Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sepsis

La inflamación es una reacción protectora típica ante daños locales. La evolución de las perspectivas sobre la naturaleza de la inflamación refleja en gran medida el desarrollo de conceptos biológicos generales fundamentales sobre la respuesta del organismo a los efectos de factores dañinos. La generalización de nuevos datos nos ha permitido alcanzar un nivel cualitativamente nuevo de comprensión de la inflamación como un proceso patológico general subyacente a la patogénesis de muchas enfermedades críticas, como la sepsis, las quemaduras graves y los traumatismos mecánicos, la pancreatitis destructiva, etc.

El contenido principal de los conceptos modernos de la inflamación.

La inflamación tiene una naturaleza adaptativa, causada por la reacción de los mecanismos de defensa del organismo al daño local. Los signos clásicos de inflamación local (hiperemia, aumento local de la temperatura, hinchazón y dolor) se asocian con:

• reestructuración morfofuncional de las células endoteliales de las vénulas poscapilares,
• coagulación de la sangre en las vénulas poscapilares,
• adhesión y migración transendotelial de leucocitos,
• activación del complemento,
• cininogénesis,
• dilatación de las arteriolas,
• desgranulación de mastocitos.

La red de citocinas ocupa un lugar especial entre los mediadores de la inflamación, ya que controla los procesos de implementación de la reactividad inmunitaria e inflamatoria. Los principales productores de citocinas son los linfocitos T y los macrófagos activados, así como, en mayor o menor medida, otros tipos de leucocitos, endoteliocitos de las vénulas poscapilares, trombocitos y diversos tipos de células estromales. Las citocinas actúan principalmente en el foco inflamatorio y en los órganos linfoides que reaccionan, desempeñando diversas funciones protectoras.

Los mediadores en pequeñas cantidades son capaces de activar macrófagos y plaquetas, estimulando la liberación de moléculas de adhesión del endotelio y la producción de la hormona del crecimiento. La reacción de fase aguda en desarrollo está controlada por mediadores proinflamatorios como las interleucinas IL-1, IL-6, IL-8 y el TNF, así como por sus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10 e IL-13, y receptores solubles del TNF, denominados mediadores antiinflamatorios. En condiciones normales, el mantenimiento de un equilibrio entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios crea las condiciones necesarias para la cicatrización de heridas, la destrucción de microorganismos patógenos y el mantenimiento de la homeostasis. Los cambios adaptativos sistémicos en la inflamación aguda incluyen:

• reactividad del sistema neuroendocrino al estrés,
• fiebre,
• la liberación de neutrófilos a la circulación desde los depósitos vasculares y de la médula ósea,
• aumento de la leucopoyesis en la médula ósea,
• hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado,
• desarrollo de formas generalizadas de respuesta inmune.

La concentración normal de citocinas proinflamatorias clave en sangre no suele superar los 5-10 pg/ml. En caso de inflamación local grave o fallo de los mecanismos que limitan su curso, algunas citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, y-INF) pueden entrar en la circulación sistémica, ejerciendo efectos a larga distancia más allá del foco primario. En estos casos, su concentración en sangre puede superar los valores normales decenas e incluso cientos de veces. Cuando los sistemas reguladores no pueden mantener la homeostasis, los efectos destructivos de las citocinas y otros mediadores empiezan a predominar, lo que provoca una alteración de la permeabilidad y la función del endotelio capilar, la aparición del síndrome de CID, la formación de focos distantes de inflamación sistémica y el desarrollo de disfunción orgánica. Los factores humorales secundarios de la inflamación sistémica incluyen prácticamente todas las sustancias endógenas biológicamente activas conocidas: enzimas, hormonas, productos metabólicos y reguladores (más de 200 sustancias biológicamente activas en total).

Los efectos combinados de los mediadores forman el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS).

En su desarrollo se empezaron a distinguir tres etapas principales.

Etapa 1. Producción local de citocinas en respuesta a la infección.

Un lugar especial entre los mediadores de la inflamación lo ocupa la red de citocinas, que controla los procesos de implementación de la reactividad inmunitaria e inflamatoria. Los principales productores de citocinas son los linfocitos T y los macrófagos activados, así como, en diversos grados, otros tipos de leucocitos, endoteliocitos de las vénulas poscapilares (VCP), trombocitos y diversos tipos de células estromales. Las citocinas actúan principalmente en el foco inflamatorio y en el territorio de los órganos linfoides que reaccionan, y en última instancia, desempeñan diversas funciones protectoras, participando en los procesos de cicatrización de heridas y protegiendo a las células del organismo de microorganismos patógenos.

Etapa 2: Liberación de pequeñas cantidades de citocinas en la circulación sistémica.

Pequeñas cantidades de mediadores son capaces de activar macrófagos, plaquetas, la liberación de moléculas de adhesión del endotelio y la producción de la hormona del crecimiento. La reacción de fase aguda en desarrollo está controlada por mediadores proinflamatorios (interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral (TNF), etc.) y sus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10, IL-13, receptores solubles para TNF, etc., que se denominan mediadores antiinflamatorios. Al mantener un equilibrio y relaciones controladas entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios en condiciones normales, se crean los prerrequisitos para la cicatrización de heridas, la destrucción de microorganismos patógenos y el mantenimiento de la homeostasis. Los cambios adaptativos sistémicos durante la inflamación aguda incluyen la reactividad del sistema neuroendocrino al estrés, la fiebre, la liberación de neutrófilos a la circulación desde los depósitos vasculares y de la médula ósea, el aumento de la leucopoyesis en la médula ósea, la hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado y el desarrollo de formas generalizadas de respuesta inmunitaria.

