Singulair

Según estudios clínicos, Singulair inhibe el broncoespasmo tras la inhalación a una dosis de 5 mg. Montelukast, administrado por vía oral, es un compuesto activo que se une a los receptores CysLT1 con alta selectividad y afinidad.

Indicaciones Singulara

Como tratamiento adicional para el asma bronquial en pacientes con asma persistente leve a moderada, no controlada adecuadamente con corticosteroides inhalados, así como en caso de control clínico insuficiente del asma con agonistas β-adrenérgicos de acción corta, cuando sea necesario. En pacientes con asma que toman Singulair, este medicamento también alivia los síntomas de la rinitis alérgica estacional.

Prevención del asma, cuyo componente dominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y anual. Los riesgos de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con rinitis alérgica pueden superar el beneficio de Singulair; por lo tanto, Singulair debe utilizarse como fármaco de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a terapias alternativas.

Forma de liberación

1 comprimido recubierto con película contiene 10,4 mg de montelukast sódico (equivalente a 10 mg de montelukast);

• Excipientes: hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
• Cubierta del comprimido: hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), cera de carnauba.

Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades fisicoquímicas: comprimidos de color beige, cuadrados, con bordes redondeados, recubiertos con película, con la inscripción impresa SINGULAIR en una cara y MSD 117 en la otra.

Farmacodinámica

Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides de la inflamación secretados por diversas células, como los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluidas las células musculares lisas y los macrófagos), así como en otras células proinflamatorias (como los eosinófilos y ciertas células madre mieloides). La presencia de receptores CysLT se correlaciona con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción de moco, permeabilidad vascular y eosinofilia. En la rinitis alérgica, la proteína CysLT se secreta de la mucosa nasal tras la exposición al alérgeno en el desarrollo de reacciones tanto tempranas como tardías, y esto se acompaña de síntomas de rinitis alérgica. Según estudios, la administración intranasal de CysLT provocó un aumento de la resistencia de las vías respiratorias nasales y un aumento de los síntomas de congestión nasal.

Montelukast, administrado por vía oral, es un compuesto activo que se une a los receptores CysLT1 con alta selectividad y afinidad. Según estudios clínicos, montelukast inhibe el broncoespasmo tras la inhalación de LTD4 a una dosis de 5 mg. Se observó broncodilatación en las 2 horas siguientes a la administración oral; este efecto se sumó a la broncodilatación inducida por β-agonistas. El tratamiento con montelukast inhibió tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, montelukast redujo el recuento de eosinófilos en sangre periférica en pacientes adultos y niños. En otro estudio, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido por esputo) y en sangre periférica, y mejoró el control clínico del asma.

En estudios con adultos, montelukast a una dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, demostró mejoras significativas en el PEF1 matutino (cambio con respecto al valor inicial del 10,4 % y el 2,7 %, respectivamente), la tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR) matutina (cambio con respecto al valor inicial de 24,5 l/min y 3,3 l/min, respectivamente) y una reducción significativa en el uso total de β-agonistas (cambio con respecto al valor inicial del 26,1 % y el 4,6 %, respectivamente). La mejoría en las mediciones de los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamente mayor que con placebo.

Estudios que involucran adultos han demostrado la capacidad de montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio (en %) en la tasa inicial para beclometasona inhalada más montelukast en comparación con beclometasona, respectivamente, para PEF1: 5,43 % y 1,04 %; uso de β-agonistas: -8,70 % y 2,64 %). En comparación con la beclometasona inhalada (200 μg dos veces al día, dispositivo espaciador), montelukast demostró una respuesta inicial más rápida, aunque la beclometasona resultó en un efecto terapéutico medio más pronunciado durante el estudio de 12 semanas (% de cambio en la tasa inicial para OFV1: 7,49 % y 13,3 %; uso de β-agonistas: -28,28 % y -43,89 %). Sin embargo, en comparación con beclometasona, más pacientes tratados con montelukast lograron una respuesta clínica similar (es decir, el 50% de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejora en EFV1 de aproximadamente 11% o más desde el inicio, mientras que el 42% de los pacientes tratados con montelukast lograron la misma respuesta).

