Síndrome de reacción inflamatoria sistémica y sepsis

La inflamación es una reacción defensiva típica al daño local. La evolución de los puntos de vista sobre la naturaleza de la inflamación refleja en gran medida el desarrollo de conceptos biológicos generales fundamentales de la respuesta del cuerpo a los efectos de los factores dañinos. La generalización de los nuevos datos ha permitido alcanzar un nivel cualitativamente nuevo de la comprensión de la inflamación como general procesos patológicos que subyacen a la patogénesis de muchas condiciones críticas, incluyendo sepsis, quemaduras graves y lesiones mecánicas, pancreatitis destructiva y otros.

El contenido principal de las ideas modernas sobre la inflamación

La inflamación tiene un carácter adaptativo-adaptativo, causado por la reacción de los mecanismos de defensa del cuerpo al daño local. Los signos clásicos de inflamación local (hiperemia, fiebre local, edema, dolor) están asociados con:

• Reordenamiento morfofuncional de endoteliocitos de vénulas poscapilares
• coagulación de la sangre en las vénulas postcapilares,
• adhesión y migración transendotelial de leucocitos,
• activación del complemento,
• kininogenezom,
• expansión de arteriolas,
• desgranulación de mastocitos.

Lugar especial entre los mediadores inflamatorios toma red de citoquinas, que controla los procesos de aplicación de la reactividad principales productores inmunes e inflamatorias de citoquinas - células T y macrófagos activados, y también, en diversos grados, otros tipos de leucocitos, células endoteliales de las vénulas postcapilares, plaquetas y varios tipos de células del estroma . Las citocinas actúan principalmente en la inflamación y órganos linfoides reactivos, realizando como resultado de una serie de funciones de protección.

Los mediadores en pequeñas cantidades pueden activar los macrófagos y las plaquetas para estimular la emisión de las moléculas de adhesión endoteliales y la producción de la hormona del crecimiento. El desarrollo de reacción de fase aguda se controla por mediadores interleucinas proinflamatorias sus antagonistas endógenos, tales como IL-4, IL-10, IL-13, los receptores solubles para TNF, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, y llamados mediadores antiinflamatorios . En condiciones normales, mediante el mantenimiento de la relación entre el saldo de mediadores pro-y anti-inflamatorios son requisitos previos para heridas, la destrucción de microorganismos patógenos de curación, el mantenimiento de la homeostasis. Los cambios de adaptación sistémica en la inflamación aguda incluyen:

• Reactividad estresante del sistema neuroendocrino.
• fiebre,
• la liberación de neutrófilos en el canal circulatorio desde el depósito vascular y de la médula ósea,
• un aumento en la leucocitopoyesis en la médula ósea,
• hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado,
• desarrollo de formas generalizadas de respuesta inmune.

La concentración normal de citocinas proinflamatorias clave en la sangre no suele exceder de 5-10 pg / ml. En marcados mecanismos de la inflamación o de fallo local limitando su supuesto, algunas de las citocinas - factor de necrosis tumoral, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - puede escapar a la circulación sistémica, proporcionando dlinnodistantnye exposición para límites del foco primario. En estos casos, su contenido en la sangre puede ser decenas o incluso cientos de veces mayor que los valores normales. Cuando el fracaso de los sistemas de regulación para mantener la homeostasis de los efectos destructivos de citoquinas y otros mediadores comienzan a dominar, lo que lleva a una alteración de la función de la permeabilidad capilar y endotelial, el lanzamiento del síndrome ICE, los bolsillos a distancia de formación de la inflamación sistémica y el desarrollo de la disfunción de órganos. Factores humorales secundarias inflamación sistémica incluyen prácticamente todos los conocidos enzimas endógenas bioactivos de sustancias, hormonas, productos y reguladores del metabolismo (más de 200 sustancias biológicamente activas).

Los efectos totales de los mediadores forman un síndrome de reacción inflamatoria sistémica (CBP).

En su desarrollo, tres etapas principales

Etapa 1. Producción local de citocinas en respuesta a la infección

Un lugar especial entre los mediadores de la inflamación es la red de citoquinas, que controla los procesos de realización de la reactividad inmune e inflamatoria. Los principales productores de citoquinas - células T y macrófagos activados, así como diversos grados de otros tipos de leucocitos, células endoteliales de las vénulas postcapilares (PCI), plaquetas y varios tipos de células del estroma. Las citoquinas son priorizados en el sitio de la inflamación y los órganos linfoides reactivos operan, en última instancia, una serie de funciones de protección, que participan en el proceso de curación y la protección de las células del cuerpo contra microorganismos patógenos de heridas.

Paso 2. Lanzando una pequeña cantidad de citocinas a la circulación sistémica

Pequeñas cantidades de mediadores capaces de activar macrófagos, plaquetas, la liberación de moléculas de adhesión endotelial, la producción de hormona del crecimiento. El desarrollo de reacción de fase aguda es controlado por mediadores proinflamatorios (interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral (TNF), etc.) y sus antagonistas endógenos, tales como IL-4, IL-10, IL-13, los receptores solubles a TNF, y a otros, llamados mediadores antiinflamatorios. Al mantener el equilibrio y la relación controlada entre los mediadores pro-y anti-inflamatorios en condiciones normales, son requisitos previos para heridas, la destrucción de microorganismos patógenos de curación, el mantenimiento de la homeostasis. Cambios adaptativos sistémicas en la inflamación aguda se pueden atribuir reactividad factor de estrés del sistema neuroendocrino, fiebre, salida de neutrófilos de la mejora leucopoyesis circulación y depósito vascular de la médula ósea en la médula ósea, hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado, el desarrollo de formas generalizadas de la respuesta inmune.

