Ribomustina

El clorhidrato de bendamustina es un fármaco anticancerígeno alquilado con actividad alquilante bifuncional.

Indicaciones Ribomustina

• La terapia de primera línea para la leucemia linfocítica crónica (etapa binet B y C) cuando la terapia combinada con fludarabina es inapropiada.
• Monoterapia para el linfoma no hodgkin indolente para la progresión de la enfermedad durante o 6 meses después de la terapia que contiene rituximab o rituximab. talidomida o bortezomib.

Forma de liberación

1 vial contiene 25 mg o 100 mg de clorhidrato de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Polvo para la preparación de concentrado para la preparación de la solución para la infusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: polvo blanco de color microcristalino.

Farmacodinámica

El efecto antineoplásico y citotóxico del clorhidrato de bendamustina se debe principalmente a la formación de enlaces cruzados de moléculas de ADN monocatenarios y doble cadilación debido a la alquilación. Como resultado, la función matriz del ADN y su síntesis se ven afectadas.

El efecto antineoplásico del clorhidrato de bendamustina se ha confirmado en numerosos estudios in vitro en varias líneas de células tumorales (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas y células pequeñas, cáncer de ovario y varios tipos de leucemia) y in vivo en varios modelos experimentales de tumores glandulares, sarcoma, linucoma, leucemia y cáncer de pulmón celular).

El perfil de actividad del clorhidrato de bendamustina era evidente en las células tumorales humanas y difería del de otros agentes alquilantes.

El clorhidrato de bendamustina no muestra o solo resistencia cruzada leve en líneas de células tumorales humanas con diferentes mecanismos de resistencia, lo que se debe al menos en parte a las interacciones con el ADN que duran más en comparación con otros agentes alquilantes. Además, los estudios clínicos han encontrado que no existe una resistencia cruzada completa entre la bendamustina y las antraciclinas o los agentes alquilantes o el rituximab. Sin embargo, un pequeño número de PA

Farmacocinética

Distribución

La vida media en la fase 1 (t 1/2) después de la infusión intravenosa de 30 minutos de bendamustina a una dosis de 120 mg/m 2 de superficie del cuerpo fue de 28,2 min. Después de la infusión intravenosa del fármaco durante 30 minutos, el volumen central de distribución fue de 19.3 L. Después de la administración de bolo del fármaco en equilibrio, el volumen de distribución fue de 15.8-20.5 L.

Más del 95% de la sustancia activa se une a las proteínas de plasma sanguíneo (principalmente albúmina).

Metabolismo

El clorhidrato de bendamustina se metaboliza principalmente en el hígado. La ruta principal de excreción del clorhidrato de bendamustina del cuerpo es su hidrólisis para formar monohidroxi y dihidroxibendamustina. El metabolismo de la bendamustina incluye la unión al glutatión. In vitro, la bendamustina no inhibe CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP ZA4.

Excreción

El aclaramiento total medio después de una infusión de 30 minutos del fármaco a 12 sujetos a una dosis de 120 mg/m 2 fue de 639.4 ml/min. Alrededor del 20% de la dosis administrada se excretó con orina dentro de las 24 horas.

Bendamustina sin cambios urinalmente excretada y sus metabolitos se distribuyen en orden decreciente de la siguiente manera: monohidroxibendamustine & gt; Bendamustine & GT; dihydroxybendamustine & gt; metabolito oxidado y gt; N-desmetilbendamustina.

Los metabolitos polares se excretan predominantemente con la bilis.

Farmacocinética en disfunción hepática

In patients with 30-70% tumor/metastatic organ involvement and a slight decrease in liver function (serum bilirubin < 1.2 mg/dL) compared to patients with normal liver and kidney function, no significant differences in the values were observed: Bendamustine maximum plasma concentration (C mah ), time to reach maximum blood concentration (t mah ), area under the pharmacokinetic curve (AUC), vida media de fase beta (t 1/2β), volumen de distribución, aclaramiento y excreción.

Farmacocinética en disfunción renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina y GT; 10 ml/min (incluidos los pacientes con diálisis) en comparación con pacientes con función hepática y renal normal, no hubo diferencias significativas en: en la fase beta (t 1/2β), volumen de distribución y excreción.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes de hasta 84 años de edad. El factor BIC no tiene un efecto significativo en la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina.

Dosificación y administración

Diseñado para ser administrado durante 30-60 min.

La ribomustina se usa solo bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antitumoral. Durante el tratamiento con el medicamento, las instrucciones para su uso deben seguirse estrictamente.