Etapa 3. Generalización de la reacción inflamatoria

En caso de inflamación severa o su falla sistémica, algunos tipos de citocinas TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformante ß, IFN-y (en infecciones virales) pueden penetrar en la circulación sistémica y acumularse allí en cantidades suficientes para implementar sus efectos a larga distancia. Si los sistemas reguladores no pueden mantener la homeostasis, los efectos destructivos de las citocinas y otros mediadores comienzan a predominar, lo que conduce a una permeabilidad y función deterioradas del endotelio capilar, la aparición del síndrome de CID, la formación de focos distantes de inflamación sistémica y el desarrollo de disfunción monoorgánica y poliorgánica. Cualquier alteración en la homeostasis que el sistema inmunitario pueda percibir como dañina o potencialmente dañina aparentemente también puede actuar como factor de daño sistémico.

En esta etapa del síndrome SVR, desde el punto de vista de la interacción de mediadores pro y antiinflamatorios, es posible distinguir condicionalmente dos períodos.

El primer período, el inicial, es un período de hiperinflamación, caracterizado por la liberación de concentraciones extremadamente altas de citocinas proinflamatorias, como óxido nítrico, que se acompaña del desarrollo de shock y la formación temprana del síndrome de fallo multiorgánico (MOFS). Sin embargo, ya en este punto, se produce una liberación compensatoria de citocinas antiinflamatorias; la tasa de secreción y la concentración en sangre y tejidos aumentan gradualmente, con una disminución paralela del contenido de mediadores de la inflamación. Se desarrolla una respuesta antiinflamatoria compensatoria, combinada con una disminución de la actividad funcional de las células inmunocompetentes: un período de "parálisis inmunitaria". En algunos pacientes, debido a la determinación genética o a una reactividad alterada por factores ambientales, se observa inmediatamente la formación de una reacción antiinflamatoria estable.

Las diferencias fundamentales entre la inflamación sistémica y la inflamación clásica se manifiestan en el desarrollo de una reacción sistémica a la alteración primaria. En este caso, los mecanismos proinflamatorios pierden su función protectora de localizar los factores de daño y se convierten en el principal factor desencadenante del proceso patológico.

La acumulación de mediadores proinflamatorios en la sangre y los cambios clínicos que la acompañan se consideran SRIS. La formalización de las ideas sobre la naturaleza de la inflamación en forma de SRIS fue, en cierta medida, accidental; el concepto de síndrome de sepsis se introdujo en un intento de definir con mayor precisión a un grupo de pacientes con sepsis durante ensayos clínicos. El siguiente paso fue decisivo: al trabajar en la tarea de definir la sepsis, la conferencia de consenso de 1991 del Colegio Americano de Médicos de Tórax/Society de Medicina de Cuidados Críticos, basada en la investigación fundamental en el campo de la inflamación, formuló el concepto de SRIS, enfatizando su inespecificidad.

Patogenia de la sepsis

Una definición figurativa de la patogénesis de la sepsis fue formulada por IV Davydovsky en la década de 1930: "Una enfermedad infecciosa es un reflejo peculiar de una actividad bilateral; no tiene nada en común ni con una intoxicación banal ni con un ataque de un "agresor" que utiliza sustancias tóxicas.

Las causas de la infección deben buscarse en la fisiología del organismo y no en la fisiología del microbio.

En el siglo XXI (2001), esta definición se reflejó en el concepto PIRO, que sugiere cuatro vínculos en la patogénesis de la sepsis: predisposición, que incluye diversos factores genéticos (polimorfismo genético de los receptores tipo Toll, polimorfismo de la codificación de los genes IL-1, TNF, CD14, etc.), presencia de enfermedades concomitantes, inmunosupresión, edad, infección, factores de patogenicidad, localización de la lesión, respuesta del organismo a la infección (síndrome de RVS) y disfunción orgánica.

Concepto PIRO

Factor	Característica
Predisposición	Edad, factores genéticos, enfermedades concomitantes, tratamiento inmunosupresor, etc.
Infección (infección)	Localización de la fuente del patógeno infeccioso
Respuesta	Manifestaciones clínicas del proceso infeccioso (como temperatura corporal, frecuencia cardíaca, grado de leucocitosis, concentración de procalcitonina, proteína C reactiva).
Disfunción orgánica	La escala S0FA se utiliza para evaluar el grado de disfunción orgánica.

Los estudios experimentales de los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de la sepsis a finales del siglo XX llevaron a la conclusión de que la disfunción orgánica múltiple en la sepsis es una consecuencia de la producción temprana y excesiva de citocinas proinflamatorias (“exceso de SIRS”) en respuesta a la infección, pero los fracasos de la terapia anticitocina han puesto en duda este concepto.

El “nuevo” concepto fisiopatológico (“teoría del caos”, J Marshall, 2000) sugiere una variedad de mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios interactuantes “La base de la respuesta inflamatoria sistémica no es solo y no tanto la acción de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, sino interacciones multisistémicas oscilatorias, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en la sepsis no es una reacción monótona, sino una sinfonía de caos”, y “el determinante de la gravedad de la sepsis es un desequilibrio en la inmunidad y la depresión de todos los mecanismos endógenos de defensa antiinfecciosa”.

La activación de la inflamación sistémica en la sepsis comienza con la activación de los macrófagos. El mediador entre el macrófago y el microorganismo (infectante) son los llamados receptores tipo Toll (TLR), cada uno de cuyos subtipos interactúa con los factores de patogenicidad de un determinado grupo de patógenos (por ejemplo, el TLR tipo 2 interactúa con el peptidoglicano, el ácido lipoteicoico, la pared celular de los hongos, etc.; el TLR tipo 4, con el lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas).