Etapa 3. Generalización de la reacción inflamatoria

En la inflamación marcada o un fallo del sistema ciertos tipos de TNF-a de citoquinas, IL-1, IL-6, IL-10, de crecimiento transformante ß factor de crecimiento, IFN-y (infecciones virales) pueden penetrar en la circulación sistémica, se acumulan allí en cantidades suficiente para realizar sus efectos de largo alcance. En el caso de fallo de los sistemas de regulación para mantener la homeostasis de los efectos destructivos de citoquinas y otros mediadores comienzan a dominar, lo que lleva a una alteración de la función de la permeabilidad capilar y endotelial, el lanzamiento del síndrome ICE, los bolsillos a distancia de formación de la inflamación sistémica y el desarrollo de la disfunción mono y multi-órgano. Como factores perjudiciales sistema aparentemente pueden actuar homeostasis de cualquier infracción que pueda ser percibido por el sistema inmune como dañino o potencialmente dañino.

En esta etapa del síndrome de CBP desde el punto de vista de la interacción entre mediadores pro y antiinflamatorios, es posible una liberación condicional de dos períodos.

En primer lugar, inicial - gipervospaleniya período caracterizado eyección concentración ultra alta de citoquinas proinflamatorias, óxido nítrico, que es acompañada por el desarrollo de choque y la formación temprana del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). Sin embargo, actualmente hay una selección compensatoria de citocinas antiinflamatorias, su tasa de secreción, en sangre y tejidos concentración aumenta gradualmente con la reducción concurrente del contenido de mediadores inflamatorios. El desarrollo de la respuesta anti-inflamatoria compensatoria, junto con una reducción en la actividad funcional de las células inmunocompetentes - período "parálisis inmune" Algunos pacientes en virtud de determinación genética o alterado por factores reactividad externa registró medio formador de inmediato una respuesta anti-inflamatoria estable.

Las principales diferencias de inflamación sistémica desde "clásica" se expresan en el desarrollo de una reacción sistémica a la alteración primaria. Los mecanismos proinflamatorios en este caso pierden su función protectora de la localización de los factores de daño y se convierten ellos mismos en la principal fuerza impulsora del proceso patológico.

La acumulación de mediadores proinflamatorios en la sangre y los cambios clínicos en desarrollo se consideran SSRS. La formalización de las ideas acerca de la naturaleza de la inflamación en forma de SIRS fue en cierta medida el concepto de síndrome de sepsis al azar entró cuando se intenta determinar con mayor precisión el grupo de pacientes con sepsis durante los ensayos clínicos. El siguiente paso fue determinar - a trabajar en el problema de determinar la sepsis conferencia de consenso de 1991 Care Medicine Colegio Americano Chest Physicians / sociedad crítica, recuperándose de la investigación básica en el campo de la inflamación, formuló el concepto de SIRS, haciendo hincapié en su falta de especificidad.

Patogénesis de la sepsis

Definición figurativa de la patogénesis de la sepsis formulada en Davydovsky en 30-s del siglo XX "enfermedad infecciosa - es una especie de reflejo de las actividades bilaterales, no tiene nada que ver con la intoxicación banal, ni el ataque" agresor", recurriendo a la sustancia tóxica.

Las causas de la infección deben buscarse en la fisiología del cuerpo y no en la fisiología del microbio ".

En el siglo XXI (2001), esta definición se refleja en PIRO concepto (piro), lo que supone 4 patogénesis de la sepsis. Predisposición (predisposición), que comprende diferentes factores genéticos (polimorfismo genético de tipo Toll polimorfismo del receptor de codificación de genes de IL-1, TNF, CD14, etc.), presencia de enfermedades concomitantes, inmunosupresión, factor de la edad, infección (infecciones), factores de patogenicidad de localización hearth, Respuesta del cuerpo a la infección - síndrome de CBP y disfunción de órganos (disfunción de órganos).

El concepto de PIRO

Factor	Características
Predisposición (predispuesta a	Edad, factores genéticos, enfermedades concomitantes, tratamiento inmunosupresor, etc.
Infección	La localización del foco de infección es el agente causante de la infección
Respuesta	Manifestaciones clínicas del proceso infeccioso (como la temperatura corporal, el grado de frecuencia cardíaca de la leucocitosis, la concentración de procalcitonina C-proteína reactiva)
Disfunción de órganos (disfunción orgánica)	Para evaluar el grado de disfunción orgánica, use la escala S0FA

Los estudios experimentales de los mecanismos fisiopatológicos de la sepsis en el final del siglo XX llevaron a la conclusión de que la disfunción orgánica múltiple en la sepsis - una consecuencia de la producción temprana y excesiva de citoquinas pro-inflamatorias ( "exceso de SIRS") en respuesta a la infección, pero los fracasos de la terapia anti-citoquinas han puesto ese concepto en cuestión.

"New" concepto fisiopatológico ( "teoría del caos», J Marshall, 2000) sugiere colector interactuar mecanismos pro- y anti-inflamatorias "Bases de respuesta inflamatoria sistémica no sólo y no tanto el efecto de los mediadores pro-y anti-inflamatorios y la interacción multisistémica oscilatorio, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en la sepsis - respuesta no monotónica, pero una sinfonía de caos "y" determinante de la gravedad de la sepsis - un desequilibrio de la inmunidad y la depresión de los mecanismos endógenos de anti-defensa ".

La activación de la inflamación sistémica en la sepsis comienza con la activación de los macrófagos. Mediador entre macrófagos y microorganismo (infekta) sirven como los llamados receptores de tipo Toll (TLR), cada uno de los subtipos que interactúa con factores de patogenicidad de ciertos grupos patógenos (por ejemplo, tipo de TLR 2 vzamodeystviya con peptidoglicano, ácido lipoteicoico, una pared hongos celular y t d, TLR tipo 4 - con bacterias lipopolisacáridas Gram-negativas).