Se realizó un ensayo clínico para evaluar montelukast como agente para el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes mayores de 15 años con asma y rinitis alérgica estacional concomitante. En este estudio, se demostró que los comprimidos de montelukast, cuando se administraron a una dosis de 10 mg una vez al día en comparación con placebo, demostraron una mejoría estadísticamente significativa en la puntuación media diaria de los síntomas de rinitis. La puntuación media diaria de los síntomas de rinitis es el promedio de los síntomas nasales evaluados durante el día (congestión nasal media, rinorrea, estornudos, prurito nasal) y por la noche (congestión nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de despertares nocturnos). En comparación con el uso de placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación general del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. Evaluar la eficacia de este tratamiento en el asma no fue el objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas en el que participaron niños de 6 a 14 años, montelukast en una dosis de 5 mg una vez al día, comparado con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio respecto del valor inicial de SPF1: 8,71 % frente a 4,16 %, cambio en PSV matutino: 27,9 L/min frente a 17,8 L/min) y redujo la frecuencia de uso de β-agonistas según fuera necesario (cambio respecto del valor inicial de -11,7 % frente a +8,2 %).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo asociado al ejercicio (EAB) durante el estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima en EFV1 22,33% para montelukast frente a 32,40% para placebo, tiempo de recuperación dentro del 5% del EFV1 inicial 44,22 min (frente a 60,64 min). Este efecto se observó durante el período de estudio de 12 semanas. También se demostró una reducción en BFN durante un estudio corto en niños de 6 a 14 años (reducción máxima en OFV1 18,27% frente a 26,11%; tiempo de recuperación dentro del 5% del OFV1 inicial 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios se demostró al final del intervalo cuando se administró una vez al día.

En pacientes sensibles a la aspirina que reciben terapia actual con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast comparado con placebo resultó en una mejora significativa en el control del asma (el cambio en el PEF1 inicial es del 8,55% frente al -1,74% y el cambio en la reducción en el uso total de β-agonistas es del -27,78% frente al 2,09%).

Farmacocinética

Montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración de comprimidos recubiertos con película de 10 mg a adultos en ayunas, la concentración plasmática máxima promedio (Cmáx) se alcanzó a las 3 horas (Tmáx). La biodisponibilidad promedio durante la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afectó la biodisponibilidad ni la Cmáx durante la administración oral. La seguridad y la eficacia se han confirmado en ensayos clínicos con comprimidos recubiertos con película de 10 mg, independientemente de la hora de la comida.

En el caso de los comprimidos masticables de 5 mg, la Cmáx en adultos se alcanzó 2 horas después de la ingestión en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % al tomarse con una comida estándar.

Distribución

Más del 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución del montelukast en la fase estacionaria es, en promedio, de 8 a 11 litros. En estudios con ratas con montelukast marcado radiactivamente, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. Además, las concentraciones de material marcado con radioisótopos en todos los demás tejidos 24 horas después de la administración de la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza activamente. En estudios con dosis terapéuticas, no se determinaron las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de los metabolitos de montelukast en adultos ni en lactantes.

El citocromo P450 2C8 es la enzima principal en el metabolismo de montelukast. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel menor en el metabolismo de montelukast, aunque el itraconazol (inhibidor del CYP WA4) no alteró los parámetros farmacocinéticos de montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast. Según los resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica de montelukast es mínima.

Retiro

El aclaramiento plasmático de montelukast en voluntarios adultos sanos es de un promedio de 45 ml/min. Tras la administración oral de montelukast marcado con isótopos, el 86 % se excreta en las heces en un plazo de 5 días y menos del 0,2 % en la orina. Esto, junto con la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que este y sus metabolitos se excretan casi por completo en la bilis.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se excretan con la bilis, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos en la escala Child-Pugh).

Al tomar dosis altas de montelukast (entre 20 y 60 veces la dosis recomendada para adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Dosificación y administración

La dosis para pacientes (mayores de 15 años) con asma o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante es de 10 mg (1 comprimido) al día, por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, la hora de administración se ajusta individualmente.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Singulair sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. El medicamento puede administrarse independientemente de las comidas. Se debe aconsejar a los pacientes que continúen tomando Singulair incluso si se logra el control del asma, así como durante los períodos de exacerbación. Singulair no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que contengan el principio activo montelukast.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos para pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para hombres y mujeres.

Uso del medicamento Singulair en función de otros tratamientos para el asma.

El medicamento Singulair se puede agregar a un régimen de tratamiento del asma existente.

Corticosteroides inhalados: Sing ulair puede utilizarse como tratamiento adyuvante en pacientes en los que los corticosteroides inhalados junto con β-agonistas de acción corta, utilizados según sea necesario, no proporcionan un control clínico satisfactorio de la enfermedad.