La patogénesis de la sepsis por bacterias gramnegativas es la más estudiada. Cuando el lipopolisacárido (LPS) de la pared celular de las bacterias gramnegativas entra en el torrente sanguíneo sistémico, se une a la proteína de unión a lipopolisacárido (LPS-BP), que transfiere el LPS a los receptores CD14 de los macrófagos, lo que multiplica por 1000 la respuesta de los macrófagos al LPS. El receptor CD14, en complejo con TLR4 y la proteína MD2, a través de varios intermediarios, activa la síntesis del factor nuclear kappa B (NFKB), lo que potencia la transcripción de genes responsables de la síntesis de citocinas proinflamatorias: TNF e IL-1.

Al mismo tiempo, con una gran cantidad de lipopolisacáridos en el torrente sanguíneo, los mediadores proinflamatorios entre el LPS y los macrófagos desempeñan una función antiinflamatoria, modulando la respuesta inmunitaria (teoría del caos). Así, el LPS-SB se une al exceso de LPS en el torrente sanguíneo, reduciendo la transferencia de información a los macrófagos, y el receptor soluble CD14 potencia la transferencia del LPS unido a monocitos a las lipoproteínas, reduciendo así la respuesta inflamatoria.

Las vías de modulación de la inflamación sistémica en la sepsis son diversas y prácticamente no estudiadas, pero cada uno de los vínculos “proinflamatorios” en determinadas situaciones se convierte en un vínculo “antiinflamatorio” en este “caos”.

Un factor no específico de protección antiinfecciosa es la activación del sistema del complemento, y además de las vías clásicas y alternativas de activación del complemento, en los últimos años se ha identificado la vía de la lectina, en la que la lectina transportadora de manosa (MBL) se une a una célula microbiana en un complejo con serina proteasas (MBL/MASP), escindiendo directamente C3, activando de forma no específica el sistema del complemento.

Un aumento de la concentración de TNF e IL-1 en el torrente sanguíneo se convierte en el detonante que inicia una cascada de los principales eslabones de la patogénesis de la sepsis: activación de la NO sintasa inducible con aumento de la síntesis de óxido nítrico (II), activación de la cascada de coagulación e inhibición de la fibrinólisis, daño a la matriz de colágeno de los pulmones, aumento de la permeabilidad endotelial, etc.

Un aumento en la concentración sanguínea de IL-1, TNF, activa la NO sintasa inducible, lo que conduce a un aumento en la síntesis de óxido nítrico (II). Es responsable del desarrollo de disfunción orgánica en la sepsis debido a los siguientes efectos: aumento de la liberación de radicales libres, aumento de la permeabilidad y el shunt, cambios en la actividad enzimática, inhibición de la función mitocondrial, aumento de la apoptosis, inhibición de la adhesión leucocitaria, adhesión y agregación plaquetaria.

El TNF y la IL-1, así como la presencia de quimioatrayentes en el foco, provocan la migración de leucocitos al foco inflamatorio, la síntesis de factores de adhesión (integrinas, selectinas) y la secreción de proteasas, radicales libres, leucotrienos, endotelinas y eicosanoides. Esto provoca daño endotelial, inflamación e hipercoagulación. Estos efectos, a su vez, potencian la migración de leucocitos, su adhesión y degranulación, cerrando así el círculo vicioso.

La linfopenia, la “rediferenciación” de los T-helpers proinflamatorios 1 en T-helpers antiinflamatorios 2 y el aumento de la apoptosis son característicos de los trastornos del linaje linfocitario de la sangre en el SIRS.

Las alteraciones del sistema de hemostasia en la sepsis también se desencadenan por un aumento en la concentración de TNF, IL-1.6 en la sangre, el daño al endotelio capilar con un aumento del factor tisular IL-6 y el factor tisular activan el mecanismo externo de coagulación activando el factor VII, el TNF inhibe los anticoagulantes naturales (proteína C, antitrombina III, etc.) y altera la fibrinólisis [(por ejemplo, debido a la activación del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)].

Así, en la patogenia de la sepsis se distinguen 3 eslabones clave de los trastornos de la microcirculación: la respuesta inflamatoria a la infección (adhesión de neutrófilos al endotelio capilar, “fuga” capilar, daño endotelial), la activación de la cascada de la coagulación y la inhibición de la fibrinólisis.

Respuesta inflamatoria sistémica y disfunción orgánica

La inflamación local, la sepsis, la sepsis grave y el choque séptico son eslabones de la misma cadena en la respuesta del organismo a la inflamación causada por una infección bacteriana, vírica o fúngica. La sepsis grave y el choque séptico constituyen una parte significativa del SRIS del organismo a la infección y se desarrollan como resultado de la progresión de la inflamación sistémica con disfunción de los órganos y sus sistemas.

En general, desde el punto de vista del conocimiento moderno, la patogenia de la disfunción orgánica incluye 10 pasos consecutivos.

Activación de la inflamación sistémica

El SIRS se forma en el contexto de una invasión bacteriana, viral o fúngica, un shock de cualquier naturaleza, el fenómeno de isquemia-reperfusión, un daño tisular masivo y la translocación de bacterias desde el intestino.

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Activación de factores iniciadores

Los factores activadores sistémicos incluyen proteínas de coagulación, plaquetas, mastocitos, sistemas de activación por contacto (producción de bradicinina) y activación del complemento.

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Cambios en el sistema de microcirculación

Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. En la inflamación local, el propósito de estos cambios es facilitar la penetración de los fagocitos en el foco de daño. En caso de activación de la vena sistémica (VS), se observa una disminución del tono vascular sistémico y daño al endotelio vascular a distancia del foco primario.

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Producción de quimiocinas y quimioatrayentes

Los principales efectos de las quimiocinas y quimioatrayentes:

• marginación de neutrófilos,
• liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IL-6) de monocitos, linfocitos y algunas otras poblaciones celulares,
• activación de la respuesta antiinflamatoria (posiblemente)

Marginación ("adhesión") de neutrófilos al endotelio

En la inflamación local, el gradiente quimioatrayente orienta a los neutrófilos hacia el centro de la lesión, mientras que en el desarrollo de SV, los neutrófilos activados se infiltran difusamente en los espacios perivasculares de varios órganos y tejidos.