La patogénesis mejor estudiada de la sepsis por gramnegativos. El lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de las bacterias Gram-negativas si entra en la circulación sistémica se une de unión a lipopolisacárido proteína (LPS-SB), que lleva el receptor LPS CD14 en macrófagos, mejorar la respuesta de macrófagos a LPS 1000 veces. Complejo receptor CD14 es una proteína con TLR4 y MD2 a través de un número de mediadores provoca la activación del factor nuclear kappa síntesis B (NFKB), que aumenta la transcripción de genes responsables de la síntesis de citoquinas proinflamatorias - TNF e IL-1.

Con una gran cantidad de lipopolisacáridos en el torrente sanguíneo, los mediadores "proinflamatorios" entre los LPS y los macrófagos juegan un papel antiinflamatorio, modulando la respuesta inmune ("teoría del caos"). Por lo tanto, LPS-SB se une al exceso de LPS en el torrente sanguíneo, reduciendo la transmisión de información a los macrófagos, y el receptor CD14 soluble mejora la transferencia de LPS unido a monocitos a las lipoproteínas, reduciendo la respuesta inflamatoria.

Las formas de modulación de la inflamación sistémica en la sepsis son diversas y prácticamente no se estudian, pero cada uno de los enlaces "proinflamatorios" en ciertas situaciones se convierte en un vínculo "antiinflamatorio" en este "caos".

Factor de protección no específica de anticuerpos anti - activación del sistema del complemento, en este caso, además de la vía clásica y alternativa de la activación del complemento en los últimos años se recuperó vía de las lectinas en la que mano- lectina zosvyazyvayushy (MBL) se asocia con las células microbianas en combinación con las proteasas de serina (MBL / MASP), dividir directamente el SC, activa inespecíficamente el sistema de complemento.

El aumento de la concentración de un torrente sanguíneo TNF e IL-1 se convierte en el punto de partida, desencadenando una cascada de patogénesis básica de la activación de sepsis de NO-sintasa inducible con aumento de la síntesis de óxido nítrico (II), la activación de la cascada de coagulación y la inhibición del daño de la matriz pulmonar colágeno fibrinólisis, aumentan la permeabilidad endotelial y t .

El aumento de la concentración sanguínea de IL-1, TNF activa la NO-sintasa inducible, que resulta en aumento de la síntesis de óxido nítrico (II) Es responsable del desarrollo de la disfunción de órganos en la sepsis debido a estos efectos de aumentar la liberación de radicales libres, aumento de la permeabilidad, y una derivación, un cambio en la actividad de la enzima , la inhibición de la función mitocondrial, aumento de la apoptosis, la supresión de la adhesión de leucocitos, la adhesión y agregación de plaquetas.

TNF e IL-1, así como la presencia en la fuente de quimioatrayentes conduce a la migración de leucocitos al foco inflamatorio, la síntesis de moléculas de adhesión (integrinas, selectinas), la secreción de proteasas y radicales libres, los leucotrienos, endotelinas, eicosanoides. Esto conduce a daño endotelial, inflamación, hipercoagulabilidad, y estos efectos, a su vez, mejorar la migración de leucocitos y su adhesión y desgranulación, cerrando el círculo vicioso.

Para los trastornos del linfocito, el germen de sangre en los ISRS se caracteriza por linfopenia, "rediferenciación" de T-helpers 1 proinflamatorios en T-helpers 2 antiinflamatorios, intensificación de la apoptosis.

Trastornos del sistema hemostático en la sepsis también se ejecutan aumento en la concentración de TNF en sangre, IL-1,6, el daño al endotelio de los capilares con un aumento en el factor tisular IL-6 y activan el factor de Tejido de coagulación mezanizm externo mediante la activación de Factor VII, TNF inhibe anticoagulantes naturales (proteína C, antitrombina III, etc.) y la fibrinolisis da [(por ejemplo, debido a la activación del activador de plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1)].

Así, en la patogénesis de la sepsis secretar unidad 3 trastornos clave microcirculación respuesta inflamatoria a la infección (la adhesión de neutrófilos al endotelio de los capilares, capilar "fuga", daño endotelial), la activación de la coagulación y la inhibición de la cascada de la fibrinólisis.

Respuesta inflamatoria sistémica y disfunción orgánica

Inflamación local, sepsis, sepsis grave y PON son enlaces de una cadena durante la reacción del cuerpo a la inflamación debido a una infección bacteriana, viral o fúngica. La sepsis severa y el choque séptico constituyen una parte esencial del SVER del cuerpo para la infección y se desarrollan debido a la progresión de la inflamación sistémica con funciones alteradas de los órganos y sus sistemas.

En general, desde la perspectiva del conocimiento moderno, la patogénesis de la disfunción orgánica implica 10 pasos consecutivos.

Activación de inflamación sistémica

SSRM se forma en un contexto de invasión bacteriana, viral o fúngica, choque de cualquier naturaleza, fenómeno de isquemia / reperfusión, daño tisular masivo, translocación de bacterias del intestino.

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Activación de factores iniciadores

A medida que el sistema activa factores coagulan proteínas, plaquetas, mastocitos, sistemas de activación de contacto (producción de bradiquinina) y actúan de activación del complemento.

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Cambios en el sistema de microcirculación

Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. Con la inflamación local, el objetivo de estos cambios es facilitar la penetración de los fagocitos en el sitio de la lesión. En el caso de la activación de CB, se observa una disminución en el tono vascular sistémico y daño al endotelio vascular a una distancia del foco primario.

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Productos de quimiocinas y quimioatrayentes

Los principales efectos de las quimiocinas y quimioatrayentes:

• marginación de neutrófilos,
• liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IL-6) de monocitos, linfocitos y algunas otras poblaciones celulares,
• activación de una respuesta antiinflamatoria (posible)

Marginación ("adherencia") de neutrófilos al endotelio

Con inflamación local, el gradiente quimioatrayente centra los neutrófilos en el centro de la lesión, mientras que en el desarrollo de CB, los neutrófilos activados difunden infiltrando los espacios perivasculares en diversos órganos y tejidos.