El medicamento Singulair no debe reemplazar drásticamente a los corticosteroides inhalados (ver sección “Detalles de administración”).

Niños: Uso en niños a partir de 15 años. Los niños menores de 15 años deben usar el medicamento en forma de comprimidos masticables.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento. Niños menores de 15 años (dosis de 10 mg).

Efectos secundarios Singulara

Montelukast se ha evaluado en ensayos clínicos:

• Comprimidos recubiertos con película de 10 mg - en aproximadamente 4.000 pacientes con asma de 15 años o más;
• Comprimidos recubiertos con película de 10 mg - en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años de edad o más;
• Comprimidos masticables de 5 mg - en aproximadamente 1.750 pacientes con asma de entre 6 y 14 años de edad.

En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas se notificaron con frecuencia (≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes tratados con montelukast y con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo.

Tabla 1

Clases de sistemas de órganos	Pacientes adultos y Niños a partir de 15 años (dos estudios de 12 semanas; n=795)
Sistema nervioso	Dolor de cabeza
Trastornos del tracto gastrointestinal (TGI)	Dolor abdominal

Durante los ensayos clínicos, el perfil de seguridad no cambió durante el tratamiento prolongado de un pequeño número de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses.

Período posterior a la comercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización se enumeran según las clases de sistemas de órganos y utilizando términos específicos en la Tabla 2. La frecuencia se establece según los datos de los ensayos clínicos pertinentes.

Tabla 2

Clase de sistemas de órganos	Reacciones adversas	Frecuencia*
Infecciones e infestaciones	Infecciones del tracto respiratorio superior †	Muy a menudo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Tendencia a aumentar el sangrado.	Con poca frecuencia
	Trombocitopenia	Muy raramente
Sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia	Con poca frecuencia
	Infiltración eosinofílica del hígado	Muy raramente
En el aspecto mental	Trastornos del sueño, incluidas pesadillas, insomnio, sonambulismo, ansiedad, agitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, depresión, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, inquietud, temblor §)	Con poca frecuencia
	Trastorno por déficit de atención, deterioro de la memoria, tics.	Con poca frecuencia
	Alucinaciones, desorientación, pensamientos y comportamientos suicidas (tendencia al suicidio), trastorno obsesivo-compulsivo, disfemia.	Muy raramente
Sistema nervioso	Mareos, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones.	Con poca frecuencia
En el lado del corazón	Palpitación	Con poca frecuencia
Sistema respiratorio, tórax y órganos mediastínicos.	Hemorragia nasal	Con poca frecuencia
	Síndrome de Churg-Stross (ver sección «Detalles de la administración»), eosinofilia pulmonar	Muy raramente
Trastornos gastrointestinales	Diarrea ‡, náuseas ‡, vómitos ‡	Frecuentemente
	Boca seca, dispepsia.	Con poca frecuencia
Sistema hepatobiliar	Aumento de las transaminasas séricas (ALT, AST)	Frecuentemente
	Hepatitis (incluidas las enfermedades hepáticas colestásicas, hepatocelulares y mixtas)	Muy raramente
Piel y tejidos subcutáneos	Erupción ‡	Frecuentemente
	Hematoma, urticaria, picor.	Con poca frecuencia
	Angioedema	Con poca frecuencia
	Eritema nodular, eritema multiforme	Muy raramente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Artralgia, mialgia, incluidos calambres musculares.	Con poca frecuencia
Trastornos renales y del tracto urinario	Enuresis en niños	Con poca frecuencia
Trastornos generales y reacciones adversas provocadas por la toma del medicamento	Pirexia ‡	Frecuentemente
	Astenia/fatiga, malestar general, edema	Con poca frecuencia
*La frecuencia se define según la frecuencia de los informes en la base de datos de ensayos clínicos: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000). † Esta reacción adversa se informó con una frecuencia de "muy común" en pacientes que usaron montelukast y en pacientes que recibieron placebo durante ensayos clínicos. ‡ Esta reacción adversa se informó con una frecuencia de "frecuentemente" en pacientes que usaban montelukast así como en pacientes que recibían placebo durante ensayos clínicos. § Casi nunca.

Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Singulair. En estudios de asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, en dosis de hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente significativas.

