una molécula hormonal anormal, una deficiencia de receptores o enzimas que responden a la estimulación hormonal. Se han identificado formas clínicas de enfermedades endocrinas en las que los cambios en las interacciones hormona-receptor son la causa de la patología (diabetes lipoatrófica, algunas formas de resistencia a la insulina, feminización testicular, diabetes insípida neurogénica).

Las características comunes de la acción de cualquier hormona son la amplificación en cascada del efecto en la célula diana, la regulación de la velocidad de las reacciones preexistentes, en lugar del inicio de otras nuevas, y la conservación a largo plazo (de un minuto a un día) del efecto de la regulación nerviosa (rápido: de un milisegundo a un segundo).

Para todas las hormonas, la etapa inicial de acción es la unión a un receptor celular específico, lo que inicia una cascada de reacciones que provocan cambios en la cantidad o actividad de diversas enzimas, lo que determina la respuesta fisiológica de la célula. Todos los receptores hormonales son proteínas que se unen a las hormonas de forma no covalente. Dado que cualquier intento de presentar este problema con detalle requiere un estudio exhaustivo de los aspectos fundamentales de la bioquímica y la biología molecular, aquí solo se ofrecerá un breve resumen de los temas relevantes.

En primer lugar, debe tenerse en cuenta que las hormonas son capaces de influir en la función de grupos individuales de células (tejidos y órganos) no solo a través de un efecto especial sobre la actividad celular, sino también de una manera más general, estimulando un aumento en el número de células (lo que a menudo se denomina efecto trófico), así como cambiando el flujo sanguíneo a través del órgano (la hormona adrenocorticotrópica - ACTH, por ejemplo, no solo estimula la actividad biosintética y secretora de las células de la corteza suprarrenal, sino que también aumenta el flujo sanguíneo en las glándulas productoras de esteroides).

A nivel celular, las hormonas suelen controlar uno o más pasos limitantes en las reacciones metabólicas celulares. Casi siempre, este control implica una mayor síntesis o activación de enzimas proteicas específicas. El mecanismo específico de esta influencia depende de la naturaleza química de la hormona.

Se cree que las hormonas hidrófilas (peptídicas o aminas) no penetran en la célula. Su contacto se limita a los receptores ubicados en la superficie externa de la membrana celular. Si bien en los últimos años se han obtenido pruebas convincentes de la internalización de las hormonas peptídicas (en particular, la insulina), la conexión de este proceso con la inducción del efecto hormonal sigue sin estar clara. La unión de la hormona al receptor inicia una serie de procesos intramembrana que conducen a la escisión de la unidad catalítica activa de la enzima adenilato ciclasa, ubicada en la superficie interna de la membrana celular. En presencia de iones de magnesio, la enzima activa convierte el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Este último activa una o más proteínas quinasas dependientes de AMPc presentes en el citosol celular, que promueven la fosforilación de varias enzimas, lo que provoca su activación o (a veces) inactivación, y también puede cambiar la configuración y las propiedades de otras proteínas específicas (por ejemplo, proteínas estructurales y de membrana), como resultado de lo cual se mejora la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma, se modifican los procesos de transferencia transmembrana, etc., es decir, se manifiestan los efectos celulares de la hormona. El papel clave en esta cascada de reacciones lo desempeña el AMPc, cuyo nivel en la célula determina la intensidad del efecto en desarrollo. La enzima que destruye el AMPc intracelular, es decir, lo convierte en un compuesto inactivo (5'-AMP), es la fosfodiesterasa. El esquema anterior es la esencia del llamado concepto de segundo mensajero, propuesto por primera vez en 1961 por EV Sutherland et al. basado en el análisis del efecto de las hormonas en la descomposición del glucógeno en las células hepáticas. Se considera que el primer mensajero es la propia hormona, que llega a la célula desde el exterior. Los efectos de algunos compuestos también pueden estar asociados con una disminución del nivel de AMPc en la célula (mediante la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa o un aumento de la actividad de la fosfodiesterasa). Cabe destacar que el AMPc no es el único segundo mensajero conocido hasta la fecha. Esta función también la pueden desempeñar otros nucleótidos cíclicos, como el guanosín monofosfato cíclico (GMPc), los iones calcio, los metabolitos del fosfatidilinositol y, posiblemente, las prostaglandinas formadas como resultado de la acción de la hormona sobre los fosfolípidos de la membrana celular. En cualquier caso, el mecanismo de acción más importante de los segundos mensajeros es la fosforilación de proteínas intracelulares.