Activación sistémica de monocitos / macrófagos.

Daño a la microvasculatura

El funcionamiento de CB se acompaña de la activación de procesos de oxidación de radicales libres y daño al endotelio con activación local de plaquetas en el sitio de la lesión.

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Perfusión de tejido alterada

Debido al daño endotelial, la aparición de microtrombosis y la reducción de la perfusión en algunas áreas de la microcirculación, el flujo sanguíneo puede detenerse por completo.

Necrosis focal

La detención completa del flujo sanguíneo en algunas partes del lecho microcirculatorio es la causa de la aparición de necrosis local. Los órganos de la cuenca planknichnyi son especialmente vulnerables.

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Reactivación de los factores que inician la inflamación

La necrosis tisular, causada por CB, a su vez, estimula su reactivación. El proceso se autocataliza, se mantiene a sí mismo, incluso en condiciones de curación radical de un foco infeccioso, o detener el sangrado, o eliminar otro factor de daño primario.

El shock séptico es el resultado de una excesiva vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y la disfunción del miocardio debido a la inhibición de la actividad de beta y alfa-adrenérgico de miocardio (inotrópico restricción y respuestas cronotrópicas) NO acción depresivo en los cardiomiocitos, el aumento de la concentración de las catecolaminas endógenas, pero reducir su eficacia debido a superoksidazoy oxidación , reducir la densidad de los receptores beta-adrenérgicos, la violación de las miofibrillas de Ca2 + de transporte de desensibilización a Ca2 +, progresivo shock séptico, shock séptico que conduce a hipoperfusión de órganos y tejidos, PON y muerte.

El desequilibrio de la cascada del mediador durante la sepsis provoca daños en el endotelio y alteraciones significativas en la hemodinámica:

• aumento del gasto cardíaco,
• reducción en OPSS,
• redistribución del flujo sanguíneo del órgano,
• disminuir la contractibilidad miocárdica.

El shock séptico se produce como resultado de una vasodilatación excesiva, aumento de la permeabilidad vascular e hipotensión pronunciada, progresivo, conduce a hipoperfusión de órganos y tejidos, PON y muerte.

No existen criterios generalmente aceptados para la disfunción del sistema orgánico hasta la fecha. Para la práctica clínica de rutina, los criterios A son los más aceptables Baue et al. Y SOFA.

Criterios para la disfunción orgánica en sepsis (2000)

Sistema, órgano	Indicadores clínicos y de laboratorio
Sistema cardiovascular	Criterios clínicos y de laboratorio PA sistólica <90 mmHg o PA media <70 mmHg durante 1 hora o más a pesar de la corrección de la hipovolemia
Sistema urinario	Secreción urinaria <0 5 ml / kg / h durante 1 hora con reposición volémica adecuada o aumento en el nivel de creatinina a la mitad del valor normal
Sistema respiratorio	RD / TO, <250, o la presencia de infiltrados bilaterales en la radiografía o la necesidad de ventilación
El hígado	Un aumento en el contenido de bilirrubina superior a 20 μmol / l durante 2 días o un aumento en la actividad de las transaminasas es dos veces o más de lo normal
Sistema de conversión	El número de plaquetas <100 000 mm3 o su disminución en un 50% del valor más alto en 3 días
Disfunción metabólica	PH <7.3, deficiencia de base> 5 0 mEq / L , el contenido de lactato en el plasma es 1 5 veces mayor de lo normal
CNS	Menos de 15 en la escala de Glasgow

La escala SOFA (evaluación de la insuficiencia del órgano de Sepsis) permite determinar en términos cuantitativos la gravedad de los trastornos de los órganos y sistemas. Un valor cero en la escala SOFA indica la ausencia de disfunción orgánica. Hoy en día, la importancia de la información de la escala SOFA con el mínimo de parámetros constituyentes tiene la confirmación científica más valiosa, que hace posible su uso en la mayoría de las instituciones médicas nacionales.

Factores de riesgo para la disfunción del sistema orgánico:

• vejez,
• patología concomitante grave,
• alcoholismo crónico,
• el índice de severidad de la condición general APACHE-II está por encima de 15 puntos,
• predisposición genética a la generalización rápida de la inflamación sistémica.

El órgano, que está al principio de la cadena de lesiones patológicas en la sepsis, por lo general es liviano. En la sepsis grave en un fondo de la peritonitis APL se produce en un promedio de 40-60% de los casos, y su forma más grave - - SDRA diagnostica en 25-42% de los casos. La falla funcional de otros órganos / sistemas en 83.7% de los casos se realiza en el contexto de PLN. A este respecto, el órgano más vulnerable - La disfunción renal del riñón (HPD) sirve como un componente de OPA en 94,8% de los pacientes con sepsis abdominal grave Si oliguria bastante fácilmente desmontable para 1-3 días, renal violación función azotovydelitelnoy persiste durante más tiempo tiempo

El síndrome de disfunción hepática aguda se registra en un tercio de los pacientes con sepsis abdominal, con menos frecuencia con otras formas clínicas de sepsis. Los signos de insuficiencia hepática casi siempre se desarrollan en el contexto de la deficiencia funcional ya existente de otros órganos, la mayoría de las veces se unen a las siguientes combinaciones de un síndrome multiorgánico de OPL + OPD o shock + OPL + OPD.

La violación de la conciencia, el síndrome de encefalopatía, ocurre en promedio hasta el segundo día del desarrollo de la sepsis y es más común en pacientes ancianos y ancianos en las condiciones del síndrome de PON existente. Un papel importante en el desarrollo de la encefalopatía se juega por la gravedad de los trastornos de órganos funcionales y homeostáticos, los efectos acumulativos de la hipotensión arterial y la hipoxemia. A diferencia del ARDS, la duración de los trastornos de conciencia resultantes no supera los 5-6 días.