Activación sistémica de monocitos/macrófagos.

Daños al lecho microcirculatorio

El inicio de la SV se acompaña de la activación de procesos de oxidación de radicales libres y daño al endotelio con activación local de plaquetas en el sitio del daño.

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Trastornos de la perfusión tisular

Debido al daño al endotelio, la aparición de microtrombosis y la disminución de la perfusión en algunas zonas de la microcirculación, el flujo sanguíneo puede detenerse por completo.

Necrosis focal

La interrupción completa del flujo sanguíneo en ciertas zonas del lecho microcirculatorio causa necrosis local. Los órganos de la cuenca esplácnica son especialmente vulnerables.

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Reactivación de factores iniciadores de la inflamación

La necrosis tisular, que se produce como resultado de la SV, a su vez estimula su reactivación. El proceso se vuelve autocatalítico, manteniéndose activo incluso en condiciones de sanación radical del foco infeccioso, detención de la hemorragia o eliminación de otro factor dañino primario.

El shock séptico se produce como resultado de una vasodilatación excesiva, aumento de la permeabilidad vascular y disfunción miocárdica debido a la inhibición de la actividad de los receptores beta y alfa adrenérgicos del miocardio (limitación de la respuesta inotrópica y cronotrópica), efecto depresor del NO sobre los cardiomiocitos, aumento de la concentración de catecolaminas endógenas, pero disminución de la eficacia debido a la oxidación por la superoxidasa, disminución de la densidad de los receptores beta-adrenérgicos, deterioro del transporte de Ca2+, disminución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+, progresión, el shock séptico conduce a hipoperfusión de órganos y tejidos, esclerosis múltiple y muerte.

El desequilibrio de la cascada de mediadores en la sepsis conduce a daño endotelial y alteraciones hemodinámicas significativas:

• aumentar el gasto cardíaco,
• disminución de la resistencia vascular periférica total,
• redistribución del flujo sanguíneo a los órganos,
• disminución de la contractilidad miocárdica.

El shock séptico es resultado de una vasodilatación excesiva, un aumento de la permeabilidad vascular y una hipotensión grave, que progresa a hipoperfusión de órganos y tejidos, esclerosis múltiple y muerte.

Actualmente no existen criterios unificados y generalmente aceptados para la disfunción de órganos y sistemas. Los criterios más aceptables para la práctica clínica diaria son los de A. Baue et al. y SOFA.

Criterios de disfunción orgánica en la sepsis (2000)

Sistema, órgano	Parámetros clínicos y de laboratorio
Sistema cardiovascular	Criterios clínicos y de laboratorio PA sistólica < 90 mm Hg o PA media < 70 mm Hg durante 1 hora o más a pesar de la corrección de la hipovolemia
Sistema urinario	Producción de orina <0,5 ml/kg/h durante 1 hora con reposición de volumen adecuada o el nivel de creatinina aumenta al doble del valor normal
Sistema respiratorio	RD/TO, <250, o presencia de infiltrados bilaterales en la radiografía o necesidad de ventilación mecánica
Hígado	Un aumento en los niveles de bilirrubina por encima de 20 μmol/l durante 2 días o un aumento en la actividad de las transaminasas dos veces o más de lo normal
Sistema de coagulación	Recuento de plaquetas <100.000 mm3 o una disminución del 50% del valor más alto en 3 días
Disfunción metabólica	PH < 7,3, déficit de base > 50 mEq/L, contenido de lactato plasmático 1,5 veces superior al normal
Sistema nervioso central	Menos de 15 puntos en la escala de Glasgow

La escala SOFA (Evaluación de la Insuficiencia Orgánica por Sepsis) permite determinar cuantitativamente la gravedad de los trastornos de los sistemas orgánicos. Un valor cero en la escala SOFA indica la ausencia de disfunción orgánica. Actualmente, la importancia informativa de la escala SOFA, con un mínimo de parámetros, cuenta con la más completa confirmación científica, lo que permite su uso en la mayoría de las instituciones médicas nacionales.

Factores de riesgo para el desarrollo de disfunción de sistemas orgánicos:

• vejez,
• patología concomitante grave,
• alcoholismo crónico,
• Índice de gravedad del estado general APACHE-II superior a 15 puntos,
• predisposición genética a la generalización rápida de la inflamación sistémica.

El órgano que se encuentra al inicio de la cadena de daño patológico en la sepsis suele ser el pulmón. En la sepsis grave con peritonitis, la ALI se presenta en promedio en el 40-60% de los casos, y su forma más grave, el SDRA, se diagnostica en el 25-42%. El 83,7% de los casos presenta insuficiencia funcional de otros órganos o sistemas. En este sentido, el riñón es el órgano más vulnerable; la disfunción renal (DR) es un componente del MOF en el 94,8% de los pacientes con sepsis abdominal grave. Si la oliguria se elimina con facilidad en uno a tres días, la alteración de la función renal excretora de nitrógeno persiste durante más tiempo.

El síndrome de disfunción hepática aguda se presenta en un tercio de los pacientes con sepsis abdominal, y con menor frecuencia en otras formas clínicas de sepsis. Los signos de insuficiencia hepática casi siempre se desarrollan en el contexto de una insuficiencia funcional preexistente de otros órganos, y suelen combinarse con las siguientes combinaciones de síndrome multiorgánico: LPA + DPA o shock + LPA + DPA.

El deterioro de la consciencia (síndrome de encefalopatía) se presenta, en promedio, al segundo día de la sepsis y es más común en pacientes de edad avanzada con síndrome MODS preexistente. La gravedad de los trastornos funcionales orgánicos y homeostáticos, así como los efectos acumulativos de la hipotensión arterial y la hipoxemia, desempeñan un papel importante en el desarrollo de la encefalopatía. A diferencia del SDRA, la duración de los trastornos de la consciencia resultantes no supera los 5-6 días.

