Sepsis - Causas y patogenia

Causas de la sepsis

Se considera que los principales patógenos en pacientes con sepsis son bacterias gramnegativas y anaerobias altamente virulentas y, con menor frecuencia, la flora grampositiva.

Las bacterias más frecuentemente aisladas en la sepsis son E. coli, S. aureus, S. pneumoniae y anaerobios obligados.

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Patogenia de la sepsis

Tras la introducción en la práctica clínica de los términos y conceptos propuestos en la Conferencia de Consenso por R. Bon y coautores en 1991, se inició una nueva etapa en el estudio de la sepsis, su patogénesis, principios de diagnóstico y tratamiento. Se definió un conjunto único de términos y conceptos centrados en los signos clínicos. A partir de ellos, se han formado ideas bastante precisas sobre la patogénesis de las reacciones inflamatorias generalizadas. Los conceptos principales son «inflamación», «infección» y «sepsis».

El desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se asocia con una alteración (ruptura) de la función del límite inflamatorio local y la entrada de citocinas proinflamatorias y mediadores de la inflamación en el torrente sanguíneo sistémico. El cuadro clínico correspondiente a estos mecanismos es bastante típico (reacción térmica, leucocitosis [leucopenia o desviación a la izquierda de la fórmula leucocitaria], taquicardia y taquipnea). Estos síntomas son similares a los inherentes a la sepsis hiperérgica en la mayoría de los pacientes. Los regímenes de tratamiento desarrollados con base en resultados experimentales dan muy buenos resultados, por lo general, en la fase preclínica de pruebas. Al mismo tiempo, se puede encontrar una gran cantidad de publicaciones sobre fracasos de fármacos aparentemente excelentes en su concepción (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anticitocinas) durante las fases clínicas de pruebas. Todo esto lleva a la conclusión de que la reacción hiperérgica no es la única forma de implementar la inflamación sistémica.

Actualmente, se conocen numerosos grupos de mediadores que desempeñan la función de estimular el proceso inflamatorio y proporcionar protección antiinflamatoria. La Tabla 23-2 presenta algunos de ellos.

La hipótesis de R. Bon et al. (1997) sobre los patrones de desarrollo del proceso séptico, actualmente aceptada como la principal, se basa en los resultados de estudios que confirman que la activación de quimioatrayentes y citocinas proinflamatorias como inductores de la inflamación estimula la liberación de contraagentes - citocinas antiinflamatorias, cuya función principal es reducir la gravedad de la respuesta inflamatoria.

Este proceso, que se produce inmediatamente después de la activación de los inductores de inflamación, se denomina «reacción compensatoria antiinflamatoria» (síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria [CARS]). En términos de gravedad, la reacción compensatoria antiinflamatoria puede alcanzar el nivel de la reacción proinflamatoria, e incluso superarlo. Desafortunadamente, es casi imposible detectar signos clínicos evidentes de un grado particular de actividad de estos sistemas. Esto resulta especialmente difícil en las primeras etapas del proceso debido a las consecuencias neurohumorales persistentes de la «explosión de mediadores proinflamatorios», con signos típicos de una reacción inflamatoria sistémica. Se propone que esta afección se denomine síndrome de reacción antagonista mixta (MARS) (síndrome de respuesta a antagonistas mixtos).

La ausencia de signos clínicos evidentes es el argumento de los escépticos cuando cuestionan la conveniencia de aislar dicha reacción. Sin embargo, estudios sobre la dinámica de la actividad de algunas citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias en la superficie de los monocitos circulantes en sangre periférica permitieron determinar un marcado aumento de la actividad de IL-4 con una reducción de la actividad de interferón-γ e IL-2. Se demostró que criterios importantes de la reacción compensatoria antiinflamatoria, accesibles para determinación en laboratorio, pueden ser: una disminución de la expresión de HLA-DR en la superficie de los monocitos al 30% o menos, así como una disminución de la capacidad de los macrófagos para sintetizar las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6.

En base a esto, actualmente se proponen como criterios diagnósticos los siguientes:

• en el síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria: una disminución del nivel de expresión de HLA-DR en la superficie de los monocitos al 30% y menos, así como una disminución de la capacidad de sintetizar las citocinas proinflamatorias TNF-a e IL-6;
• para el síndrome de reacción antagónica mixta: signos clínicos de una reacción inflamatoria sistémica en pacientes con criterios inmunológicos para el síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria.

Se sabe que al determinar las citocinas circulantes libremente, la probabilidad de error es tan significativa (sin tener en cuenta las citocinas en la superficie celular) que este criterio no puede utilizarse como criterio diagnóstico para el síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria.