En la forma más común, la secuencia del desarrollo del NON es similar a la siguiente: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopatía - »Síndrome de disfunción hepática aguda.

La principal característica de la disfunción orgánica en la sepsis abdominal, a diferencia de otras localizaciones del foco primario, es la gravedad del síndrome multiorgánico y la participación de más sistemas en su estructura. Factores de riesgo del shock séptico:

• vejez,
• patología concomitante grave del sistema cardiovascular,
• enfermedad hepática crónica,
• el índice ARASNE-I es de 17 puntos,
• bacteriemia causada por un microorganismo gramnegativo.

El choque séptico refractario y la PON progresiva son las principales causas de muerte de los pacientes con sepsis en el período agudo de la enfermedad. Un aumento en el número de órganos implicados en el proceso de MES aumenta el riesgo de un resultado letal de la enfermedad, mientras que el desarrollo de la disfunción orgánica está dominado por el proceso infeccioso. El desarrollo de una disfunción orgánica, complementaria a la existente inicialmente, aumenta el riesgo de muerte en un 15-20%. El nivel promedio de mortalidad en sepsis con insuficiencia en los dos sistemas es 30-40%.

Bacteriemia y sepsis

Bacteriemia: la presencia de un agente infeccioso bacteriano en la circulación sistémica es una de las manifestaciones posibles pero no necesarias de la sepsis. En presencia de los criterios para la sepsis, mencionados anteriormente, la ausencia de bacteriemia no debe influir en el diagnóstico. Incluso con la observancia más escrupulosa de las técnicas de muestreo de sangre y el uso de tecnologías modernas para detectar microorganismos en los pacientes más graves, la frecuencia de detección de bacteriemia por lo general no supera el 45%. La detección de microorganismos en el torrente sanguíneo en ausencia de confirmación clínica y de laboratorio del síndrome de inflamación sistémica se debe considerar como bacteriemia transitoria.

La importancia clínica del registro de bacteriemia puede ser:

• confirmación del diagnóstico y determinación de la etiología del proceso infeccioso,
• evidencia del mecanismo de desarrollo de la sepsis (p. Ej., infección relacionada con el catéter),
• evaluación de la severidad del curso del proceso patológico (para algunas situaciones, por ejemplo, en la detección de K pneumoniae, P aeruginosa),
• fundamentación de la elección del esquema de tratamiento antibacteriano,
• evaluación de la eficacia del tratamiento.

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Criterio de Kliiko-laboratorio de inflamación sistémica

Los signos clínicos y de laboratorio de la SSRM son inespecíficos, sus manifestaciones se caracterizan por parámetros de diagnóstico bastante simples:

• hiper o hipotermia del cuerpo,
• taquipnea,
• taquicardia,
• cambio en el número de leucocitos en la sangre.

El diagnóstico del síndrome de SSRS se basa en el registro de al menos dos de los cuatro parámetros clínicos y de laboratorio enumerados en la tabla.

Criterios para el diagnóstico de sepsis y shock séptico

Proceso patológico	Características clínicas y de laboratorio
SSSR - la reacción sistémica del cuerpo al efecto de varios irritantes fuertes (infección de cirugía de trauma, etc.)	Caracterizado por dos o más de los siguientes temperatura corporal> 38 C o <36 'con una frecuencia cardíaca> 90 / min frecuencia respiratoria> 20 / min o hiperventilación (PaCO 2 <32 mm Hg), leucocitos de sangre> 12x10 9 / ml o <4x10 9 / formas ml o inmaduras> 10%
Sepsis - SSRS para la invasión de microorganismos	La presencia de focos de infección y 2 o más signos de un síndrome de reacción inflamatoria sistémica
Sepsis severa	Sepsis, combinada con la disfunción orgánica de la hipotensión con trastornos de la perfusión tisular La manifestación de esta última en particular: aumento de la concentración de lactato, oliguria, deterioro agudo de la conciencia
Shock séptico	Sepsis grave con signos de hipoperfusión tisular y de órganos, hipotensión arterial, que no se puede eliminar con la ayuda de la terapia de infusión
Síndrome de disfunción / insuficiencia multiorgánica (NSP)	Disfunción para 2 o más sistemas
Choque séptico refractario	La hipotensión arterial persiste, a pesar de la infusión adecuada de soporte inotrópico y vasopresor

A pesar de la imperfección de los criterios de SSRS (baja especificidad), su sensibilidad alcanza el 100%. Por lo tanto, la principal importancia práctica del diagnóstico del síndrome SSRS es la asignación de un grupo de pacientes que causan ansiedad en el médico, lo que requiere un replanteamiento de las tácticas terapéuticas y una búsqueda diagnóstica adecuada necesaria para una terapia oportuna y adecuada.

Desde posiciones biológicas generales, la sepsis es una de las formas clínicas de la SSRM, donde el microorganismo actúa como un factor que inicia el daño. Por lo tanto, la sepsis es un proceso patológico, que se basa en la respuesta del cuerpo en forma de inflamación generalizada (sistémica) a una infección de naturaleza diferente (bacteriana, viral, fúngica).

El resultado de la interpretación clínica de esta visión de la patogénesis de la sepsis fue la clasificación y los criterios de diagnóstico propuestos por la conferencia de conciliación del Colegio Americano de Pulmonología y la Sociedad de Especialistas en Medicina Crítica (ASSR / BSSM).

