Síndrome de Tourette - Tratamiento

En primer lugar, el médico debe decidir si el tratamiento del síndrome de Tourette está indicado para la gravedad de los síntomas. Los ensayos farmacológicos para el síndrome de Tourette se complican por la evolución ondulante, con exacerbaciones y remisiones, que no necesariamente ocurren bajo la influencia de fármacos. Las fluctuaciones a corto plazo en la gravedad de los síntomas no requieren necesariamente cambios inmediatos en el tratamiento. El objetivo general del tratamiento es aliviar parcialmente los síntomas: la supresión completa de los tics con fármacos es improbable y se asocia con la aparición de efectos secundarios.

Se necesitan programas educativos especiales para el paciente, su familia y el personal escolar a fin de promover la comprensión de la enfermedad y el desarrollo de tolerancia a los síntomas. Los trastornos comórbidos pueden ser la principal causa de malestar y deterioro de la adaptación social. El tratamiento adecuado del TDAH, el TOC, la ansiedad y la depresión comórbidos a veces reduce la gravedad de los tics, probablemente debido a la mejora del estado psicológico del paciente y al alivio del estrés.

Neurolépticos y otros agentes antidopaminérgicos

Durante casi tres décadas, los antagonistas del receptor de dopamina D2, como el haloperidol y la pimozida, han sido la base del tratamiento del síndrome de Tourette. En aproximadamente el 70 % de los pacientes, estos fármacos producen inicialmente una supresión de tics clínicamente significativa. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo muestra que solo una minoría mantiene una mejoría sostenida. Durante muchos años, el haloperidol fue el tratamiento de elección para el síndrome de Tourette, en parte porque era el fármaco que había demostrado ser eficaz en el tratamiento y también porque se consideraba más seguro que la pimozida.

El síndrome de Tourette también se trata con otros agentes antidopaminérgicos eficaces, como flufenazina, sulpirida, risperidona y tetrabenazina. Se han obtenido resultados alentadores en estudios abiertos con flufenazina, un neuroléptico fenotiazínico. La sulitirida, un antagonista selectivo del receptor D2 de la dopamina estructuralmente relacionado con la metoclopramida, también ha demostrado ser eficaz en los tics. Sin embargo, los efectos secundarios asociados con el aumento de la producción de prolactina pueden convertirse en un problema importante al usar este fármaco. Se han obtenido resultados ambiguos en el tratamiento de niños y adolescentes con síndrome de Tourette con tiaprida, que está estructuralmente relacionada con la sulpirida. La tetrabenazina, que agota las reservas presinápticas de monoaminas, fue moderadamente eficaz en el síndrome de Tourette en un estudio abierto. Sin embargo, se han observado efectos secundarios significativos con su uso: parkinsonismo en el 28,5 % de los casos y depresión en el 15 % de los casos.

Recientemente, se ha introducido una nueva generación de neurolépticos en el tratamiento de enfermedades mentales. Este grupo incluye clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y ziprasidona. El tratamiento del síndrome de Tourette con clozapina ha demostrado ser ineficaz, pero se han obtenido resultados alentadores en varios estudios abiertos con risperidona. La afinidad de la risperidona por los receptores dopaminérgicos D2 es aproximadamente 50 veces mayor que la de la clozapina. La incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y discinesia tardía con risperidona es menor que con los neurolépticos típicos. Sin embargo, no se ha realizado un estudio comparativo de la eficacia de la risperidona y otros neurolépticos. Por lo tanto, actualmente, la principal ventaja de la risperidona es su mejor tolerabilidad y mayor seguridad.

Un estudio doble ciego controlado con placebo demostró la eficacia de la olanzapina isiprasidona en el síndrome de Tourette. Actualmente no existen estudios sobre la eficacia de la quetiapina en el síndrome de Tourette, aunque algunos médicos han reportado resultados positivos. Sin embargo, el papel general de estos antipsicóticos atípicos en el tratamiento del síndrome de Tourette sigue sin estar claro.

