Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: síntomas, diagnóstico, tratamiento

El síndrome linfoproliferativo ligado a X (XLP) es una enfermedad hereditaria rara que se caracteriza por una violación de la respuesta inmune al virus Epstein-Barr-EBV. XLP fue identificado por primera vez en 1969 por David T. Purtilo et al., Quien observó una familia en la que los niños murieron a causa de la mononucleosis infecciosa. La enfermedad se llamó "síndrome de Duncan", por el nombre de la familia. Después de algún tiempo, esto se convirtió en la inmunodeficiencia designado en la literatura como síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, daño gen que conduce a la enfermedad de Duncan fue identificado en 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSPH).

Patogénesis del síndrome linfoproliferativo ligado a X.

El EBV está relacionado con la familia de virus herpes humanos, persiste en las células hospedadoras durante toda la vida. La introducción de EBV en el cuerpo conduce al desarrollo de diversas condiciones, desde el transporte asintomático hasta el desarrollo de infecciones severas por EBV, enfermedades linfoproliferativas y oncológicas.

La partícula viral consiste en una cubierta de supercapsid que lleva genes de cápside (antígeno de cápside viral - VCA y antígeno temprano - EA) y glicoproteínas de superficie que facilitan la introducción del virus en la célula; una etiqueta que contiene las proteínas necesarias para la replicación del virus; núcleo que contiene ADN viral encerrado en nucleocápside. Una parte de estas proteínas es responsable de la inserción en las células diana y la replicación del virus. La acción de otras proteínas virales tiene como objetivo reducir el nivel de EBV que se pierde por el sistema inmune del huésped durante la persistencia latente. El genoma viral es un ADN bicatenario que consiste en aproximadamente 172,000 pares de nucleótidos que codifican alrededor de 100 proteínas.

El EBV infectado entre la población es, en promedio, del 90%. En el 70% de los casos, la infección ocurre hasta 3 años. A la edad de 50 años, la infección por EBV alcanza el 100%. La mayoría de las personas sufre una infección subclínica o en forma de síndrome catarral leve en la infancia y la adolescencia. La infección primaria clínicamente expresada ocurre principalmente en el nid de la mononucleosis infecciosa a la edad de 5-15 años. Después de la infección primaria primaria con EBV, la persistencia del virus permanece en la memoria de las células B durante toda la vida.

La introducción de E8V en las células del sistema inmune conduce a la realización de una cadena de interacciones complejas de proteínas virales con proteínas celulares, cuyo resultado es la activación policlonal de linfocitos transformados por virus.

La respuesta inmune normal a una productiva (aguda o reactivación de latente) infección por EBV se lleva a cabo por eliminación de kpetok infectado con virus tsitotaksicheskimi linfocitos T (especialmente CD8 +) y células NK y la acción de los anticuerpos neutralizantes que inhiben la propagación del virus entre las células diana.

La activación de los linfocitos T y las células NK se inicia por la interacción de ligandos infectadas moléculas de la superficie de linfocitos B con relacionada a la inmunoglobulina CD2 superfamilia homóloga: molécula de señalización, la activación de los linfocitos (señalización linfocítica molécula de activación - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. El compuesto resultante de SLAM con la proteína SLAM-asociado (SAP) en el citoplasma de las células T se produce linfocitos activación de señalización. Se necesita SAP y para transmitir una señal de activación a partir de 2B4 en células NK.

Cuando se infectan individuos EBV con defectos en el gen SAP, se realiza el fenotipo del síndrome linfoproliferativo ligado a X. Dichos pacientes se caracterizan por una interrupción en la activación y una disminución en la citotoxicidad de las células CD8 + y NK, una disminución en la síntesis de citoquinas reguladoras y proinflamatorias.