La baja especificidad de los criterios de SSRS llevó al desarrollo de enfoques para el diagnóstico diferencial del síndrome de génesis infecciosa y no infecciosa. Hasta la fecha, la mejor prueba de diagnóstico para este propósito es determinar el contenido de procalcitonina en la sangre con una medición directa o una prueba rápida semicuantitativa. La concentración de procalcitonina en la sangre aumenta con la naturaleza bacteriana o fúngica de la sepsis

Diagnóstico de sepsis

Actualmente, es posible diagnosticar la inmunodeficiencia secundaria y su grado, así como una evaluación dinámica del estado del sistema inmune. Sin embargo, no hay criterios finales.

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Requisitos para los indicadores utilizados para el diagnóstico

• estar disponible en la práctica,
• reflejar objetivamente el estado de los diversos vínculos de inmunidad,
• responder dinámicamente a los cambios en el estado clínico del paciente durante el tratamiento.

Pruebas de laboratorio recomendadas para la detección de inmunodeficiencia en pacientes en estado crítico:

• determinación del número absoluto de linfocitos, monocitos HLA-DR y linfocitos apoptóticos,
• el contenido de inmunoglobulinas M, C, A en la sangre,
• actividad fagocítica de neutrófilos.

Criterios para el diagnóstico de la inmunodeficiencia ^

• el número absoluto de linfocitos en la sangre periférica es menor a 1.4x10 ⁹ / l,
• el número de monocitos HLA-DR positivos es inferior al 20%, linfocitos apoptóticos: más del 10%,
• una disminución en el contenido de sangre de más de 1,5 veces la norma (0,7- 2,1 g / l), y - por debajo de la normal (9-15 g / l), el índice de fagocitosis de neutrófilos en las primeras etapas de la fagocitosis (FI 5 min - debajo del 10%).

Contando el número absoluto de linfocitos con un análisis de sangre general está disponible en cada clínica y es muy informativo. La reducción de linfocitos por debajo de 1,0 × ^{10 9} / l indica inmunodeficiencia. La definición de monocitos HLA-DR positivos y linfocitos apoptóticos (CD 95) también es informativa, pero el método está menos disponible, ya que se lleva a cabo mediante citometría de flujo. La definición del contenido de inmunoglobulinas (utilizando sistemas de prueba) y la actividad fagocítica de los neutrófilos (prueba de látex, microscopía) es bastante simple. Por lo tanto, la inmunodeficiencia secundaria en la composición de la PON se puede diagnosticar sobre la base de tres criterios de los cinco disponibles. Una disminución significativa de linfocitos (menos de 1.0x10 ⁹ / l) e inmunoglobulinas (IgM es 1.5 veces menor que lo normal e IgG es inferior a lo normal) es probable que indique inmunodeficiencia secundaria.

La determinación de la concentración de citocinas en el suero no está muy extendida en la práctica clínica, ya que ninguno de los mediadores conocidos puede considerarse universal. Numerosos estudios muestran que la liberación de mediadores proinflamatorios se diferencia. El contenido de TNF-a, IL-1, 6, 8 en sangre en donantes sanos promedia de 0 a 100 pg / ml. La concentración letal se considera de 3000-4000 pg / ml. El contenido de TNF-a se asocia con eventos tempranos (shock), IL-8, con manifestaciones clínicas posteriores (ICE, hipoxia severa, muerte). La alta concentración de IL-6 es característica del rápido desarrollo del shock séptico y se correlaciona con la mortalidad. Los pacientes con shock séptico no se consideran un grupo homogéneo por el contenido de citoquinas. Hay informes de la existencia de un vínculo entre una concentración estable alta de TNF, IL-1, interferón-a y letalidad. No puede haber correlación entre altos niveles de citocinas y shock. Con infecciones gramnegativas y fúngicas, aumenta el factor estimulante de colonias de granulocitos en la sangre. Sus altas concentraciones se encuentran en pacientes con neutropenia, y se correlacionan con el grado de aumento de la temperatura.

El contenido de proteínas de fase aguda (procalcitonina y proteína C reactiva) se asocia con el grado de respuesta inflamatoria y se utiliza para la vigilancia durante el tratamiento. La concentración de proteína C-reactiva (50 mg / l) con una sensibilidad de 98,5% y una especificidad de 45% indica el desarrollo de sepsis. Contenido de procalcitonina de 1,5 ng / ml o más permite sepsis identificación, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 72% para pacientes con cáncer en el esófago y 1-3 días después del aumento de un punto esofagectomía en la concentración de proteína C-reactiva (10-20 veces, antes de la operación - <10 mg / l) y procalcitonina (mediana de 2.7 ng / ml, antes de la operación - <0.5 ng / ml). Ninguno de los pacientes no son diagnosticados con sepsis, y un aumento en la proteína C reactiva y la procalcitonina en cuenta la respuesta del cuerpo a la trauma quirúrgico. A pesar del gran potencial de diagnóstico, la procalcitonina no se usa como un marcador de sepsis en pacientes con ISRS. Este examen se usa para excluir el diagnóstico de "sepsis" y monitorear la efectividad del tratamiento.

Un nuevo marcador diagnóstico de inflamación puede ser un receptor desencadenante, expresado en células mieloides (TREM-1). Soluble TRES-1 en fluido BAL de pacientes con neumonía bacteriana o fúngica en ventilado excede 5 pg / ml (sensibilidad - 98%, especificidad - 90%) y la concentración de la procalcitonina y la proteína C reactiva en pacientes con neumonía o sin no difieren .

Inmunoterapia para la sepsis

La condición crítica, la infección grave y la PON están inextricablemente unidas. Los datos sobre los mecanismos fisiopatológicos nos permiten hablar sobre la conveniencia de incluir en la terapia compleja medicamentos que modulan y corrigen la respuesta inflamatoria sistémica.