En su forma más común, la secuencia de desarrollo de PON se ve así: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encefalopatía -» Síndrome de disfunción hepática aguda.

La principal característica de la disfunción orgánica en la sepsis abdominal, a diferencia de otras localizaciones del foco primario, es la gravedad del síndrome multiorgánico y la afectación de un mayor número de sistemas en su estructura. Factores de riesgo de choque séptico:

• vejez,
• patología concomitante grave del sistema cardiovascular,
• enfermedades hepáticas crónicas,
• Índice ARASNE-I >17 puntos,
• bacteriemia causada por un microorganismo gramnegativo.

El choque séptico refractario y la MOD progresiva son las principales causas de muerte en pacientes con sepsis en el período agudo de la enfermedad. Un aumento en el número de órganos involucrados en el proceso de MOD aumenta el riesgo de desenlace fatal, siendo el proceso infeccioso un factor clave en el desarrollo de disfunción orgánica. El desarrollo de disfunción orgánica, además de la ya existente, aumenta el riesgo de muerte entre un 15 y un 20 %. La tasa de mortalidad promedio en la sepsis con falla bisistémica es del 30 al 40 %.

Bacteriemia y sepsis

La bacteriemia es la presencia de un agente infeccioso bacteriano en el torrente sanguíneo sistémico, una de las manifestaciones posibles, aunque no obligatorias, de la sepsis. Si se cumplen los criterios de sepsis mencionados anteriormente, la ausencia de bacteriemia no debería afectar el diagnóstico. Incluso con el más riguroso seguimiento de la técnica de muestreo de sangre y el uso de tecnologías modernas para la detección de microorganismos, la frecuencia de bacteriemia en los pacientes más graves, por regla general, no supera el 45%. La detección de microorganismos en el torrente sanguíneo en ausencia de confirmación clínica y de laboratorio del síndrome de inflamación sistémica en el paciente debe considerarse bacteriemia transitoria.

La importancia clínica de la detección de bacteriemia puede incluir:

• confirmar el diagnóstico y determinar la etiología del proceso infeccioso,
• evidencia del mecanismo de desarrollo de la sepsis (por ejemplo, infección relacionada con el catéter),
• evaluación de la gravedad del proceso patológico (para algunas situaciones, por ejemplo, al detectar K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• Justificación de la elección del régimen de tratamiento antibacteriano,
• evaluar la eficacia del tratamiento.

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Criterios clínicos y de laboratorio de inflamación sistémica

Los signos clínicos y de laboratorio del SIRS no son específicos, sus manifestaciones se caracterizan por parámetros diagnósticos bastante simples:

• hiper o hipotermia del cuerpo,
• taquipnea,
• taquicardia,
• cambio en el número de leucocitos en la sangre.

El diagnóstico del síndrome SIRS se basa en el registro de al menos dos de los cuatro parámetros clínicos y de laboratorio enumerados en la tabla.

Criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico

Proceso patológico	Características clínicas y de laboratorio
El SIRS es una reacción sistémica del cuerpo a los efectos de varios irritantes fuertes (infección, trauma, cirugía, etc.)	Se caracteriza por dos o más de los siguientes signos: temperatura corporal >38 °C o <36 °C; frecuencia cardíaca >90/min; frecuencia respiratoria >20/min o hiperventilación (PaCO2 <32 mm Hg); leucocitos en sangre >12 x 10 9 /ml o <4 x 10 9 /ml o formas inmaduras >10 %.
Sepsis - SIRS por invasión microbiana	Presencia de focos de infección y 2 o más signos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
Sepsis grave	Sepsis, combinada con disfunción orgánica, hipotensión y trastornos de la perfusión tisular. Las manifestaciones de estos últimos incluyen aumento de la concentración de lactato, oliguria y alteración aguda de la consciencia.
Choque séptico	Sepsis grave con signos de hipoperfusión tisular y orgánica, hipotensión arterial, que no se puede eliminar con terapia de infusión.
Síndrome de disfunción/fallo multiorgánico (SDMO)	Disfunción de 2 o más sistemas
Choque séptico refractario	La hipotensión arterial persiste a pesar de una infusión adecuada; uso de soporte inotrópico y vasopresor

A pesar de la imperfección de los criterios del SIRS (baja especificidad), su sensibilidad alcanza el 100 %. Por lo tanto, el principal significado práctico del diagnóstico del síndrome SIRS es identificar a un grupo de pacientes que preocupan al clínico, lo que requiere replantear las tácticas de tratamiento y la búsqueda diagnóstica adecuada, necesarias para una terapia oportuna y adecuada.

Desde un punto de vista biológico general, la sepsis es una de las formas clínicas del SRIS, en la que un microorganismo actúa como factor desencadenante del daño. Por lo tanto, la sepsis es un proceso patológico basado en la reacción del organismo, en forma de inflamación generalizada (sistémica), a una infección de diversos orígenes (bacteriana, vírica o fúngica).

El resultado de la interpretación clínica de esta visión sobre la patogénesis de la sepsis fue la clasificación y los criterios diagnósticos propuestos por la conferencia de consenso del Colegio Americano de Médicos de Tórax y la Sociedad de Especialistas en Cuidados Críticos (ACCP/SCCS).

La baja especificidad de los criterios del SRIS ha impulsado el desarrollo de enfoques para el diagnóstico diferencial de la génesis infecciosa y no infecciosa del síndrome. Hasta la fecha, la mejor prueba diagnóstica para este propósito es la determinación del contenido de procalcitonina en sangre mediante medición directa o una prueba rápida semicuantitativa. La concentración de procalcitonina en sangre aumenta con la sepsis bacteriana o fúngica.

