Recaída de la leucemia linfoblástica aguda

El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica solo puede alcanzar su punto máximo tras una mejora significativa en los resultados del tratamiento de las recaídas. En comparación con los resultados del tratamiento de pacientes primarios, la tasa de supervivencia de los niños con recaídas de leucemia linfoblástica aguda sigue siendo baja; la supervivencia a 5 años de estos pacientes no supera el 35-40 %. Las posibilidades de recuperación dependen directamente del desarrollo de nuevos enfoques en poliquimioterapia, opciones de trasplante de médula ósea, etc. Existen recaídas aisladas y combinadas, de médula ósea y extramedulares (con daño del SNC, testicular, con infiltración de otros órganos), muy tempranas (dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico), tempranas (hasta 18 meses después del diagnóstico) y tardías (18 meses después del diagnóstico). A diferencia del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda primaria, la experiencia mundial en el tratamiento quimioterapéutico de las recaídas es extremadamente limitada. Pocas publicaciones han analizado grupos de no más de 50-100 pacientes. La única excepción es una serie de estudios del grupo alemán BFM, iniciada en 1983. Para marzo de 1997, estos estudios habían analizado los resultados del tratamiento de más de mil pacientes con una primera recaída de leucemia linfoblástica aguda. Los pacientes se dividieron en grupos de riesgo únicamente en función de la localización de la recaída. Los programas de quimioterapia para el tratamiento de las recaídas se desarrollaron teniendo en cuenta los conocimientos adquiridos en el tratamiento de pacientes primarios con leucemia linfocítica aguda, tanto según los protocolos de la serie ALL-BFM como otros protocolos internacionales, así como la experiencia mundial en quimioterapia intensiva en oncología. El tratamiento se basó en el uso de dos combinaciones diferentes de citostáticos a dosis altas: elementos terapéuticos (bloques), alternados entre sí con un intervalo de 2 a 3 semanas entre el inicio de uno y el inicio del otro. Cada bloque de quimioterapia incluyó metotrexato a dosis altas (MTX HD) en combinación con otros 4 o 5 fármacos quimioterapéuticos (denominados elementos terapéuticos R1 y R2). El ensayo ALL-REZ-BFM-90 añadió un nuevo componente terapéutico R (citarabina en dosis altas). Los resultados de estos estudios ya se han publicado. A continuación, se presentan sus principales hallazgos.

• Los factores más importantes que determinan el pronóstico en la primera recaída de la leucemia linfoblástica aguda son el momento de la recaída en relación con el diagnóstico inicial y el final del tratamiento de mantenimiento (recaída muy temprana, temprana y tardía), la localización (médula ósea aislada, extramedular y combinada) y el inmunofenotipo de las células leucémicas.
• Dependiendo del momento de ocurrencia, la tasa de supervivencia a 10 años es del 38% para una recaída tardía, del 17% para una recaída temprana y del 10% para una recaída muy temprana.
• Dependiendo de la localización, la tasa de supervivencia a 10 años es del 44% para la recaída extramedular, del 34% para la recaída combinada y del 15% para la recaída aislada de la médula ósea.
• En la leucemia linfocítica aguda de células T recidivante, la supervivencia a largo plazo es del 9% y en la leucemia linfocítica aguda recidivante con cualquier otro inmunofenotipo, es del 26%.
• No se encontraron diferencias en los resultados del tratamiento cuando se utilizaron diferentes regímenes de metotrexato en dosis altas (1 g/ ^m2 durante 36 h y 5 g/m2 ^durante 24 h).
• La introducción del elemento terapéutico R (citarabina en dosis altas) en el estudio ALL-REZ-BFM-90 no mejoró los resultados del tratamiento.
• La irradiación craneal profiláctica para las recaídas tardías aisladas de la médula ósea aumenta significativamente la supervivencia en un 20-25%.

El estudio ALL-REZ-BFM-90 demostró por primera vez de forma fiable el efecto de la intensidad de la quimioterapia, concretamente la duración de los descansos entre bloques (según el protocolo, entre el inicio de un elemento terapéutico y el inicio del siguiente no deben transcurrir más de 21 días). En 66 pacientes con un descanso entre el primer y el segundo bloque inferior a 21 días, la tasa de supervivencia fue del 40 %, y en 65 pacientes con un descanso superior a 25 días, del 20 %. Por lo tanto, la intensidad de la quimioterapia se determina no solo por la modificación de la dosis, sino también por la densidad de los elementos terapéuticos.