Mecanismo de acción

Aunque los antipsicóticos tienen efectos complejos sobre muchos tipos de receptores pertenecientes a diferentes sistemas de neurotransmisores, su principal mecanismo de acción en el síndrome de Tourette probablemente esté relacionado con el bloqueo de los receptores de dopamina D2 en el cerebro. Esta capacidad es inherente a todos los antipsicóticos que suprimen los tics. La pimozida y la flufenazina también bloquean los canales de calcio; esta podría ser la razón de los cambios en el ECG observados con el tratamiento con estos fármacos. La risperidona tiene una afinidad dos veces menor por los receptores de dopamina D2, pero es 500 veces más potente que el haloperidol para bloquear los receptores de serotonina 5-HT2. La tetrabenazina reduce los depósitos de dopamina en las vesículas presinápticas.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios suelen limitar el potencial terapéutico de los neurolépticos y son la causa del bajo cumplimiento terapéutico y la interrupción del tratamiento. Efectos secundarios como la fatiga, el embotamiento intelectual y la pérdida de memoria pueden ser la causa de bajo rendimiento académico y escolar. El aumento de peso aumenta la insatisfacción del paciente con su apariencia (además de los problemas causados por la propia enfermedad). Recientemente se ha reportado disfunción hepática en hombres jóvenes que tomaban risperidona, la cual se desarrolló tras la aparición de sobrepeso. La ecografía reveló signos de hígado graso. Los efectos secundarios extrapiramidales están aparentemente relacionados con el bloqueo de los receptores de dopamina D2 en el núcleo caudado y la sustancia negra, e incluyen acatia, parkinsonismo y distonía muscular. En estudios en adultos, los efectos secundarios extrapiramidales se observaron con relativa poca frecuencia, mientras que se encontró un mayor riesgo de distopía en niños. La secreción de prolactina está bajo el control tónico inhibitorio del sistema dopaminérgico y se ve potenciada por el uso de bloqueadores de los receptores de dopamina. El aumento de los niveles de prolactina puede causar hinchazón de las mamas, galactorrea, amenorrea y disfunción sexual. Los niveles de prolactina pueden ser una guía útil para la terapia con pimozida: permiten la limitación oportuna de la dosis del fármaco y la prevención de efectos secundarios extrapiramidales. Cuando se toman neurolépticos durante más de un año, se desarrolla discinesia tardía en el 10-20% de los pacientes. Su riesgo es mayor en niños, mujeres mayores, afroamericanos y pacientes con trastornos afectivos. La discinesia tardía puede ser difícil de reconocer en el contexto de los tics. Se han descrito casos de fobia escolar en niños después del inicio de la terapia con neurolépticos. La disforia es un efecto secundario común de los neurolépticos, pero la depresión verdadera es un problema significativo solo cuando se toma tetrabenazina. Al tomar pimozida, se han observado cambios en el ECG (prolongación del intervalo QTc). Esto ha llevado a los expertos a recomendar la monitorización regular del ECG y limitar la dosis diaria del fármaco a no más de 10 mg. Además, al tomar pimozida en dosis superiores a 20 mg/día, aumenta el riesgo de sufrir convulsiones epilépticas.

Contraindicaciones

Los neurolépticos están contraindicados en la enfermedad de Parkinson, la depresión del SNC y la hipersensibilidad a fármacos. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia; en estas circunstancias, los fármacos solo pueden utilizarse para tics muy graves, cuando el beneficio de su supresión supere el riesgo para el niño. La pimozida y, posiblemente, la flufenazina pueden causar disfunción cardiovascular debido al bloqueo de los canales de calcio. La pimozida está contraindicada en el síndrome de QT largo congénito y las arritmias cardíacas. No puede combinarse con antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, azitromicina, diritromicina) ni con otros fármacos que prolonguen el intervalo QT.

Efecto tóxico

La sobredosis de neurolépticos puede provocar convulsiones epilépticas, arritmias cardíacas y otras afecciones potencialmente mortales. El síndrome neuroléptico maligno es poco frecuente, pero grave y puede desarrollarse incluso con dosis terapéuticas normales de fármacos. También es posible que se presenten descensos de la presión arterial, sedación y complicaciones extrapiramidales graves, como distonía aguda y rigidez. Se han notificado casos de muerte súbita en pacientes con esquizofrenia al tomar pimoeida en dosis altas (80 mg/día).

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Agonistas del receptor alfa2-adrenérgico

La clonidina y la guanfacina se utilizan principalmente como antihipertensivos. Sin embargo, la clonidina se ha utilizado durante varios años para tratar los tics y el TDAH. Muchos médicos consideran la clonidina el fármaco de primera elección porque no causa complicaciones neurológicas graves, como síndromes extrapiramidales tempranos o discinesia tardía. No obstante, estudios controlados con placebo han demostrado su ineficacia o su eficacia es solo parcial en algunos pacientes. La clonidina tiene el mayor efecto sobre los tics motores. Su efecto suele ser tardío y no se manifiesta hasta 3-6 semanas después. No obstante, el principal beneficio de la clonidina es la mejora de los trastornos de conducta asociados, como la hiperactividad, el aumento de la vulnerabilidad, los trastornos del sueño y la agresividad, que son comunes en pacientes con síndrome de Tourette y TDAH. No obstante, muchos pacientes no toleran la clonidina debido a su efecto sedante y a la hipotensión ortostática. Resulta especialmente preocupante la posibilidad de que se desarrollen síntomas graves si el fármaco se interrumpe repentinamente (p. ej., debido a la falta de cumplimiento del paciente) y los informes recientes de muerte súbita en niños que toman clonidina.

Recientemente, se ha demostrado que el tratamiento del síndrome de Tourette y el TDAH con guanfacina puede ser más eficaz y causar menos efectos secundarios que la clonidina. La capacidad de la guanfacina para reducir los trastornos de conducta asociados se ha demostrado tanto en estudios abiertos como en estudios controlados con placebo.

Mecanismo de acción

En dosis bajas, la clonidina tiene un efecto estimulante sobre los receptores adrenérgicos alfa2 presinápticos, que funcionan como autorreceptores. En dosis más altas, también estimula los receptores postsinápticos. El mecanismo de acción del fármaco se asocia con su capacidad para inhibir la liberación de noradrenalina. Además del efecto sobre el sistema noradrenérgico, probablemente tenga un efecto indirecto sobre la actividad de los sistemas dopaminérgicos, como lo demuestran los estudios de los niveles de ácido homovanílico (HMA).