La supresión de la función de la médula ósea se asocia con una mayor toxicidad hematológica de la quimioterapia. El tratamiento con el fármaco no debe iniciarse si el recuento de leucocitos de sangre periférica y LT; 3 × 109 / L y / o el recuento de plaquetas y LT; 75 × 109 / L (ver la sección "Contraindicaciones").

Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica

La ribomustina se administra a una dosis de 100 mg/m 2 en los días 1 y 2 del curso; El curso se repite cada 4 semanas.

Monoterapia del linfoma no hodgkin indolente refractario a rituximab.

La ribomustina se administra a una dosis de 120 mg/m 2 en los días 1 y 2 del curso; El curso se repite cada 3 semanas.

Mieloma múltiple

Ribomustin se usa a una dosis de 120-150 mg/m 2 en el primer y segundo día del curso, a una dosis de 60 mg/m 2 diariamente desde el primer día del cuarto día del curso con prednisolona por vía intravenosa o oral; El curso se repite cada 4 semanas.

El tratamiento con el fármaco debe suspenderse si el recuento de leucocitos de sangre periférica y LT; 3 × 109 / L y / o el recuento de plaquetas y lt; 75 × 109 / L. El tratamiento puede continuar si el recuento de leucocitos aumenta a & gt; 4 × 109 / L y recuento de plaquetas y GT; 100 × 109 / L.

La reducción de leucocitos, neutrófilos y plaquetas, como regla, se observa en 14-20 días, recuperación, después de 3-5 semanas. Durante la terapia se recomienda monitorear el recuento de sangre (ver la sección "peculiaridades de uso").

Para la toxicidad no hematológica, la reducción de la dosis debe basarse en el empeoramiento de los criterios de toxicidad general durante el curso preliminar del tratamiento. Se recomienda reducir la dosis en un 50% en el nivel 3 de los criterios de toxicidad general, para suspender el fármaco, en el nivel 4 de los criterios de toxicidad general.

Si es necesario, la reducción de la dosis debe llevarse a cabo individualmente en el primer y segundo día del curso del tratamiento.

Uso en pacientes con función hepática deteriorada

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis para pacientes con función hepática moderadamente reducida (nivel de bilirrubina sérica y LT; 1.2 mg/dL).

Se recomienda una reducción de la dosis del 30% para pacientes con deterioro hepático moderado (nivel de bilirrubina sérica 1.2-3 mg/dl). No hay datos disponibles para su uso en pacientes con discapacidad hepática grave (nivel de bilirrubina sérica y GT; 3 mg/dl) (ver contraindicaciones).

Uso en pacientes con función renal deteriorada

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina y GT; 10 ml/min. Experiencia limitada con el uso en pacientes con discapacidad renal grave.

Recomendaciones para la preparación de la solución para la infusión.

Al preparar la solución, los órganos respiratorios, la piel y las membranas mucosas del personal médico deben protegerse (use guantes y ropa protectora). En caso de contacto con la piel y las membranas mucosas, es necesario lavarlos con agua y jabón, en caso de contacto con ojos, enjuague con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda utilizar equipos de protección especial desechables con superficie absorbente impermeable. Las mujeres embarazadas no deben diluir la citostática.

Para preparar la solución, el contenido de un vial de ribomustina se disuelve en agua para la inyección como se indica a continuación:

• En un vial que contiene 25 mg de clorhidrato de bendamustina, agregue 10 ml de agua para la inyección, después de lo cual se agita el vial;
• A un vial que contiene 100 mg de clorhidrato de bendamustina, agregue 40 ml de agua para la inyección, después de lo cual se agita el vial.

Inmediatamente después de obtener una solución clara (generalmente después de 5-10 min), la dosis total de ribomustina se diluye con una solución de cloruro de sodio al 0,9%, y el volumen final de la solución debe ser de aproximadamente 500 ml.

La ribomustina se puede diluir solo con una solución de cloruro de sodio al 0,9%; No se deben usar otras soluciones para la inyección.

Se deben observar las reglas de la asepsis.

Niños

Ribomustin no se usa en niños debido a la falta de datos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al clorhidrato de Bendamustina y/o manitol; Período de lactancia; insuficiencia hepática severa (nivel de bilirrubina y GT; 3.0 mg/dl); ictericia; Supresión severa de médula ósea y cambios marcados en el número de elementos de forma en la sangre (disminución en el número de leucocitos hasta & lt; 3 × 109 /l y /o plaquetas & lt; 75 × 109 /L); intervención quirúrgica menos de 30 días antes del tratamiento; infecciones, especialmente aquellas acompañadas de leucopenia; Período de vacunación contra la fiebre amarilla

Efectos secundarios Ribomustina

Las reacciones adversas más comunes con clorhidrato de bendamustina son las reacciones adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidad de la piel (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vomitaciones).