Síntomas del síndrome linfoproliferativo ligado a X

Como resultado de violaciónes de la respuesta inmune, dando lugar a la proliferación descontrolada de células B transformadas con EBV y la infección por virus de nuevas células diana producirse manifestaciones debut clínicas e inmunológicas de XLP. Descrito los cuatro más comunes XLP fenotipo: severa y a menudo fatal, mononucleosis infecciosa, condición maligna linfoproliferativo (linfoma, leucemia - principalmente de células B), anemia o pancitopenia, incluyendo como resultado de síndrome hemofagocítico inducida por el virus, disgammaglobulinemia. También se describe el desarrollo de vasculitis linfoide necrosante sistémica con coriorretinitis. Las razones para el desarrollo de un fenotipo XLP particular no se conocen bien. Es más probable que la combinación de factores genéticos con factores externos predeterminen diversas manifestaciones clínicas.

Entre los factores externos, el contacto del paciente XLP con EBV es de la mayor importancia para el desarrollo de ciertas manifestaciones clínicas. La infección con el virus es el mecanismo desencadenante de la formación de las enfermedades más graves, progresivas y fatales, como la mononucleosis infecciosa fulminante o el síndrome hemofagocítico. En 10% de los casos, el fenotipo XLP aparece antes de la infección con EBV. Como regla, en este caso, la disgammaglobulinemia y los linfomas se desarrollan.

La manifestación más grave de XLP es el mononucleo infeccioso fulminante, que en el 58% de los pacientes conduce a la muerte. Los pacientes tienen episodios de fiebre con leucocitosis y la aparición de mononucleares atípicos, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia como resultado de la infiltración linfocítica. Se puede observar erupción maculopapular, fenómenos catarrales, amigdalitis grave actual. La gravedad del curso está determinada por el daño progresivo a los hepatocitos con la formación de necrosis extensa. El daño a las células y los vasos del hígado se produce bajo la influencia de las citoquinas producidas por los linfocitos T citotóxicos circulantes. La insuficiencia hepática aguda progresiva rápida es la causa más común de muerte de pacientes con XLP que desarrollaron mononucleosis infecciosa.

La citopenia como afección aguda en pacientes con XLP se desarrolla más raramente. Se puede aislar la anemia de glóbulos rojos, la anemia aplástica o autoinmune. Las citopenias más graves observados debido al desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítico asociado a virus (HLH), que es el resultado de la expansión de células B de la médula ósea, la citotoxicidad de células T y cytokinemia. La clínica de HLG asociado a virus puede desarrollarse tanto en un contexto de mononucleosis infecciosa severa como de forma independiente. Sus síntomas principales - un citopenia progresiva con el daño a uno o más gérmenes de sangre, fenómenos hiperplasia linfohistiocitario y la fagocitosis de células sanguíneas en la médula ósea, por lo menos - en otros órganos. En ausencia de tratamiento, la activación de los linfohistocitos conduce a un desenlace fatal como resultado de complicaciones (infecciones graves, hemorragia, insuficiencia cardiopulmonar) en casi el 100% de los casos.

Disgammaglobulinemia, como ya se ha mencionado anteriormente, pueden ser desarrollados como en EBV-positivos y en pacientes con EBV negativo con XLP, más a menudo hay varios tipos de hipogammaglobulinemia: disminución de los niveles de inmunoglobulinas, deficiencia selectiva de IgA, deficiencia de IgA e IgG en normal o elevada IgM. Con menos frecuencia son hipergammaglobulinemia. Deficiencia inmune en pacientes con XLP es una naturaleza combinada, lo que conduce al desarrollo no sólo de graves bacteriana, y hongos, virus y las infecciones oportunistas.

La linfoproliferación poli- y oligoclonal no controlada en el 30% de los pacientes con XLP conduce al desarrollo de linfomas. Muy a menudo, esta nehodzhkinskkie de células B o linfoma de Hodgkin, incluyendo sarcoma inmunoblástico, T- más raros y linfomas de células NK, carcinoma nasofaríngeo y gastrointestinal, tumores del músculo liso. La localización de ellos en la mayoría de los casos extranodal, alrededor del 80% de ellos se desarrollan en el ángulo ileocecal.

