Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: síntomas, diagnóstico, tratamiento

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP) es una enfermedad hereditaria rara que se caracteriza por un trastorno de la respuesta inmunitaria al virus de Epstein-Barr (VEB). El XLP fue identificado por primera vez en 1969 por David T. Purtilo et al., quienes observaron a una familia en la que varios niños fallecían por mononucleosis infecciosa. La enfermedad se denominó "síndrome de Duncan", por el apellido de la familia. Con el tiempo, esta inmunodeficiencia comenzó a denominarse en la literatura médica síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, y en 1998 se identificó el gen SH2D1A (SAP, DSHP), cuya alteración provoca la enfermedad de Duncan.

Patogenia del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

El VEB pertenece a la familia de los virus del herpes humano y persiste en las células huésped durante toda la vida. Su introducción en el organismo provoca diversas afecciones, desde la portación asintomática hasta infecciones graves por VEB, enfermedades linfoproliferativas y oncológicas.

La partícula viral consta de una membrana (supercápside), que contiene los genes de la cápside (antígeno de la cápside viral - VCA y antígeno temprano - EA) y glucoproteínas de superficie que facilitan la introducción del virus en la célula; un marcador (tag-ment), que incluye proteínas necesarias para la replicación viral; y un núcleo (nucleocápside) que contiene ADN viral, encerrado en una membrana (nucleocápside). Una parte de estas proteínas es responsable de la introducción en las células diana y la replicación del virus. La acción de otras proteínas virales tiene como objetivo reducir la detección del VEB por parte del sistema inmunitario del huésped durante la persistencia latente. El genoma viral es un ADN bicatenario que consta de aproximadamente 172 mil pares de nucleótidos que codifican alrededor de 100 proteínas.

La tasa de infección por VEB en la población es, en promedio, del 90 %. En el 70 % de los casos, la infección se produce antes de los 3 años. A los 50 años, la infección por VEB alcanza el 100 %. La mayoría de las personas son portadoras de la infección de forma subclínica o como un síndrome catarral leve durante la infancia y la adolescencia. La primoinfección clínica se presenta principalmente en forma de mononucleosis infecciosa entre los 5 y los 15 años. Tras la primoinfección por VEB, el virus persiste en los linfocitos B de memoria durante toda la vida.

La introducción de E8V en las células del sistema inmune conduce a la implementación de una cadena de interacciones complejas de proteínas virales con proteínas celulares, cuyo resultado es la activación policlonal de los linfocitos transformados por el virus.

Normalmente, la respuesta inmune a la infección productiva (aguda o reactivación de latente) por VEB se lleva a cabo a través de la eliminación de las células B infectadas por el virus por los linfocitos T citotácticos (principalmente CD8+) y las células NK y la acción de anticuerpos neutralizantes, que inhiben la propagación del virus entre las células diana.

La activación de las células T y NK se inicia mediante la interacción de los ligandos del linfocito B infectado con moléculas de superficie pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas homólogas a CD2: moléculas de activación linfocítica señalizadoras: SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229) y CD84. Como resultado de la unión de SLAM con la proteína asociada a SLAM (SAP) en el citoplasma de la célula T, se transmite la señal para la activación linfocitaria. SAP también es necesaria para la transmisión de la señal de activación de 2B4 en las células NK.

Cuando las personas con defectos en el gen SAP se infectan con el VEB, se manifiesta el fenotipo del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos pacientes se caracterizan por una activación deficiente y una citotoxicidad reducida de las células CD8+ y NK, así como una síntesis reducida de citocinas proinflamatorias y reguladoras.