CLAS /SYSTE-MA /Organización por Meddra	Muy a menudo. ≥ 1/10	A menudo ≥ 1/100 a & lt; 1/10	Con poca frecuencia ≥ 1/1000 A & lt; 1/100	Raramente ≥ 1/10,000 a & lt; 1/1000	Muy raro y lt; 1/10000	Frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	NOS Infección. Incluyendo infecciones oportunistas (por ejemplo, herpes zoster, citomegalovirus, hepatitis B)	Neumocisto Neumonía	Septicemia	Neumonía atípica primaria
Una nueva formación de dobro- Cualitativo, maligno	Síndrome de lisis tumoral	Síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda
Sistema de sangre y linfática	Leucopenia nos*, trombocitopenia, linfopenia	Sangrado, anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Fracaso Médula ósea	Hemólisis
Sistema inmunitario	NOS Reacciones de hipersensibilidad *	Reacción anafiláctica, reacción anafilactoides	Choque anafiláctico
Sistema nervioso	Dolor de cabeza	Insomnio, Mareo	Modorra, Afonía	Trastornos del sabor, parestesia, neuropatía sensorial periférica, síndrome anticolinérgico, trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis
En el corazón	Trastornos funcionales cardíacos como palpitaciones, angina pectoris, arritmias	Derrame pericárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca	Taquicardia	Fibrilación auricular
Vascular	Hipotensión, hipertensión.	Circulación aguda Insuficiencia vascular	Flebitis
Sistema respiratorio, órganos de tórax y mediastínicos.	Disfunción pulmonar	Fibrosis pulmonar
Trastornos del tracto gastrointestinal	Náuseas, blu- Eje	Diarrea, estreñimiento, estomatitis	Esofagitis hemorrágica, sangrado gastrointestinal.
Piel y tejido subcutáneo	Alopecia, Trastornos de la piel Nas.	Eritema, dermatitis, prurito, erupción lesional de maculopapu, hiperhidrosis	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Reacción de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de vestimenta)*
Trastornos del sistema reproductivo y las glándulas mamarias	Amenorrea	Esterilidad
Trastornos hepatobiliares	Insuficiencia hepática
Trastornos generales, trastornos en el sitio de administración	Inflamación de las membranas mucosas, Debilidad, pyrexia.	Dolor, fiebre, deshidratación, anorexia.	Falla poliorgan
Pruebas de laboratorio	Disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina y la urea	Elevación de alanina amino-trans-ferase/ Aspartato-amino-transferasa, fosfatasa alcalina, nivel de bilirrubina, hipocalemia
Trastornos renales y genitourinarios	Insuficiencia renal

NOS: no especificado de otra manera.

* Terapia combinada con rituximab.

Ha habido informes aislados de urticaria; irritación local y tromboflebitis; necrosis de tejidos blandos después de la administración accidental fuera de los vasos; pancitopenia; reactivación del virus de la hepatitis B; Síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

El riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda aumenta en pacientes que reciben agentes alquilantes (incluida Bendamustina). La aparición de tumores secundarios puede desarrollarse varios años después de que se haya descontinuado la quimioterapia.

Sobredosis

La dosis máxima tolerada fue de 280 mg/m 2 infusión de ribomustina de 30 minutos una vez cada 3 semanas.

Los eventos cardíacos de criterios generales para la toxicidad de grado 2 se manifestaron mediante cambios en el ECG isquémicos y se evaluaron como relacionados con la dosis límite.

En un estudio adicional con una infusión de ribomustina de 30 minutos en los días 1 y 2 del curso cada tres semanas, la dosis máxima tolerada fue de 180 mg/m 2. La toxicidad limitante de la dosis fue la trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardíaca no fue una toxicidad limitante de la dosis en este régimen de tratamiento.

En caso de sobredosis, es posible aumentar las manifestaciones de reacciones adversas.

Medidas terapéuticas

No hay antídoto específico. Para corregir los efectos secundarios hematológicos, el trasplante de médula ósea y la terapia de transfusión (plaquetas, masa de glóbulos rojos) o el uso de factores de crecimiento hematológicos puede ser necesario. El clorhidrato de bendamustina o sus metabolitos se eliminan de manera insignificante durante la diálisis.