Al evaluar la evolución clínica del proceso séptico se pueden distinguir cuatro grupos de pacientes:

1. Pacientes con lesiones graves, quemaduras, enfermedades purulentas, que no presentan signos clínicos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la gravedad de la patología subyacente determina el curso de la enfermedad y el pronóstico.
2. Los pacientes con sepsis o enfermedades graves (traumatismos), que desarrollan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica moderado, experimentan disfunción de uno o dos órganos, que se recupera con bastante rapidez con una terapia adecuada.
3. Pacientes que desarrollan rápidamente una forma grave de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que consiste en sepsis grave o choque séptico. La mortalidad en este grupo de pacientes es la más alta.
4. Pacientes cuya respuesta inflamatoria al daño primario no es tan pronunciada, pero la insuficiencia orgánica progresa a los pocos días de la aparición de los signos del proceso infeccioso (esta dinámica del proceso inflamatorio, que presenta dos picos (dos impactos), se denomina "curva de dos jorobas"). La mortalidad en este grupo de pacientes también es bastante alta.

Todo médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infecciones quirúrgicas graves puede considerar justificada esta idea de los tipos de sepsis. Cualquiera de estas variantes del proceso infeccioso es bastante común en la práctica clínica. Sin embargo, ¿es posible explicar estas diferencias significativas en el curso clínico de la sepsis mediante la actividad de los mediadores proinflamatorios? La respuesta a esta pregunta la proporciona la hipótesis de la patogénesis del proceso séptico propuesta por R. Bon et al. Según esta, se distinguen cinco fases de la sepsis:

1. Reacción local al daño o la infección. El daño mecánico primario provoca la activación de mediadores proinflamatorios, que difieren en sus múltiples efectos superpuestos de interacción. El principal propósito biológico de esta respuesta es determinar objetivamente el volumen de la lesión, su limitación local y crear las condiciones para un pronóstico favorable posterior.

La importancia biológica de la respuesta antiinflamatoria que se desarrolla poco después del inicio de la activación compensatoria reside en proporcionar mecanismos que limiten la inflamación, de modo que esta sea constructiva en lugar de destructiva. Los mediadores antiinflamatorios incluyen IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, el receptor soluble del TNF-α, el antagonista del receptor de IL-1 y otras sustancias. Reducen la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad monocítico de clase II, detienen la actividad presentadora de antígenos y reducen la capacidad de las células para producir citocinas proinflamatorias.

2. Reacción sistémica primaria. En casos graves de daño primario, mediadores proinflamatorios y, posteriormente, antiinflamatorios entran en la circulación sistémica. El significado biológico de la entrada de mediadores proinflamatorios en el torrente sanguíneo sistémico es movilizar los sistemas de defensa del organismo no a nivel local, sino sistémico. Cabe destacar que este proceso forma parte de la respuesta inflamatoria normal del organismo. Los mediadores proinflamatorios aseguran la participación de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos T y B, plaquetas y factores de coagulación en la cascada inflamatoria para localizar las zonas dañadas. La respuesta antiinflamatoria compensatoria reduce la gravedad de la reacción inflamatoria con relativa rapidez. Los trastornos orgánicos que se producen durante este período debido a la entrada de mediadores proinflamatorios en el torrente sanguíneo sistémico suelen ser transitorios y se estabilizan rápidamente.
3. Inflamación sistémica masiva. La disminución de la eficiencia de la regulación de la respuesta proinflamatoria provoca una reacción sistémica pronunciada, que se manifiesta clínicamente con signos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Los siguientes cambios fisiopatológicos podrían ser la base de estas manifestaciones:
   • disfunción endotelial progresiva que conduce a una mayor permeabilidad microvascular;
   • estasis y agregación de plaquetas, que conducen al bloqueo del lecho microcirculatorio, redistribución del flujo sanguíneo y, tras isquemia, trastornos posperfusión;
   • activación del sistema de coagulación;
   • Vasodilatación profunda, trasudación de líquido al espacio intercelular, acompañada de redistribución del flujo sanguíneo y desarrollo de shock. La consecuencia inicial es la disfunción orgánica, que deriva en insuficiencia orgánica.
4. Inmunosupresión excesiva. La activación excesiva del sistema antiinflamatorio no es infrecuente. En publicaciones nacionales, se conoce como hipoergia o anergia. En la literatura extranjera, esta condición se denomina inmunoparálisis o "ventana a la inmunodeficiencia". R. Bon y coautores sugirieron denominar a esta condición síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria, dándole un significado más amplio que el de inmunoparálisis. El predominio de citocinas antiinflamatorias impide el desarrollo de una inflamación patológica excesiva, así como el proceso inflamatorio normal, necesario para completar la curación de la herida. Esta reacción del organismo es la causa de heridas que no cicatrizan a largo plazo con una gran cantidad de granulaciones patológicas. En este caso, parece que el proceso de regeneración reparadora se ha detenido.