Síntomas del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

Como resultado del trastorno de la respuesta inmune que conduce a la proliferación descontrolada de linfocitos B transformados por EBV y a la infección de nuevas células diana con el virus, debutan las manifestaciones clínicas e inmunológicas del XLP. Se han descrito cuatro fenotipos más comunes de XLP: mononucleosis infecciosa grave y a menudo mortal, afecciones linfoproliferativas malignas (linfomas, leucemias, principalmente de células B), anemia o pancitopenia, incluida la debida al síndrome hemofagocítico inducido por virus, disgammaglobulinemia. También se ha descrito el desarrollo de vasculitis linfoide necrosante sistémica con coriorretinitis. Las causas del desarrollo de uno u otro fenotipo de XLP no se han estudiado lo suficiente. Lo más probable es que una combinación de factores genéticos y externos predetermine diversas manifestaciones clínicas.

Entre los factores externos, el más significativo para el desarrollo de ciertas manifestaciones clínicas es el contacto de un paciente con XLP con el VEB. La infección por el virus es un mecanismo desencadenante de las enfermedades más graves, de rápida progresión y mortales, como la mononucleosis infecciosa fulminante y el síndrome hemofagocítico. En el 10 % de los casos, el fenotipo XLP aparece antes de la infección por el VEB. Por lo general, en este caso se desarrollan disgammaglobulinemia y linfomas.

La manifestación más grave del XLP es la mononucleosis infecciosa fulminante, que resulta mortal en el 58% de los pacientes. Los pacientes presentan episodios de fiebre con leucocitosis y la aparición de células mononucleares atípicas, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia como resultado de la infiltración linfocítica. Se puede observar erupción maculopapular, síntomas catarrales y amigdalitis grave. La gravedad del curso está determinada por el daño progresivo de los hepatocitos con la formación de una necrosis extensa. El daño a las células y vasos hepáticos se produce bajo la influencia de las citocinas producidas por los linfocitos T citotóxicos que migran de la circulación. La insuficiencia hepática aguda de progresión rápida es la causa más común de muerte en pacientes con XLP que han desarrollado mononucleosis infecciosa.

Las citopenias, como afecciones agudas, se desarrollan con menos frecuencia en pacientes con XLP. Pueden ser anemia eritrocítica aislada, anemia aplásica o autoinmune. Las citopenias más graves se observan debido al desarrollo de linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a virus (HLH), que es resultado de la expansión de células B en la médula ósea, citotoxicidad de células T y citoquinemia. La HLH asociada a virus puede desarrollarse tanto en el contexto de una mononucleosis infecciosa grave como de forma independiente. Sus principales manifestaciones son citopenia progresiva con daño a uno o más gérmenes hematopoyéticos, hiperplasia linfohistiocítica y fagocitosis de células sanguíneas en la médula ósea, y con menor frecuencia, en otros órganos. Sin tratamiento, la activación linfohistiocítica conduce a un desenlace fatal debido a complicaciones (infecciones graves, hemorragias, insuficiencia cardiopulmonar) en casi el 100% de los casos.

La disgammaglobulinemia, como se mencionó anteriormente, puede desarrollarse tanto en pacientes con XLP positivos como negativos al VEB. Los tipos más comunes de hipogammaglobulinemia son: niveles bajos de todas las inmunoglobulinas, deficiencia selectiva de IgA, deficiencia de IgA e IgG con niveles normales o elevados de IgM. La hipergammaglobulinemia es menos común. La inmunodeficiencia en pacientes con XLP es combinada, lo que conlleva el desarrollo de infecciones graves no solo bacterianas, sino también fúngicas, víricas y oportunistas.

La linfoproliferación policlonal y oligoclonal incontrolada en el 30% de los pacientes con XLP conduce al desarrollo de linfomas. Con mayor frecuencia, se trata de linfomas no Hodgkin o de Hodgkin de células B, incluyendo sarcomas inmunoblásticos. Con menor frecuencia, son linfomas de células T y NK, carcinomas nasofaríngeos y gastrointestinales, y tumores de músculo liso. Su localización es generalmente extraganglionar; aproximadamente el 80% de estos se desarrollan en el ángulo ileocecal.

El diagnóstico de XLP suele ser difícil debido al polimorfismo del cuadro clínico y a su rareza. Sin embargo, en ocasiones, el pronóstico depende de un diagnóstico temprano y correcto.