Efectos secundarios

Los principales efectos adversos de la clonidina son somnolencia, mareos, bradicardia, estreñimiento, sequedad bucal y aumento de peso. En ocasiones, los niños desarrollan irritabilidad y disforia poco después de iniciar el tratamiento. Se han notificado casos de aparición o empeoramiento de depresión. La interrupción brusca de la clonidina puede causar un aumento de rebote de la presión arterial, taquicardia, agitación psicomotora, dolor muscular, aumento de la sudoración, salivación y, posiblemente, un estado similar a la manía. Se han descrito casos de un aumento brusco de los tics tras la interrupción de la clonidina, que persistieron durante mucho tiempo a pesar de la reintroducción de la clonidina. Se han notificado algunos casos de muerte súbita en niños durante o después del uso de clonidina. Sin embargo, en la mayoría de estos casos, otros factores pueden haber contribuido a la muerte, y el papel de la clonidina sigue sin estar claro.

Contraindicaciones

Se debe evitar la clonidina en pacientes con enfermedad miocárdica o valvular (especialmente con restricción del gasto ventricular izquierdo), síncope y bradicardia. La enfermedad renal (debido al mayor riesgo de enfermedad cardiovascular) es una contraindicación relativa. Es necesario un examen cuidadoso para detectar trastornos cardiovasculares antes del tratamiento, y se recomienda la monitorización regular del pulso, la presión arterial y el ECG durante el mismo.

Efecto tóxico

Pueden presentarse efectos secundarios graves por la abstinencia repentina o la sobredosis de clonidina. Los niños pueden estar particularmente en riesgo en estas situaciones. El síndrome de abstinencia suele ocurrir cuando los padres no comprenden la importancia de seguir estrictamente las instrucciones del médico y el niño omite varias dosis del medicamento. La sobredosis puede ocurrir cuando las tabletas de clonidina se confunden con tabletas de otro medicamento, como el metilfenidato, lo que resulta en que el niño tome tres tabletas en lugar de una. Incluso dosis mínimas de clonidina (p. ej., 0,1 mg) pueden tener un efecto tóxico en los niños. Los síntomas de sobredosis incluyen bradicardia, depresión del SNC, hipertensión alternada con hipotensión, depresión respiratoria e hipotermia.

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Tratamiento del síndrome de Tourette con otros fármacos

Aunque los antidepresivos tricíclicos solo reducen ligeramente los tics, son útiles en el tratamiento de pacientes con tics leves que también sufren de VHD, depresión o ansiedad. Los antidepresivos tricíclicos también se recomiendan cuando los tics se acompañan de enuresis nocturna o trastornos del sueño. Su uso puede causar taquicardia y cambios en el ECG (aumento de los intervalos QRS, PR, QTc) con un riesgo potencial de cardiotoxicidad. Por lo tanto, se requiere la monitorización regular del ECG, los niveles plasmáticos del fármaco y las constantes vitales. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones entre los antidepresivos tricíclicos y otros fármacos. Se han notificado siete casos de muerte súbita, posiblemente asociados al uso de desipramina e imipramina. La selegilina también puede ser útil en la combinación de tics y VHD.

Estudios abiertos han demostrado que la nicotina puede potenciar el efecto de los neurolépticos en los tics motores y vocales del síndrome de Tourette. Los científicos observaron una reducción significativa en la gravedad de los tics después de 24 horas de usar un parche de nicotina. La mejoría duró un promedio de 11 días (si no se interrumpió el tratamiento del síndrome de Tourette). En otros estudios abiertos, se obtuvieron resultados similares utilizando un parche de nicotina como monoterapia para el síndrome de Tourette. Se sabe que la nicotina afecta a muchos sistemas de neurotransmisores. Al estimular los receptores nicotínicos de acetilcolina, aumenta la liberación de beta-endorfina, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilcolina y corticosteroides. Sin embargo, el mecanismo por el cual la nicotina potencia el efecto de los neurolépticos en el síndrome de Tourette sigue sin estar claro. El efecto potenciador de la nicotina puede ser bloqueado por el antagonista del receptor nicotínico mecamilamina.

El tratamiento del síndrome de Tourette con benzodiazepinas es más eficaz con clonazepam. El clonazepam puede utilizarse:

1. como monoterapia para suprimir los tics, especialmente los motores;
2. para el tratamiento de trastornos de ansiedad concomitantes, incluidos los ataques de pánico;
3. como medio para mejorar el efecto de los neurolépticos.

Varios otros fármacos también han demostrado tener efectos beneficiosos en el síndrome de Tourette en estudios abiertos: naloxona, antiandrógenos, antagonistas del calcio, litio y carbamazepina. El baclofeno y el agonista del receptor dopaminérgico pergolida han demostrado una eficacia moderada en estudios doble ciego controlados con placebo. Las inyecciones de toxina botulínica se han utilizado para tratar algunos casos de coprolalia grave.