Se postula otro mecanismo para la acción de las hormonas lipofílicas (esteroide y tiroidea), cuyos receptores no se localizan en la superficie celular, sino en el interior de las células. Aunque la cuestión de los métodos de penetración de estas hormonas en la célula sigue siendo controvertida, el esquema clásico se basa en su libre penetración como compuestos lipofílicos. Sin embargo, una vez en la célula, las hormonas esteroideas y tiroideas alcanzan su objeto de acción —el núcleo celular— de diferentes maneras. Las primeras interactúan con proteínas citosólicas (receptores), y el complejo resultante —esteroide-receptor— se transloca al núcleo, donde se une reversiblemente al ADN, actuando como activador génico y modificando los procesos de transcripción. Como resultado, se genera un ARNm específico que sale del núcleo e induce la síntesis de proteínas y enzimas específicas en los ribosomas (traducción). Las hormonas tiroideas que entran en la célula se comportan de forma diferente, uniéndose directamente a la cromatina del núcleo celular, mientras que la unión citosólica no solo no promueve, sino que incluso dificulta, la interacción nuclear de estas hormonas. En los últimos años han aparecido datos sobre la similitud fundamental de los mecanismos de acción celular de las hormonas esteroides y tiroideas y que las discrepancias descritas entre ellas pueden estar asociadas a errores en la metodología de investigación.

También se presta especial atención al posible papel de una proteína específica transportadora de calcio (calmodulina) en la modulación del metabolismo celular tras la exposición a hormonas. La concentración de iones calcio en la célula regula numerosas funciones celulares, incluyendo el metabolismo de los propios nucleótidos cíclicos, la movilidad de la célula y sus orgánulos individuales, la endocitosis y la exocitosis, el flujo axonal y la liberación de neurotransmisores. La presencia de calmodulina en el citoplasma de prácticamente todas las células sugiere su importante papel en la regulación de numerosas actividades celulares. Los datos disponibles indican que la calmodulina podría actuar como receptor de iones calcio, es decir, que estos adquieren actividad fisiológica solo tras unirse a la calmodulina (o proteínas similares).

La resistencia a una hormona depende del estado del complejo hormona-receptor o de las vías de su acción posreceptor. La resistencia celular a las hormonas puede deberse a cambios en los receptores de la membrana celular o a la interrupción de la conexión con las proteínas intracelulares. Estos trastornos se deben a la formación de receptores y enzimas anormales (generalmente una patología congénita). La resistencia adquirida se asocia al desarrollo de anticuerpos contra los receptores. Es posible la resistencia selectiva de órganos individuales a las hormonas tiroideas. Con la resistencia selectiva de la glándula pituitaria, por ejemplo, se desarrollan hipertiroidismo y bocio, que recurren después del tratamiento quirúrgico. La resistencia a la cortisona fue descrita por primera vez por ASM Vingerhoeds et al. en 1976. A pesar del aumento del contenido de cortisol en sangre, los pacientes no presentaron síntomas de la enfermedad de Itsenko-Cushing, pero sí se observó hipertensión e hipopotasemia.

Las enfermedades hereditarias raras incluyen casos de pseudohipoparatiroidismo, que se manifiestan clínicamente por signos de insuficiencia de la glándula paratiroidea (tetania, hipocalcemia, hiperfosfatemia) con niveles elevados o normales de hormona paratiroidea en la sangre.

La resistencia a la insulina es uno de los eslabones importantes en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo II. Este proceso se basa en la interrupción de la unión de la insulina al receptor y la transmisión de señales a través de la membrana celular. La quinasa del receptor de insulina desempeña un papel fundamental en este proceso.

La resistencia a la insulina se basa en la disminución de la captación de glucosa por los tejidos y, en consecuencia, en la hiperglucemia, que conduce a la hiperinsulinemia. El aumento de los niveles de insulina mejora la captación de glucosa por los tejidos periféricos y reduce la producción de glucosa por el hígado, lo que puede normalizar los niveles de glucosa en sangre. Cuando disminuye la función de las células beta pancreáticas, se altera la tolerancia a la glucosa y se desarrolla diabetes mellitus.

