Singular

Según estudios clínicos, Singulair inhibe el broncoespasmo tras la inhalación a una dosis de 5 mg. Montelukast, cuando se administra por vía oral, es un compuesto activo que se une a los receptores CysLT1 con alta selectividad y afinidad.

Indicaciones Singularidad

Como tratamiento adicional en el asma bronquial en pacientes con asma persistente leve a moderada insuficientemente controlada con corticosteroides inhalados, así como en caso de control clínico insuficiente del asma con agonistas de los receptores adrenérgicos β de acción corta utilizados cuando sea necesario. En pacientes con asma que toman Singulair®, este medicamento también alivia los síntomas de la rinitis alérgica estacional.

Prevención del asma, cuyo componente dominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y anual. Los riesgos de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con rinitis alérgica pueden superar el beneficio de Singulair®; por lo tanto, Singulair® debe usarse como fármaco de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a una terapia alternativa.

Forma de liberación

1 comprimido recubierto con película contiene montelukast sódico 10,4 mg (equivalente a montelukast 10 mg);

• excipientes: hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;
• Cubierta del comprimido: hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), cera de carnauba.

Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades fisicoquímicas: comprimidos beige, cuadrados con bordes redondeados, recubiertos con película, con inscripción prensada SINGULAIR en una cara y MSD 117 en la otra.

Farmacodinámica

Los cisteinil leucotrienos ( LTC4, LTD4, LTE4 ) son potentes eicosanoides de la inflamación secretados por varias células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluidas las células del músculo liso de las vías respiratorias y los macrófagos de las vías respiratorias), así como en otras células proinflamatorias (incluidos los eosinófilos y ciertas células madre mieloides). La presencia de receptores CysLT se correlaciona con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y eosinofilia. En la rinitis alérgica, la proteína CysLT se secreta de la mucosa nasal después de la exposición al alérgeno durante el desarrollo de reacciones tanto tempranas como tardías, y esto se acompaña de síntomas de rinitis alérgica. Según los estudios, la administración intranasal de CysLT provocó un aumento de la resistencia de las vías respiratorias nasales y un aumento de los síntomas de congestión nasal.

Montelukast, cuando se administra por vía oral, es un compuesto activo que se une a los receptores CysLT1 con alta selectividad y afinidad. Según estudios clínicos, montelukast inhibe el broncoespasmo tras la inhalación de LTD4 en una dosis de 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral; este efecto se sumó a la broncodilatación inducida por β-agonistas. El tratamiento con montelukast inhibió las fases temprana y tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. Montelukast, en comparación con placebo, redujo los recuentos de eosinófilos en sangre periférica en pacientes adultos y niños. En un estudio separado, tomar montelukast redujo significativamente la cantidad de eosinófilos en las vías respiratorias (medidos en el esputo) y en la sangre periférica y mejoró el control clínico del asma.

En estudios con adultos, montelukast en una dosis de 10 mg una vez al día en comparación con placebo demostró mejoras significativas en el PEF1 matutino (cambio desde el valor inicial en un 10,4 % y 2,7 ​​%, respectivamente), la tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR) matutino (cambio desde el valor inicial en 24,5 l/min y 3,3 l/min, respectivamente) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el inicio -26,1% y -4,6%, respectivamente). La mejora en las medidas informadas por los pacientes de los síntomas de asma diurnos y nocturnos fue significativamente mejor que con el placebo.

Los estudios en adultos han demostrado la capacidad de montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio (en %) en la tasa inicial de beclometasona inhalada más montelukast en comparación con beclometasona, respectivamente, para PEF1 : 5,43 % y 1,04 %; uso de β -agonistas: -8,70 % y 2,64 %). En comparación con la beclometasona inhalada (200 μg dos veces al día, dispositivo espaciador), montelukast demostró una respuesta inicial más rápida, aunque la beclometasona resultó en un efecto terapéutico medio más pronunciado durante el estudio de 12 semanas (% de cambio en la tasa inicial para OFV1 : 7,49 % y 13,3 % uso de β-agonistas: -28,28 % y -43,89 %). Sin embargo, en comparación con beclometasona, más pacientes tratados con montelukast lograron una respuesta clínica similar (es decir, el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejora en el EFV1 de aproximadamente el 11 % o más desde el inicio, mientras que el 42 % de los pacientes tratados con montelukast lograron la misma respuesta). Misma respuesta).