El estudio de la expresión de HLA-DR en la superficie de monocitos en pacientes con quemaduras graves mostró que, en el grupo de pacientes con un nivel de expresión de HLA-DR inferior al 30% y que se administró interferón-γ como tratamiento, se obtuvieron resultados alentadores: el estado de los pacientes mejoró significativamente y las pruebas inmunológicas mostraron la restauración de la expresión de HLA-DR y la capacidad de los monocitos para expresar TNF-α e IL-6. Los datos obtenidos indican la restauración del equilibrio inmunológico entre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y el síndrome de respuesta compensatoria antiinflamatoria.

5. Disonancia inmunológica. La etapa final de la insuficiencia multiorgánica se denomina «fase de disonancia inmunológica». Durante este período, pueden presentarse tanto una inflamación progresiva como su condición opuesta: el síndrome profundo de reacción compensatoria antiinflamatoria.

La ausencia de un equilibrio estable es el rasgo más característico de esta fase. Se puede observar un cambio bastante rápido en los síndromes principales (inflamatorios y compensatorios) en tan solo 24 horas, lo que indica el agotamiento de los mecanismos responsables de la paridad de estos sistemas. Esto, sin duda, conduce a un desequilibrio no solo de los mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios, sino también de las funciones asociadas de los órganos y sistemas del cuerpo.

Según los autores de la hipótesis anterior, el equilibrio entre los sistemas proinflamatorios y antiinflamatorios puede alterarse en uno de tres casos:

• cuando una infección, un traumatismo grave, una hemorragia, etc. son tan fuertes que son suficientes para una generalización masiva del proceso, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, fallo multiorgánico;
• cuando, debido a una enfermedad o lesión grave previa, los pacientes ya están “preparados” para el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla orgánica múltiple;
• cuando la condición preexistente (de fondo) del paciente está estrechamente relacionada con el nivel patológico de citocinas.

Al mismo tiempo, la “preparación” para el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o insuficiencia orgánica múltiple significa que el paciente, en el momento de la lesión, hemorragia, pancreatitis aguda, etc., ya tiene un componente patológico significativo en su “anamnesis” y, por lo tanto, no puede considerarse como un paciente inicialmente sano.

Para resumir la discusión de los conceptos modernos de la patogénesis de la sepsis, es necesario volver a los conceptos fundamentales del problema para evitar las interpretaciones a menudo ambiguas y definir más claramente el papel y el lugar de cada uno de los conceptos en el concepto teórico de las formas generalizadas de infección y en la práctica clínica de su tratamiento.

En primer lugar, hablamos de la respuesta inflamatoria sistémica. En publicaciones, se la denomina respuesta inflamatoria sistémica o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Dependiendo de su uso y del contexto de la discusión, estas denominaciones adquieren diferentes significados. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, o SRIS, es una categoría de cribado que permite seleccionar, de una población, un grupo de individuos con tres o cuatro signos conocidos que cumplen la condición de criterios definitorios (SRIS III o SRIS IV, respectivamente). Es un error intentar complementar los criterios de cribado con diversos indicadores de laboratorio, funcionales o de otro tipo. También es incorrecto contrastar los dos conceptos propuestos por R. Bon et al.: el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (SCAR). Este último tiene un contenido semántico más amplio y complejo. Como contrapeso natural, esta reacción controla la expresión excesiva de la respuesta inflamatoria sistémica, siendo en esencia tan multifactorial como este último. No puede expresarse breve y claramente como un síndrome y, por lo tanto, no debe utilizarse como alternativa al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). El síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (SCAR) se manifiesta indirectamente, a través de la relación con los mecanismos multifactoriales de la respuesta inflamatoria sistémica y mediante una de las fases (formas) aisladas de la respuesta inflamatoria generalizada del organismo a la infección.

Según el concepto de los autores, la patogénesis de las manifestaciones clínicas depende de la proporción de la cascada de mediadores proinflamatorios (para la reacción inflamatoria sistémica) y antiinflamatorios (para la reacción compensatoria antiinflamatoria). La forma de manifestación clínica de esta interacción multifactorial es el grado de expresión de la insuficiencia multiorgánica, determinado mediante una de las escalas internacionales consensuadas (APACHE, SOFA, etc.). De acuerdo con esto, se distinguen tres grados de gravedad de la sepsis: sepsis, sepsis grave y shock séptico.

Así, cada una de las denominaciones propuestas para sistematizar las ideas modernas sobre la sepsis tiene un propósito específico en el concepto general.