El diagnóstico de XLP a menudo es difícil debido al polimorfismo del cuadro clínico y la rareza de la enfermedad. Sin embargo, a veces, de un diagnóstico temprano y correcto depende el pronóstico de la enfermedad.

La confirmación final del diagnóstico de XLP es la detección de la mutación del gen SH2D1A mediante el análisis genético molecular. Sin embargo, las fallas en el gen SAP solo se detectan en el 60-70% de los pacientes con una clínica XLP típica y un historial familiar positivo. La ausencia de una mutación en el análisis genético no debe excluir el diagnóstico de XLP. Al estudiar la expresión de SAP en pacientes con fenotipo XLP sin una mutación identificada y en pacientes con un diagnóstico genéticamente confirmado, fue bajo o ausente en ambos casos. Por lo tanto, para el diagnóstico de la enfermedad en pacientes con fenotipos típicos y atípicos de XLP, se recomienda utilizar una combinación de análisis genéticos de SH2D1A y evaluación del nivel de expresión de SAP.

Diagnóstico XLP difícil para enfermedad atípica que puede desaparecer bajo la apariencia de otras deficiencias primarias inmunes, HLH primaria, leucemia y otros tumores malignos. En la mayoría de los casos, a niveles inferiores de una o más fracciones de inmunoglobulinas conjugadas con infección, enfermedades autoinmunes (citopenia inmune, síndrome hemofagocítico, autoinmunes y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal), procesos malignos y a la exclusión de otras inmunodeficiencias la producción de anticuerpos defectuosa, el total diagnosticado inmunodeficiencia variable (OBID). En un estudio genético, varios pacientes con IDCV y antecedentes familiares fueron diagnosticados con XLP. Por lo tanto, el análisis de genes 5H2D1A debe realizarse en todos los pacientes con un cuadro de un CVID masculina, especialmente si el agua se encuentra con la familia de un solo caso de CVID en los hombres.

Tratamiento del síndrome linfoproliferativo ligado a X

No se han desarrollado enfoques únicos para la terapia de pacientes con XLP. Se pueden usar diversos regímenes preventivos en caso de detección de un defecto en las etapas preclínicas del curso de XLP. En primer lugar, se puede suponer la enfermedad en niños con un historial familiar característico y gris o negativos a la PCR con respecto al VEB. Como agente preventivo, se puede usar aciclovir. Se demostró que su administración temprana inhibe la replicación viral en la orofaringe. Con el objetivo preventivo, algunos autores recomiendan el uso de la terapia IVIG. Sin embargo, ni el aciclovir ni la inmunoglobulina intravenosa previenen la infección del VEB.

Con el desarrollo de una imagen clínica de uno de los fenotipos de XLP, se necesita una terapia específica. Cuando se recomienda hipogammaglobulinemia, use una inmunoglobulina intravenosa mensualmente en una dosis de mantenimiento, así como una terapia con antibióticos.

Para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa fulminante utilizado una combinación de altas dosis de aciclovir - 500 mg / m ² y metilprednisolona (. 5-6 mg / kg / día) por la terapia de alta IVIG con anticuerpos anti-EBV alto título por la terapia de alta y combinación con IgIV interferón alfa Sin embargo, cuando se usaron ambos regímenes, solo se obtuvo un efecto positivo a corto plazo.

Con el desarrollo de síndrome hemofagocítico recomendado protocolo de tratamiento HLH-94 - combinación de dexametasona de dosis alta con etopósido (VP-16) durante 15 meses, o para el protocolo de inmunosupresión propuesto por N. Jabado. Ambos protocolos permiten controlar la activación de linfocitos y macrófagos en el marco de XLP y, posteriormente, realizar TSCS.

Para el tratamiento de enfermedades malignas que ocurren en el fondo de XLP, se aplican los protocolos estándar correspondientes de terapia antineoplásica.

Pronóstico

Dado el mal pronóstico del curso de la enfermedad, un método radical para tratar XLP es TSCC antes de la infección con EBV, pero la experiencia del trasplante es muy limitada.