Se realizó un ensayo clínico para evaluar montelukast como agente para el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes mayores de 15 años con asma y rinitis alérgica estacional concomitante. En este estudio, se demostró que las tabletas de montelukast cuando se administran en una dosis de 10 mg una vez al día en comparación con el placebo demostraron una mejora estadísticamente significativa en la puntuación media diaria de los síntomas de rinitis. La puntuación media diaria de los síntomas de rinitis es el promedio de los síntomas nasales evaluados durante el día (congestión nasal media, rinorrea, estornudos, picor nasal) y durante la noche (congestión nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de los despertares nocturnos). En comparación con el uso de placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación general del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. Evaluar la eficacia de este tratamiento en el asma no fue el objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas en el que participaron niños de 6 a 14 años, montelukast en una dosis de 5 mg una vez al día en comparación con placebo mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor inicial del SPF1 : 8,71 % frente a 4,16 %, cambio en el PSV matutino: 27,9 L /min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según sea necesario (cambio desde el inicio de -11,7% frente a +8,2%).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo asociado al ejercicio (BEF) durante el estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del EFV1 del 22,33 % para montelukast frente al 32,40 % para placebo, tiempo hasta la recuperación dentro del 5 % del EFV1 inicial 44,22 min (frente a 60,64 Este efecto se observó durante el período de estudio de 12 semanas. También se demostró una reducción en BFN durante un estudio corto en el que participaron niños de 6 a 14 años (reducción máxima en OFV1 18,27% frente a 26,11%; tiempo de recuperación dentro de 5). % de OFV1 inicial 17,76 min vs. 27,98 min). El efecto en ambos estudios se demostró al final del intervalo cuando se administró una vez al día.

En pacientes sensibles a la aspirina que reciben tratamiento actual con corticosteroides inhalados y/u orales, el tratamiento con montelukast en comparación con placebo produjo una mejora significativa en el control del asma (el cambio en el PEF1 inicial es del 8,55 % frente al -1,74 % y el cambio en la reducción del total de β- uso de agonistas -27,78% frente a 2,09%).

Farmacocinética

Montelukast se absorbe rápidamente después de la administración oral. Después de la administración de comprimidos recubiertos con película de 10 mg en adultos con el estómago vacío, la concentración máxima promedio ( Cmax ) en plasma se alcanzó después de 3 horas ( Tmax ). La biodisponibilidad promedio durante la administración oral es del 64%. La ingesta de alimentos habituales no afectó la biodisponibilidad ni la Cmax durante la administración oral. La seguridad y eficacia se han confirmado en ensayos clínicos con comprimidos recubiertos con película de 10 mg independientemente de la hora de la comida.

Para los comprimidos masticables de 5 mg, la Cmax en adultos se alcanzó 2 horas después de la ingestión con el estómago vacío. La biodisponibilidad oral promedio es del 73% y disminuye al 63% cuando se toma con una comida estándar.

Distribución

Más del 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de montelukast en la fase estacionaria es en promedio de 8 a 11 litros. En estudios con ratas que utilizaron montelukast marcado radiactivamente, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. Además, las concentraciones de material marcado con radioisótopos en todos los demás tejidos 24 horas después de la administración de la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

Montelukast se metaboliza activamente. En estudios con dosis terapéuticas, no se determinaron las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de los metabolitos de montelukast en adultos ni en pacientes infantiles.

El citocromo P450 2C8 es la enzima principal en el metabolismo de montelukast. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel menor en el metabolismo de montelukast, aunque itraconazol (inhibidor de CYP WA4) no alteró los parámetros farmacocinéticos de montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast. Según los resultados de estudios in vitro que utilizan microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica de montelukast es mínima.