Diagnóstico de sepsis

Actualmente, es posible diagnosticar la inmunodeficiencia secundaria y su grado, así como evaluar dinámicamente el estado del sistema inmunitario. Sin embargo, no existen criterios definitivos.

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Requisitos de los indicadores utilizados para el diagnóstico

• ser accesible en la práctica,
• reflejan objetivamente el estado de varios enlaces del sistema inmunológico,
• Responder dinámicamente a los cambios en la condición clínica del paciente durante el tratamiento.

Pruebas de laboratorio recomendadas para la detección de inmunodeficiencia en pacientes críticos:

• determinación del número absoluto de linfocitos, monocitos HLA-DR y linfocitos apoptóticos,
• el contenido de inmunoglobulinas M, C, A en la sangre,
• actividad fagocítica de los neutrófilos.

Criterios para el diagnóstico de inmunodeficiencia^

• recuento absoluto de linfocitos en sangre periférica inferior a 1,4x10 ⁹ /l,
• el número de monocitos HLA-DR positivos es inferior al 20%, linfocitos apoptóticos, más del 10%,
• una disminución del contenido de sangre en más de 1,5 veces de la norma (0,7-2,1 g/l) y por debajo de la norma (9-15 g/l), el índice fagocítico de los neutrófilos en las primeras etapas de la fagocitosis (PI 5 min - por debajo del 10%).

El cálculo del número absoluto de linfocitos en un hemograma completo está disponible en todas las clínicas y es muy informativo. Una disminución de linfocitos por debajo de 1,0 x ^10⁻¹ /l indica inmunodeficiencia. La determinación de monocitos HLA-DR positivos y linfocitos apoptóticos (CD⁻¹) también es informativa, pero el método es menos accesible, ya que se realiza mediante citofluorometría de flujo. La determinación del contenido de inmunoglobulinas en sangre (mediante sistemas de prueba) y la actividad fagocítica de los neutrófilos (prueba de látex, microscopía) se consideran bastante simples. Por lo tanto, la inmunodeficiencia secundaria en la composición de PON puede diagnosticarse basándose en tres criterios de los cinco disponibles. Una disminución significativa de linfocitos (menos de 1,0 x ^10⁻¹ /l) e inmunoglobulinas (IgM 1,5 veces por debajo de lo normal e IgG por debajo de lo normal) muy probablemente indica inmunodeficiencia secundaria.

La determinación de la concentración de citocinas en suero sanguíneo no se utiliza ampliamente en la práctica clínica, ya que ninguno de los mediadores conocidos puede considerarse universal. Numerosos estudios muestran que la liberación de mediadores proinflamatorios es diferenciada. El contenido de TNF-a, IL-1, 6, 8 en la sangre de donantes sanos promedia de 0 a 100 pg/ml. Una concentración de 3000-4000 pg/ml se considera letal. El contenido de TNF-a se asocia con eventos tempranos (shock), IL-8, con manifestaciones clínicas tardías (CID, hipoxia severa, muerte). Una alta concentración de IL-6 es característica del desarrollo fulminante de shock séptico y se correlaciona con la mortalidad. Los pacientes con shock séptico no se consideran un grupo homogéneo por el contenido de citocinas. Hay informes de una relación entre concentraciones constantemente altas de TNF, IL-1, interferón-a y la mortalidad. Puede que no haya correlación entre un alto contenido de citocinas y shock. En infecciones por bacterias gramnegativas y hongos, el contenido de factor estimulante de colonias de granulocitos en sangre aumenta. Se observan altas concentraciones en pacientes con neutropenia, las cuales se correlacionan con el aumento de la temperatura.

El contenido de proteínas de fase aguda (procalcitonina y proteína C reactiva) se asocia con el grado de respuesta inflamatoria y sirve para el monitoreo durante el tratamiento. Una concentración de proteína C reactiva (superior a 50 mg/l), con una sensibilidad del 98,5% y una especificidad del 45%, indica el desarrollo de sepsis. Un contenido de procalcitonina de 1,5 ng/ml o superior permite identificar la sepsis, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 72%. En pacientes con neoplasia maligna de esófago, se observa un aumento en la concentración de proteína C reactiva (10-20 veces, antes de la operación - <10 mg/l) y procalcitonina (mediana 2,7 ng/ml, antes de la operación - <0,5 ng/ml) entre 1 y 3 días después de la esofagectomía. No se diagnosticó sepsis en ningún paciente, y el aumento de la proteína C reactiva y la procalcitonina se considera una respuesta del organismo al traumatismo quirúrgico. A pesar de su gran potencial diagnóstico, la procalcitonina no se utiliza como marcador de sepsis en pacientes con SRIS. Esta prueba se utiliza para descartar el diagnóstico de sepsis y monitorizar la eficacia del tratamiento.

Un nuevo marcador diagnóstico de inflamación podría ser el receptor desencadenante expresado en las células mieloides (TREM-1). El contenido de TREM-1 soluble en el líquido bronquial broncoalveolar (BAL) de pacientes con neumonía bacteriana o fúngica en ventilación mecánica supera los 5 pg/ml (sensibilidad: 98 %, especificidad: 90 %), y las concentraciones de procalcitonina y proteína C reactiva en pacientes con y sin neumonía no difieren.

Inmunoterapia para la sepsis

El estado crítico, la infección grave y la PON están inextricablemente ligados. Los datos sobre los mecanismos fisiopatológicos permiten hablar sobre la conveniencia de incluir fármacos que modulen y corrijan la respuesta inflamatoria sistémica en la terapia compleja.