Los trastornos postraumáticos de la inmunidad incluyen hiperactivación de procesos inflamatorios y depresión profunda de las funciones de inmunidad mediadas por células. La inmunomodulación restaura la respuesta inmune deprimida, mientras que no fortalece la hiperinflamación. La estrategia de inmunomodulación consiste en prevenir el desarrollo de infarto de miocardio con la ayuda del bloqueo o el debilitamiento de las manifestaciones de ISRS. La inmunomodulación debe realizarse tan pronto como sea posible después del trauma. Su objetivo es proteger a los linfocitos, macrófagos, granulocitos, células endoteliales de la hiperactivación y el agotamiento funcional. Los trastornos inmunológicos en el trauma y la sepsis no pueden ser causados por un cambio en la concentración de una sola citocina. La acción de las citoquinas puede ser sinérgica o antagónica, y los efectos se cruzan repetidamente.

Con la ayuda de la inmunoterapia resuelven dos problemas:

1. Eliminación de patógenos y sus productos tóxicos. Esto reduce el papel del agente infeccioso en el mantenimiento de una respuesta inflamatoria sistémica.
2. Reducción de la manifestación de la reacción inflamatoria sistémica causada por trauma e infección grave, para la prevención de trastornos hemodinámicos y el funcionamiento de órganos, el desarrollo de PON.

Los principales criterios de la terapia inmunomoduladora (según BaM E, 1996)

• prevención de la estimulación excesiva de macrófagos mediante la neutralización de exo- y endotoxinas circulantes con altas dosis de inmunoglobulinas polivalentes y receptores solubles para complementar,
• supresión global a corto plazo (<72 h) de la actividad inflamatoria de macrófagos y neutrófilos - factor estimulante de colonias de granulocitos, pentoxifilina, IL-13,
• restauración de la inmunidad mediada por células para prevenir la parálisis funcional postraumática: indometacina, interferón-y.

Áreas de aplicación de inmunocorrección:

• inmunidad humoral, celular, no específica,
• red de citoquinas,
• sistema de coagulación

Cuando prioridad inmunidad humoral considere que los niveles elevados de inmunoglobulina M y C (en el proceso de la opsonización y la matanza de los agentes patógenos, y neutralizar la activación de la fagocitosis de complemento), y la estimulación de los linfocitos B.

Para la inmunidad celular, es necesario restablecer la relación normal entre T-helpers y T-supresores (caracterizados por un predominio de supresores) y activar las células NK.

La inmunidad inespecífica es la primera barrera a la infección. Su actividad fagocítica recuperación tarea de macrófagos y neutrófilos, los macrófagos disminuir la sobreproducción de citocinas proinflamatorias (TNF e IL-1), los componentes del complemento activados neutralización membranorazrushayuschih (S5-9).

Características específicas de las citocinas

• un pequeño papel en la homeostasis normal,
• se producen en respuesta a estímulos exógenos,
• son sintetizados por muchos tipos de células (linfocitos, neutrófilos, macrófagos, endoteliocitos, etc.)
• dañar la función inmunorreguladora y metabólica del cuerpo,
• La supresión de la liberación excesiva de citocinas es necesaria, pero no más.

Hiperproducción de citoquinas inflamatorias tales como TNF e IL-1 conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, la hiperactivación formación de linfocitos hipercatabolismo IL-8 promueve la migración de granulocitos desde el espacio vascular al intersticial. El aumento de las concentraciones de citocinas antiinflamatorias (IL-4, 10, un receptor de TNF soluble, el antagonista de IL-1 receptor), que lleva al desarrollo de anergia con respecto a la infección, o la llamada parálisis inmune. Restablecer el equilibrio óptimo entre citoquinas pro- y anti-inflamatorias, así como para prevenir la persistencia de concentraciones elevadas de TNF e IL-6 red de citoquinas en el campo de la corrección es muy difícil.

En el sistema de coagulación, la formación del trombo debe ser suprimida y la fibrinólisis activada. En paralelo, los procesos de apoptosis en las células endoteliales se reducen.

En el mecanismo de acción, el tratamiento puede ser inmunosuperbativo (reemplazo de inmunodeficiencia) o inmunocorrección (modulación de unidades de inmunidad - estimulación o supresión).

La condición crítica del paciente conduce al desarrollo de una forma aguda de inmunodeficiencia (los cambios pronunciados en el sistema inmune se reemplazan rápidamente entre sí). Los casos estudiados en la literatura rusa se refieren a inmunodeficiencias crónicas (los cambios en el sistema inmune no son tan significativos y no afectan el estado general del paciente, que no se puede considerar crítico). Sin embargo, no todos los medicamentos inmunocorrectores utilizados se consideran efectivos, y los estudios se realizan correctamente.

Criterios para drogas usadas para immunocorrection

• efectividad comprobada,
• seguridad,
• acción decidida (la presencia de un objetivo),
• velocidad de acción,
• efecto dependiente de la dosis,
• borrar los parámetros de control.

La administración del medicamento a un paciente en estado grave que recibe medicamentos poderosos debe tener evidencia razonada y evidencia de su eficacia. El requisito principal es la ausencia de efectos secundarios. El medicamento inmunocorrector no puede actuar inmediatamente en todos los enlaces de inmunidad. Su efectividad se logra a través de acciones específicas sobre un objetivo específico en la patogénesis. La velocidad de acción y el efecto dosis-dependiente son requisitos universales para los medicamentos utilizados en cuidados intensivos. El efecto del tratamiento es necesario en unos pocos días, y no después de 2-3 semanas después de su finalización. El indicador de la efectividad de la terapia, además de la evaluación clínica general de la gravedad de la afección (APACHE, SOFA, etc.), se considera un cambio en el vínculo patogénico al que se dirige el efecto principal de la inmunocorrección. Estos cambios se diagnostican con la ayuda de los métodos de investigación de laboratorio disponibles.

Las posibles direcciones de corrección de los principales aspectos fisiopatológicos de la inflamación sistémica en estados críticos y sepsis se presentan en la tabla.