El análisis multivariable de los resultados del tratamiento en más de 1000 pacientes tratados con los protocolos ALL-REZ-BFM-83 y ALL-REZ-BFM-90 mostró que la estratificación del grupo de riesgo y, en consecuencia, las opciones de tratamiento deben revisarse. Se puede identificar un pequeño grupo de pacientes con un buen pronóstico (grupo S en el nuevo estudio ALL-REZ-BFM-95). Estos son pacientes con recaídas extramedulares aisladas tardías, que representan no más del 5-6% de todos los pacientes (60 de 1188) con la primera recaída de LLA. La supervivencia en este grupo es del 77%. Alrededor del 15% (175 de 1188) son pacientes en el grupo de pronóstico desfavorable con recaídas tempranas aisladas de médula ósea (grupo S ₃ ). Es necesario distinguir de ellos un grupo de pacientes con un pronóstico particularmente desfavorable: con recaídas muy tempranas de médula ósea (aisladas y combinadas) y recaídas de médula ósea de leucemia de células T (25% de todos los pacientes - 301 de 1188). Este es el grupo S _4. La supervivencia en los grupos S ₃ y S ₄ es solo del 1-4%. Aunque los resultados del tratamiento son igualmente malos en ambos grupos, existen diferencias significativas entre ellos en el nivel de logro de remisión y el nivel de mortalidad inducida por la terapia durante el período de inducción. Si en el grupo S ₃ se logra la remisión en el 80% de los pacientes, entonces en el grupo S ₄, solo en el 50%. Además de la alta frecuencia de casos refractarios y recaídas, una gran cantidad de pacientes en el grupo S ₄, a diferencia del grupo S ₃, mueren por los efectos tóxicos de los medicamentos terapéuticos. Al mismo tiempo, en el grupo S, la baja supervivencia se asocia con un alto nivel de recaídas repetidas y una corta duración de la segunda remisión, que rara vez excede los 8 meses. El grupo más numeroso está representado por pacientes con pronóstico intermedio (grupo S₂ ₎. Se trata de pacientes con recaídas tardías aisladas y combinadas de médula ósea, con recaídas extramedulares tempranas y con recaídas extramedulares de leucemia de células T (652 de 1188 o el 55 % del total de pacientes). La supervivencia en este grupo es, en promedio, del 36 % (entre el 30 % y el 50 %).

Esta estratificación en grupos de riesgo es la base del protocolo ALL-REZ-BFM-95. La idea terapéutica principal de este estudio para los pacientes de los grupos S ₃ y S ₄ es una administración más intensiva de quimioterapia durante el período de inducción y una disminución de la toxicidad mediante la reducción de la dosis total de citostáticos. Para ello, los dos primeros elementos terapéuticos, R ₁ y R _2, se sustituyeron por los bloques F1 y F2 menos intensivos, elemento terapéutico R 3. Excluido. El tratamiento de pacientes con un pronóstico particularmente desfavorable (grupo S4 ₎ también ha experimentado un cambio. Su objetivo principal es superar la farmacorresistencia de las células tumorales mediante nuevas combinaciones experimentales de citostáticos, como la idarubicina y la tiotepa. La quimioterapia intensiva a dosis altas en estos pacientes queda completamente excluida. La decisión sobre la conveniencia de continuar la quimioterapia después de cada elemento terapéutico se toma individualmente en cada caso específico.

Se están desarrollando nuevos enfoques para el tratamiento de las recaídas de la leucemia linfoblástica aguda (trasplante de médula ósea, inmunoterapia, etc.). Las investigaciones del grupo BFM han demostrado que el método óptimo para tratar a niños con recaídas tardías es la poliquimioterapia. El trasplante de médula ósea se realiza mejor en caso de recaídas tempranas (muy tempranas) o repetidas, siempre que el tumor sea sensible a la terapia, ya que los buenos resultados en el tratamiento de las recaídas tardías con poliquimioterapia tienen una ventaja sobre la toxicidad de los regímenes de acondicionamiento en el trasplante de médula ósea.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]