Los trastornos inmunitarios postraumáticos incluyen la hiperactivación de los procesos inflamatorios y la depresión profunda de las funciones inmunitarias celulares. La inmunomodulación restaura la respuesta inmunitaria suprimida sin aumentar la hiperinflamación. La estrategia de la inmunomodulación consiste en prevenir el desarrollo de PON bloqueando o atenuando las manifestaciones de SIRS. La inmunomodulación debe realizarse lo antes posible después de la lesión. Su objetivo es proteger a los linfocitos, macrófagos, granulocitos y células endoteliales de la hiperactivación y el agotamiento funcional. Los trastornos inmunitarios en el trauma y la sepsis no pueden deberse a un cambio en la concentración de una sola citocina. La acción de las citocinas puede ser sinérgica o antagónica, y sus efectos se cruzan repetidamente.

La inmunoterapia resuelve dos problemas:

1. Eliminación de agentes infecciosos y sus productos tóxicos. Esto reduce la función del agente infeccioso en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria sistémica.
2. Reducir la manifestación de la respuesta inflamatoria sistémica causada por trauma e infección grave para prevenir la disfunción hemodinámica y orgánica y el desarrollo de la esclerosis múltiple.

Criterios principales de la terapia inmunomoduladora (según BaM E, 1996)

• Prevención de la estimulación excesiva de los macrófagos mediante la neutralización de las exotoxinas y endotoxinas circulantes con altas dosis de inmunoglobulinas polivalentes y receptores solubles del complemento.
• Supresión global a corto plazo (<72 h) de la actividad inflamatoria de macrófagos y neutrófilos - factor estimulante de colonias de granulocitos, pentoxifilina, IL-13,
• Restauración de la inmunidad mediada por células para prevenir la parálisis funcional postraumática - indometacina, interferón-y.

Áreas de aplicación de la inmunocorrección:

• inmunidad humoral, celular y no específica,
• red de citocinas,
• sistema de coagulación.

En la inmunidad humoral, se considera prioritario aumentar el contenido de inmunoglobulinas de clase M y C (en los procesos de opsonización y eliminación de agentes infecciosos, activación de la fagocitosis y neutralización del complemento), así como la estimulación de los linfocitos B.

Para la inmunidad celular, es necesario restablecer la proporción normal entre T-helpers y T-supresores (caracterizada por el predominio de los supresores) y activar las células NK.

La inmunidad inespecífica es la primera barrera que impide la infección. Sus funciones son restaurar la actividad fagocítica de los neutrófilos y macrófagos, reducir la hiperproducción de citocinas proinflamatorias (TNF e IL-1) por los macrófagos y neutralizar los componentes del complemento activados que destruyen la membrana (C5-9).

Características características de las citocinas

• un papel menor en la homeostasis normal,
• producida en respuesta a estímulos exógenos,
• son sintetizadas por muchos tipos de células (linfocitos, neutrófilos, macrófagos, células endoteliales, etc.),
• dañar las funciones inmunorreguladoras y metabólicas del cuerpo,
• La supresión de la liberación excesiva de citocinas es necesaria, pero nada más.

La hiperproducción de citocinas proinflamatorias como el TNF y la IL-1 provoca un aumento de la permeabilidad vascular, la hiperactivación de los linfocitos y la formación de hipercatabolismo. La IL-8 promueve la migración de granulocitos del lecho vascular al espacio intersticial. El aumento de las concentraciones de citocinas antiinflamatorias (IL-4, IL-10, receptor soluble del TNF, antagonista del receptor de IL-1) provoca el desarrollo de anergia a la infección, o la denominada parálisis inmunitaria. Resulta muy difícil restablecer el equilibrio óptimo entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, así como prevenir la persistencia de altas concentraciones de TNF e IL-6 en la zona de corrección de la red de citocinas.

En el sistema de coagulación, es necesario suprimir la formación de trombos y activar la fibrinólisis. Paralelamente, se reducen los procesos de apoptosis en las células endoteliales.

Según el mecanismo de acción, el tratamiento puede ser inmunosustitutivo (reposición de la inmunodeficiencia) o inmunocorrector (modulación de los enlaces inmunes - estimulación o supresión).

El estado crítico del paciente conduce al desarrollo de una forma aguda de inmunodeficiencia (los cambios pronunciados en el sistema inmunitario se alternan rápidamente). Los casos estudiados en la literatura nacional se clasifican como inmunodeficiencias crónicas (los cambios en el sistema inmunitario no son tan significativos y no afectan el estado general del paciente, que no puede considerarse crítico). Sin embargo, no todos los fármacos inmunocorrectores utilizados en este caso se consideran eficaces, y los estudios no se consideran adecuados.

Criterios para los fármacos utilizados para la inmunocorrección

• eficacia probada,
• seguridad,
• acción intencionada (presencia de un objetivo),
• velocidad de acción,
• efecto dependiente de la dosis,
• parámetros de control claros.

La prescripción de un medicamento a un paciente grave que recibe fármacos potentes debe tener indicaciones razonadas y evidencia de su efectividad. El requisito principal es la ausencia de efectos secundarios. Un fármaco inmunocorrector no puede actuar sobre todos los eslabones del sistema inmunitario a la vez. Su efectividad se logra debido a la acción dirigida sobre un objetivo específico en la patogénesis. La velocidad de acción y la dependencia de la dosis del efecto son requisitos universales para los medicamentos utilizados en cuidados intensivos. El efecto del tratamiento es necesario en unos pocos días, y no 2-3 semanas después de su finalización. Un indicador de la efectividad de la terapia, además de la evaluación clínica general de la gravedad de la condición (escalas APACHE, SOFA, etc.), se considera que los cambios en el eslabón patogénico, que es el principal efecto de la inmunocorrección. Estos cambios se diagnostican utilizando los métodos de investigación de laboratorio disponibles.

En la tabla se presentan las posibles direcciones para la corrección de los principales aspectos fisiopatológicos de la inflamación sistémica en estados críticos y sepsis.