Posibles direcciones de corrección de los principales aspectos fisiopatológicos de la inflamación sistémica en condiciones críticas y sepsis

Objetivo	Agente	Mecanismo de acción
Endotoksin	Anticuerpos monoclonales contra la endotoxina	Descripción
Proteína de unión a LPS-LPS compleja	Anticuerpos para L PS	Activación reducida de macrófagos causada por LPS
TNF	Anticuerpos monoclonales para el receptor soluble de TNF para TNF	La unión e inactivación de TNF
IL-1	Un antagonista del receptor para IL-1	Compitiendo con el receptor de IL-1
Citoquinas	Glucocorticoides, pentoxifilina	Bloqueo de la síntesis de citoquinas
Factor de activación plaquetaria	Antagonista del factor de activación trombocítica, inhibidor de fosfolipasa A2, factor de activación plaquetaria acetilhidrolasa	La competencia con el receptor para PAP disminuye el contenido de PAA y leucotrienos
Tromboxano	Ketoconazol	Inhibición de la síntesis de tromboxano
NО	El inhibidor de la síntesis NO	Inhibición de la síntesis de NO
Radicales libres	Acetilcisteína, selenito sódico vitaminas C y E catalasa, superóxido dismutasa	Inactivación y reducción de la liberación de radicales libres
Metabolitos del ácido araquidónico	Indometacina, receptor de leucotrienos antagonista de ibuprofeno	Inhibición de la ruta de ciclodextrina y lipoxigenasa, bloqueo del receptor de prostaglandina
Sistema de coagulación	Antitrombina III, proteína C activada	Anticoagulación, disminución de la activación plaquetaria, disminución de las citocinas proinflamatorias, efecto sobre los neutrófilos
La red de citoquinas de inmuno humoral	Interferón-y, factor estimulante de colonias de granulocitos, inmunoglobulina	Recuperación de la recuperación de la deficiencia de anticuerpos de la actividad de los neutrófilos, disminución de la concentración de citoquinas proinflamatorias

Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos sobre el uso de la inmunoterapia en infecciones graves y afecciones críticas. La efectividad de las preparaciones de inmunoglobulina enriquecida (una preparación de pentaglobina) y la proteína C activada [drotrekogin-alfa activado (zygris)] se considera probada. Su acción es debido a la sustitución de la inmunodeficiencia en la inmunidad humoral (Pentaglobin) y sistema de coagulación [drotrecogina alfa-activado (Zigris)] - efecto inmunoterapéutico directa. Estos medicamentos también tienen un efecto inmunomodulador en la red de citoquinas, la inmunidad inespecífica y celular. Los estudios clínicos han demostrado la eficacia de la inmunoglobulina enriquecido (5 ml / kg, 28 ml / h, tres días consecutivos) con neutropenia, anergia inmunológica, sepsis neonatal, en la prevención de la polineuropatía enfermedad crítica. La proteína C activada [24 μg / (kghh), como infusión continua, durante 96 h] es efectiva en la sepsis grave.

Interferón-y restaura la expresión de los macrófagos HLA-DR y la producción de TNF. El uso de anticuerpos del complemento activado (C5a) reduce la incidencia de bacteremia, previene la apoptosis y aumenta la supervivencia. El uso de anticuerpos contra un factor que inhibe la migración de macrófagos protege a las ratas de la peritonitis. El óxido nítrico es un vasodilatador endógeno sintetizado por CGO sintetasa a partir de L-arginina. Su hiperproducción causa hipotensión y depresión miocárdica en el choque séptico, y el uso de inhibidores (KT-metil-L-arginina) restablece la presión arterial. En el proceso de activación y desgranulación de neutrófilos, se forma una gran cantidad de radicales libres, causando daño tisular en la inflamación sistémica. Estudian las posibilidades de los antioxidantes endógenos (catalasa y superóxido dismutasa) para neutralizar los radicales libres en la sepsis.

La tabla resume los resultados de los ensayos aleatorizados multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo para estudiar la eficacia de la terapia inmunocorrectiva para la sepsis y la PON.

Resultados de ensayos aleatorios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo para estudiar la eficacia de la terapia inmunocorrectiva para sepsis y PON

La droga	Resultado de la investigación	Autor, fecha
Factor de koloniestimuliruyushtiy Granulotsitarnыy (filgrastim)	No reduce la letalidad de 28 días	Rott R.К, 2003
Anticuerpos contra endotoxina (E 5)	No reduzca la mortalidad en pacientes sin shock	Bone R.S., 1995
Anticuerpos contra la endotoxina común de enterobacterias	No reduzcas la letalidad	Albertson T.E., 2003
Pentoxifilina	Reducción de la mortalidad: 100 recién nacidos	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoides	Usar "dosis pequeñas" Estabilización de la hemodinámica	Apppa D, 2002, Keh D 2003
Antagonista del receptor Il-1	No reduce la letalidad	Opal SM 1997
Anticuerpos contra TNF	No reduzcas la letalidad de 28 días	Abraham E. 1997, 1998
Receptor de antagonistas PAF	No reduce la letalidad	Dhamaut JF 1998
Inhibidores de COX	No reduzcas la letalidad	Zen IF, 1997
Antitrombina III	No reduce la letalidad	Warren BL 2001
Ketoconazol	No reduce la letalidad	La red ARDS, 2000
Inmunoglobulinas (G + M)	Reducir significativamente la letalidad	Alejandria MM 2002
Proteína C activada	Reduce la letalidad	Bernard GR, 2004
Anticuerpo contra interferón para C5a Anticuerpos contra inhibidores de FUM N0 Antioxidantes	Eficaz en modelos animales experimentales	Hotchkiss RS 2003

Al estudiar la patogénesis de los estados críticos y comprender el papel del sistema inmune en estos procesos, se elaborarán los criterios para el diagnóstico de inmunodeficiencia en la composición del PON y se desarrollarán medicamentos efectivos para corregirlo.