Como se ha demostrado en los últimos años, la resistencia a la insulina, en combinación con la hiperlipidemia y la hipertensión arterial, es un factor importante en la patogénesis no solo de la diabetes mellitus, sino también de muchas otras enfermedades, como la aterosclerosis, la hipertensión y la obesidad. Esto fue señalado por primera vez por Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], quien denominó a este complejo de síntomas síndrome metabólico «X».

Los trastornos endocrino-metabólicos complejos en los tejidos pueden depender de procesos locales.

Las hormonas y neurotransmisores celulares actuaron inicialmente como factores tisulares, sustancias que estimulaban el crecimiento celular y su movimiento espacial, intensificando o ralentizando ciertos procesos bioquímicos y fisiológicos del organismo. Solo tras la formación de las glándulas endocrinas surgió la regulación hormonal fina. Muchas hormonas de los mamíferos también son factores tisulares. Así, la insulina y el glucagón actúan localmente como factores tisulares en las células de los islotes. En consecuencia, el sistema de regulación hormonal, en determinadas condiciones, desempeña un papel fundamental en los procesos vitales para mantener la homeostasis corporal en un nivel normal.

En 1968, el destacado patólogo e histoquímico inglés E. Pearce propuso una teoría sobre la existencia en el organismo de un sistema celular neuroendocrino especializado y altamente organizado, cuya principal propiedad específica es la capacidad de sus células constituyentes para producir aminas biógenas y hormonas polipeptídicas (sistema APUD). Las células incluidas en el sistema APUD se denominan apudocitos. Por la naturaleza de su función, las sustancias biológicamente activas del sistema pueden dividirse en dos grupos: compuestos que realizan funciones específicas estrictamente definidas (insulina, glucagón, ACTH, STH, melatonina, etc.) y compuestos con diversas funciones (serotonina, catecolaminas, etc.).

Estas sustancias se producen en casi todos los órganos. Los apudomas actúan como reguladores de la homeostasis tisular y controlan los procesos metabólicos. Por consiguiente, en caso de patología (aparición de apudomas en ciertos órganos), se presentan síntomas de una enfermedad endocrina, que se corresponden con el perfil de hormonas secretadas. El diagnóstico de los apudomas presenta dificultades significativas y generalmente se basa en la determinación del contenido hormonal en sangre.

La medición de las concentraciones hormonales en sangre y orina es el método más importante para evaluar las funciones endocrinas. Si bien los análisis de orina son más prácticos en algunos casos, el nivel de hormonas en sangre refleja con mayor precisión su tasa de secreción. Existen métodos biológicos, químicos y de saturación para la determinación hormonal. Los métodos biológicos suelen ser laboriosos y de baja especificidad. Muchos métodos químicos presentan las mismas desventajas. Los más utilizados son los métodos de saturación, basados en el desplazamiento de la hormona marcada de un enlace específico con proteínas transportadoras, receptores o anticuerpos por la hormona natural presente en la muestra analizada. Sin embargo, estas determinaciones reflejan únicamente las propiedades fisicoquímicas o antigénicas de las hormonas, y no su actividad biológica, que no siempre coincide. En algunos casos, las determinaciones hormonales se realizan bajo cargas específicas, lo que permite evaluar la capacidad de reserva de una glándula en particular o la integridad de los mecanismos de retroalimentación. Un requisito previo para el estudio de una hormona es el conocimiento de los ritmos fisiológicos de su secreción. Un principio importante de la evaluación del contenido hormonal es la determinación simultánea del parámetro regulado (por ejemplo, insulina y glucemia). En otros casos, el nivel hormonal se compara con el contenido de su regulador fisiológico (por ejemplo, al determinar la tiroxina y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Esto facilita el diagnóstico diferencial de afecciones patológicas estrechamente relacionadas (hipotiroidismo primario y secundario).

Los métodos de diagnóstico modernos permiten no solo identificar una enfermedad endocrina, sino también determinar el vínculo primario en su patogénesis y, en consecuencia, los orígenes de la formación de la patología endocrina.

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