Posibles direcciones para la corrección de los principales aspectos fisiopatológicos de la inflamación sistémica en estados críticos y sepsis

Objetivo	Agente	Mecanismo de acción
Endotoxin	Anticuerpos monoclonales contra endotoxinas	Opsonización
Complejo de proteína de unión a LPS-LPS	Anticuerpos contra L PS	Reducción de la activación de macrófagos inducida por LPS
TNF	Anticuerpos monoclonales contra el receptor soluble de TNF	Unión e inactivación del TNF
IL-1	Antagonista del receptor de IL-1	Compitiendo con el receptor IL-1
Citocinas	Glucocorticoides, pentoxifilina	Bloqueo de la síntesis de citocinas
Factor activador de plaquetas	Antagonista del factor activador plaquetario, inhibidor de la fosfolipasa A2, acetilhidrolasa del factor activador plaquetario	Competencia con el receptor de PAF, reducción del contenido de PAF y leucotrienos
Tromboxano	Ketoconazol	Inhibición de la síntesis de tromboxano
NO	Inhibidor de la síntesis de NO	Inhibición de la síntesis de NO
Radicales libres	Acetilcisteína, selenito de sodio, vitaminas C y E, catalasa, superóxido dismutasa.	Inactivación y reducción de las emisiones de radicales libres
Metabolitos del ácido araquidónico	Indometacina, antagonista del receptor de leucotrienos del ibuprofeno	Inhibición de las vías de la ciclooxigenasa y lipoxigenasa, bloqueo de los receptores de prostaglandinas
Sistema de coagulación	Antitrombina III, proteína C activada	Anticoagulación, reducción de la activación plaquetaria, reducción de citocinas proinflamatorias, efecto sobre los neutrófilos.
Inmunidad humoral de la red de citocinas	Interferón-γ, factor estimulante de colonias de granulocitos, inmunoglobulina	Restauración de la deficiencia de anticuerpos, restauración de la actividad de los neutrófilos, reducción de la concentración de citocinas proinflamatorias.

Actualmente, se están realizando ensayos clínicos sobre el uso de inmunoterapia en infecciones graves y estados críticos. La eficacia de la inmunoglobulina enriquecida (pentaglobina) y la proteína C activada [drotrecogina alfa activada (zigris)] se considera probada. Su acción está asociada con la sustitución de la inmunodeficiencia en la inmunidad humoral (pentaglobina) y el sistema de coagulación [drotrecogina alfa activada (zigris)], un efecto inmunoterapéutico directo. Estos fármacos también tienen un efecto inmunomodulador en la red de citocinas, la inmunidad inespecífica y celular. Estudios clínicos han demostrado la eficacia de la inmunoglobulina enriquecida (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 días seguidos) en neutropenia, anergia inmunológica, sepsis neonatal, en la prevención de la polineuropatía de estados críticos. La proteína C activada [24 mcg/(kg h), como infusión continua, durante 96 h] es eficaz en la sepsis grave.

El interferón-γ restaura la expresión de HLA-DR por los macrófagos y la producción de TNF. El uso de anticuerpos contra el complemento activado (C5a) reduce la incidencia de bacteriemia, previene la apoptosis y aumenta la supervivencia. El uso de anticuerpos contra el factor inhibidor de la migración de macrófagos protege a las ratas de la peritonitis. El óxido nítrico es un vasodilatador endógeno sintetizado por la KGO sintetasa a partir de la L-arginina. Su hiperproducción causa hipotensión y depresión miocárdica en el choque séptico, y el uso de inhibidores (KT-metil-L-arginina) restaura la presión arterial. Durante la activación y degranulación de los neutrófilos, se forma una gran cantidad de radicales libres, que causan daño tisular en la inflamación sistémica. Se están estudiando las posibilidades de los antioxidantes endógenos (catalasa y superóxido dismutasa) para neutralizar los radicales libres en la sepsis.

La tabla resume los resultados de estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados sobre la efectividad de la terapia inmunocorrectora para la sepsis y el MOF.

Resultados de estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados sobre la eficacia de la terapia inmunocorrectora para la sepsis y el MOF

Preparación	Resultado de la investigación	Autor, fecha
Factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim)	No reduce la mortalidad a los 28 días	Rott RK, 2003
Anticuerpos contra la endotoxina (E 5)	No reduce la mortalidad en pacientes sin shock	Hueso RC, 1995
Anticuerpos contra la endotoxina total de enterobacterias	No reducir la mortalidad	Albertson TE, 2003
Pentoxifilina	Reducción de la mortalidad: 100 recién nacidos	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoides	Utilizar “pequeñas dosis” Estabilización de la hemodinámica	Appape D, 2002, Keh D, 2003
Antagonista del receptor de IL-1	No reduce la letalidad	Ópalo SM 1997
Anticuerpos contra el TNF	No reduce la mortalidad a los 28 días	Abraham E. 1997, 1998
Antagonista del receptor PAF	No reduce la letalidad	Dhamaut JF 1998
Inhibidores de la COX	No reducir la mortalidad	Zen IF, 1997
Antitrombina III	No reduce la letalidad	Warren BL 2001
Ketoconazol	No reduce la letalidad	La red ARDS, 2000
Inmunoglobulinas (G+M)	Reducir significativamente la mortalidad	Alejandría MM 2002
Proteína C activada	Reduce la letalidad	Bernard GR, 2004
Anticuerpos de interferón-γ contra C5a Anticuerpos contra inhibidores de FUM Antioxidantes N0	Eficaz en modelos animales	Hotchkiss RS 2003

Mediante el estudio de la patogenia de las condiciones críticas y la comprensión del papel del sistema inmune en estos procesos, se desarrollarán criterios para diagnosticar la inmunodeficiencia en el contexto de PON y se propondrán fármacos efectivos para su corrección.