Se han notificado casos de sobredosis aguda con Singulair durante el uso poscomercialización y en estudios clínicos. Estos incluyeron la administración del fármaco a adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos coincidieron con el perfil de seguridad en pacientes y niños. En la mayoría de los casos de sobredosis, no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia coincidieron con el perfil de seguridad de Singulair e incluyeron: dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast se excreta por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Interacciones con otras drogas

Singulair puede administrarse junto con otros medicamentos comúnmente utilizados para la profilaxis o el tratamiento a largo plazo del asma. En un estudio de interacción farmacológica, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital concomitantemente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de montelukast se redujo aproximadamente un 40 %. Dado que montelukast se metaboliza por los CYP ZA4, 2C8 y 2C9, se debe tener precaución, especialmente en niños, si se administra montelukast concomitantemente con inductores de los CYP ZA4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que el montelukast es un potente inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de un estudio clínico de interacción farmacológica con montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador metabolizado por el CYP 2C8) mostraron que el montelukast no inhibe el CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de los fármacos metabolizados por esta enzima (p. ej., paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

En estudios in vitro, se observó que montelukast es sustrato del CYP 2C8 y, en menor medida, del 2C9 y el 3A4. En un estudio clínico de interacción farmacológica con montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor del CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo multiplicó por 4,4 la exposición sistémica a montelukast. En el uso concomitante con gemfibrozilo u otros inhibidores del CYP 2C8, no es necesario ajustar la dosis de montelukast, pero el médico debe tener en cuenta el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se prevén interacciones clínicamente importantes con inhibidores menos potentes del CYP 2C8 (p. ej., trimetoprima). La administración concomitante de montelukast con itraconazol, un potente inhibidor del CYP 3A4, no produjo un aumento significativo de la exposición sistémica a montelukast.

Condiciones de almacenaje

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30°С.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

Se debe advertir a los pacientes que Singulair oral nunca se utiliza para el tratamiento de crisis asmáticas agudas y que siempre deben llevar consigo un medicamento de emergencia adecuado. En caso de crisis aguda, se deben utilizar β-agonistas inhalados de acción corta. Si necesitan una dosis mayor de β-agonistas de acción corta de lo habitual, consulten a su médico lo antes posible.

El tratamiento con corticosteroides inhalados u orales no debe sustituir bruscamente al montelukast.

No hay evidencia de que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse con el uso concomitante de montelukast.

Se han notificado reacciones neuropsiquiátricas, como cambios de comportamiento, depresión y tendencias suicidas, en pacientes de todas las edades que toman montelukast (véase la sección de Reacciones Adversas). Las manifestaciones pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por lo tanto, se debe suspender el uso de montelukast si se presentan síntomas neuropsiquiátricos. Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar atentos a las reacciones neuropsiquiátricas e informar a su médico si se presentan cambios de comportamiento.

En casos aislados, los pacientes que reciben antiasmáticos, como montelukast, pueden presentar eosinofilia sistémica, a veces acompañada de manifestaciones clínicas de vasculitis, el llamado síndrome de Churg-Stross, que se trata con corticosteroides sistémicos. Estos casos se han asociado habitualmente (aunque no siempre) con la reducción de la dosis o la retirada del corticosteroide. La posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos se asocien con la aparición del síndrome de Churg-Stross no puede refutarse ni confirmarse. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que los pacientes presenten eosinofilia, exantema vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas o neuropatía. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser reevaluados y su régimen de tratamiento debe revisarse.

El tratamiento con montelukast evita que los pacientes con asma dependiente de aspirina utilicen aspirina u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, lo que significa que está prácticamente libre de sodio.

Usar durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Estudios en animales no muestran efectos nocivos sobre el embarazo ni el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles de estudios de cohorte prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas que evalúan malformaciones congénitas significativas en niños no han establecido un riesgo asociado con el uso del fármaco. Los estudios disponibles presentan limitaciones metodológicas, como el pequeño tamaño muestral, la recopilación de datos retrospectiva en algunos casos y la incompatibilidad de los grupos de comparación.

Singulair sólo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Lactancia materna. Estudios en ratas han demostrado que el montelukast se excreta en la leche materna. Se desconoce si el montelukast se excreta en la leche materna en mujeres.

Singulair sólo puede utilizarse durante la lactancia si se considera incondicionalmente necesario.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir transporte motorizado u otros mecanismos.

No se prevé que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos a motor u otros mecanismos. Sin embargo, en muy raras ocasiones se han notificado casos de somnolencia o mareos.

Duracion

3 años.

No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.