Interacciones con otras drogas

No se han realizado estudios in vivo.

En el uso concomitante de ribomustina con agentes mielosupresores, el efecto de la ribomustina y/o los fármacos que afectan la médula ósea pueden potenciarse. La administración de cualquier tratamiento que debilite la condición general del paciente o suprima la función de la médula ósea puede aumentar los efectos tóxicos de la ribomustina.

El uso concomitante de ribomustina con ciclosporina o tacrolimus puede dar lugar a una inmunosupresión significativa con riesgo de linfoproliferación.

La citostática puede disminuir la producción de anticuerpos después de la vacunación con vacunas vivas y aumentar el riesgo de infección, lo que puede ser fatal. El riesgo aumenta en pacientes con sistemas inmunes debilitados como resultado de la enfermedad subyacente.

La bendamustina se metaboliza por la isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 (ver sección de farmacocinética). Por lo tanto, existe una interacción potencial con los inhibidores de CYP 1A2 como la fluvóxamina, la ciprofloxacina, el aciclovir y la cimetidina.

Condiciones de almacenaje

Almacene en un lugar protegido de la luz a una temperatura que no exceda de 25 ° с. Mantente fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

Mielosupresión

Los pacientes que usan bendamustina pueden desarrollar mielosupresión, por lo que es necesario monitorear el nivel de leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos al menos una vez por semana. El curso del tratamiento con Ribomustin puede continuarse si los siguientes indicadores: Leucocitos y GT; 4 × 109 / L y PLATALES & GT; 100 × 109 / L.

Infecciones

Se han informado infecciones con resultados graves o fatales con Bendamustina, incluidas las infecciones bacterianas (neumonía y la sepsis) e infecciones causadas por microorganismos oportunistas (infecciones oportunistas), como la neumocystis neumonía, la varicela zoster y el citomegalovirus. Se ha informado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), incluidos los casos fatales.

El tratamiento con hidrocloruro de bendamustina puede dar lugar a linfocitopenia prolongada (& lt; 600/μl) y células T CD4 positivas reducidas (células T-Helper) (& lt; 200/μl) durante al menos 7-9 meses después de la finalización de la complementación. Lyfocitopenia y una disminución en el número de CD4-Positiva T-Positive T-Positive To es tas de células más de Tutor, que se produce más de las células que se usan a las células de CD4. en combinación con rituximab. Los pacientes con leucopenia y recuentos bajos de células T CD4 positivas inducidas por el uso de bendamustina son más susceptibles a las infecciones (oportunistas) en desarrollo. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados por síntomas de angustia respiratoria durante el tratamiento. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente cualquier nuevo signo de infecciones, incluidos fiebre o síntomas respiratorios. Si hay signos de infecciones (oportunistas), se debe considerar la interrupción de la terapia con hidrocloruro de bendamustina.

Al hacer un diagnóstico diferencial en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o empeorantes, se debe evaluar la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Si se sospecha de PML, se deben realizar pruebas de diagnóstico apropiadas y se debe suspender la Bendamustina hasta que se excluya la presencia de PML.

Reactivación de la hepatitis B

La reactivación de la hepatitis B en pacientes con curso crónico de la enfermedad ocurre después del tratamiento con clorhidrato de bendamustina. En algunos casos, se ha observado insuficiencia hepática aguda, incluido el resultado fatal. Antes de comenzar el tratamiento con clorhidrato de bendamustina, los pacientes deben ser evaluados por infección por el VHB. Antes de comenzar el tratamiento, los pacientes con resultados positivos de pruebas para la hepatitis B (incluidas las personas con enfermedad activa) y los pacientes con resultados positivos para la infección por VHB durante el tratamiento deben consultar a un médico (hepatólogo). Los portadores de VHB que requieren tratamiento con clorhidrato de bendamustina deben monitorear de cerca los síntomas de manifestaciones activas de la infección por VHB durante todo el curso de la terapia y varios meses después del final de la terapia.

Reacciones de la piel

Se han informado reacciones de la piel que incluyen erupción cutánea, reacciones tóxicas de la piel y exantema ampolloso. El síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y los síntomas sistémicos (síndrome de vestimenta) se han informado en asociación con el uso de clorhidrato de bendamustina, a veces con un resultado fatal.