La confirmación definitiva del diagnóstico de XLP es la detección de la mutación del gen SH2D1A mediante análisis genético molecular. Sin embargo, las mutaciones del gen SAP solo se detectan en el 60-70% de los pacientes con características clínicas típicas de XLP y antecedentes familiares. La ausencia de mutación durante el análisis genético no debe descartar el diagnóstico de XLP. Al estudiar la expresión de SAP en pacientes con fenotipo XLP sin mutación identificada y en pacientes con diagnóstico confirmado genéticamente, esta fue baja o nula en ambos casos. Por lo tanto, se recomienda combinar el análisis genético de SH2D1A con la evaluación de la expresión de SAP para diagnosticar la enfermedad en pacientes con fenotipos de XLP típicos y atípicos.

El diagnóstico de XLP se complica por el curso atípico de la enfermedad, que puede estar oculto tras otras inmunodeficiencias primarias, HLH primaria, hemoblastosis y otras neoplasias malignas. Con mayor frecuencia, con una disminución en los niveles de una o más fracciones de inmunoglobulina asociadas con complicaciones infecciosas, enfermedades autoinmunes (citopenias inmunitarias, síndrome hemofagocítico, enfermedades autoinmunes-inflamatorias del tracto gastrointestinal), procesos malignos y con la exclusión de otras inmunodeficiencias con defectos en la producción de anticuerpos, se diagnostica inmunodeficiencia variable común (IDCV). Las pruebas genéticas han diagnosticado XLP en varios pacientes con IDCV y antecedentes familiares. Por lo tanto, el análisis del gen 5H2D1A debe realizarse en todos los pacientes varones con un cuadro de IDCV, especialmente si hay más de un caso de IDCV en varones en una familia.

Tratamiento del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

No existen enfoques uniformes para el tratamiento de pacientes con XLP. Se pueden utilizar diversos regímenes profilácticos si el defecto se detecta en las etapas preclínicas del XLP. En primer lugar, se puede presumir la enfermedad en niños con antecedentes familiares característicos y resultados negativos en la seropositividad o la PCR para el VEB. El aciclovir puede utilizarse como agente profiláctico. Se ha demostrado que su administración temprana inhibe la replicación viral en la orofaringe. Para fines profilácticos, algunos autores recomiendan el tratamiento con IgIV. Sin embargo, ni el aciclovir ni la inmunoglobulina intravenosa previenen la infección por VEB.

En caso de desarrollo de un cuadro clínico de uno de los fenotipos de XLP, es necesario un tratamiento específico. En caso de hipogammaglobulinemia, se recomienda administrar inmunoglobulina intravenosa mensualmente en dosis de mantenimiento, así como tratamiento antibacteriano.

Para el tratamiento de la mononucleosis infecciosa fulminante, se utilizó una combinación de altas dosis de aciclovir - 500 mg/m2 ^y metilprednisolona (hasta 5-6 mg/kg/día), terapia de IgIV de dosis alta con un alto título de anticuerpos anti-VEB y una combinación de terapia de IgIV de dosis alta con interferón alfa, sin embargo, al utilizar ambos regímenes de terapia, solo se logró un efecto positivo a corto plazo.

En caso de desarrollo de síndrome hemofagocítico, se recomienda el tratamiento según el protocolo HLH-94: una combinación de altas dosis de dexametasona con etopósido (VP-16) durante 15 meses, o según el protocolo de inmunosupresión propuesto por N. Jabado. Ambos protocolos permiten monitorizar la activación linfocito-macrófago en el contexto del XLP y, posteriormente, realizar un TPH.

Para el tratamiento de las neoplasias malignas que surgen en el contexto de XLP, se utilizan protocolos de terapia antineoplásica estándar adecuados.

Pronóstico

Dado el mal pronóstico de la enfermedad, el método radical de tratamiento del XLP es el TPH antes de la infección por VEB, pero la experiencia con el trasplante es muy limitada.