Se han producido algunas reacciones cuando se usó clorhidrato de bendamustina en combinación con otros agentes anticancerígenos, por lo que la relación causal no puede establecerse claramente. Las reacciones de la piel que han ocurrido pueden progresar con un tratamiento continuo, y sus manifestaciones pueden empeorar. Si progresan las reacciones de la piel, se debe retener ribomostina. En caso de reacciones de la piel severas, cuando se sospecha una relación causal con Bendamustina, el uso del fármaco debe suspenderse.

Trastornos cardíacos

Durante el tratamiento con clorhidrato de bendamustina, los pacientes con enfermedad cardíaca deben monitorear sus niveles de potasio en sangre y usar preparaciones de potasio si los niveles de potasio y LT; 3.5 mmol/L, y se debe realizar un monitoreo electrocardiográfico.

El infarto fatal del miocardio y la insuficiencia cardíaca se han informado durante el tratamiento con Bendamustina. Los pacientes con enfermedad cardíaca o antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser monitoreados de cerca.

Náuseas, vómitos

Los medicamentos antieméticos deben usarse para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral (TLS) se ha informado en ensayos clínicos. Por lo general, ocurre dentro de las 48 h después de la primera dosis de la droga y, sin tratamiento, puede conducir a OPN y muerte. Las medidas profilácticas, como la hidratación adecuada, el monitoreo cuidadoso de la química sanguínea (especialmente los niveles de potasio y ácido úrico) y el uso de agentes hipouricémicos (alopurinol y raazburicase) se usan antes de la terapia.

Se han informado varios casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con el uso concomitante de bendamustina y alopurinol.

Anafilaxia

Las reacciones de infusión a la bendamustina se han producido con frecuencia en ensayos clínicos. Los síntomas generalmente eran leves e incluían fiebre, escalofríos, prurito y erupción. Raramente, se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides severas. Después del primer ciclo de terapia, los pacientes deben ser cuestionados sobre su historial de síntomas característicos de las reacciones de infusión. Para los pacientes con antecedentes de reacciones de infusión, se deben considerar medidas para prevenir tales reacciones, incluido el uso de antihistaminas, antipiréticos y corticosteroides.

Los pacientes que han experimentado reacciones alérgicas de grado III o mayores no deben volver a prescribir el medicamento.

Cáncer de piel no melanoma

En ensayos clínicos, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (basaloma y cáncer de células escamosas) en pacientes que recibieron terapia que contiene Bendamustina. Se recomiendan exámenes de la piel periódicos para todos los pacientes, especialmente aquellos con factores de riesgo para el cáncer de piel.

Anticoncepción

El clorhidrato de bendamustina tiene efectos teratogénicos y mutagénicos. Las mujeres deben usar métodos anticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento. Se aconseja a los pacientes masculinos que usen métodos anticonceptivos efectivos durante la terapia y durante 6 meses después del uso del fármaco. Antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina, se recomienda considerar la preservación de los espermatozoides debido a la posibilidad de infertilidad irreversible.

Extravasación

Si se produce una extravasación, la infusión debe detenerse de inmediato. Después de la breve aspiración, la aguja debe retirarse. El área de extravasación debe enfriarse; Levante el brazo donde se ha producido una extravasación. El uso de corticosteroides, así como el tratamiento adyuvante, no produce una mejora significativa.

Use durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de ribomustina durante el embarazo. En estudios preclínicos, la bendamustina tiene efectos embrionarios/fetotóxicos, teratogénicos y genotóxicos. No se debe recetar a las mujeres embarazadas el medicamento, excepto el uso de indicaciones vitales. La mujer debe ser informada del riesgo potencial para el niño no nacido. Se requiere asesoramiento genético si se produce el embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción

Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos efectivos antes y durante el tratamiento.

Se aconseja a los pacientes masculinos que eviten la paternidad durante la terapia y durante 6 meses después del uso del medicamento. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible, se recomienda la preservación de los espermatozoides antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina.

Amamantamiento

No se sabe si la bendamustina pasa a la leche materna, por lo tanto, la administración del clorhidrato de bendamustina durante la lactancia está contraindicada (ver sección "Contraindicaciones"). Si es necesario usar hidrocloruro de Bendamustine durante la lactancia, la lactancia materna debe suspenderse.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir el transporte del motor u otros mecanismos

La ribomustina tiene un efecto significativo en la capacidad de conducir un automóvil y otros mecanismos.

La ataxia, la neuropatía periférica y la somnolencia se han informado durante el tratamiento con rybomustina (ver sección "Reacciones adversas"). Se debe advertir a los pacientes que si se producen tales reacciones, se debe evitar el transporte automovilístico y trabajar con otros mecanismos.

Duracion

3 años.