Retiro

El aclaramiento plasmático de montelukast en voluntarios adultos sanos es en promedio de 45 ml/min. Después de la administración oral de montelukast marcado con isótopos, el 86% se excreta con las heces en 5 días y menos del 0,2% con la orina. Junto con la biodisponibilidad oral de montelukast, esto indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi por completo con la bilis.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios con pacientes con insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se excretan con la bilis, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh).

Al tomar dosis altas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada para adultos), se observó una disminución en la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa cuando se toma la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Dosificación y administración

La dosis para pacientes (de 15 años en adelante) con asma o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante es de 10 mg (1 comprimido) al día, por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el momento de la administración se ajusta individualmente.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Singulair® sobre los parámetros de control del asma se produce en 1 día. El medicamento se puede utilizar independientemente de las comidas. Se debe recomendar a los pacientes que continúen tomando el medicamento Singulair® incluso si se logra el control del asma, así como durante los períodos de exacerbación del asma. Singulair® no debe utilizarse concomitantemente con medicamentos que contengan el principio activo montelukast.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de leve a moderada. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis para hombres y mujeres es la misma.

Uso del medicamento Singulair® en función de otro tratamiento para el asma.

El medicamento Singulair® se puede agregar a un régimen de tratamiento del asma existente.

Corticosteroides inhalados: Sing ulair® puede usarse como tratamiento complementario en pacientes en quienes los corticosteroides inhalados junto con agonistas β de acción corta, utilizados según sea necesario, no proporcionan un control clínico satisfactorio de la enfermedad.

El medicamento Singulair® no debe sustituir drásticamente a los corticosteroides inhalados (ver sección "Detalles de administración").

Niños : Uso en niños a partir de 15 años. Los niños menores de 15 años deben utilizar el medicamento en forma de comprimidos masticables.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento. Niños menores de 15 años (por dosis de 10 mg).

Efectos secundarios Singularidad

Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos:

• Comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 4.000 pacientes con asma de 15 años o más;
• Comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años o más;
• Comprimidos masticables de 5 mg: en aproximadamente 1.750 pacientes con asma de entre 6 y 14 años.

En los ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas se informaron con frecuencia (≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes tratados con montelukast y con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo.

Tabla 1

Clases de sistemas de órganos.	Pacientes adultos y Niños a partir de 15 años (dos estudios de 12 semanas; n=795)
Sistema nervioso	Dolor de cabeza
Trastornos del tracto gastrointestinal (GIT)	Dolor abdominal

Durante los ensayos clínicos, el perfil de seguridad no cambió durante el tratamiento prolongado de un pequeño número de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización se enumeran según las clases de órganos y sistemas y utilizando términos específicos en la Tabla 2. La frecuencia se establece según los datos de los ensayos clínicos relevantes.

Tabla 2

Clase de sistemas de órganos.	Reacciones adversas	Frecuencia*
Infecciones e infestaciones	Infecciones del tracto respiratorio superior †	Muy a menudo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático.	Tendencia a aumentar el sangrado.	Con poca frecuencia
	Trombocitopenia	Muy raramente
Sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.	Con poca frecuencia
	Infiltración eosinofílica del hígado.	Muy raramente
En el lado mental	Trastornos del sueño, incluidas pesadillas, insomnio, sonambulismo, ansiedad, agitación, incluido comportamiento agresivo u hostilidad, depresión, hiperactividad psicomotora (incluida irritabilidad, inquietud, temblor § )	Con poca frecuencia
	Trastorno por déficit de atención, deterioro de la memoria, tics.	Con poca frecuencia
	Alucinaciones, desorientación, pensamientos y conductas suicidas (tendencias suicidas), trastorno obsesivo-compulsivo, disfemia	Muy raramente
Sistema nervioso	Mareos, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones	Con poca frecuencia
Del lado del corazón	Palpitación	Con poca frecuencia
Sistema respiratorio, tórax y órganos mediastínicos.	Hemorragia nasal	Con poca frecuencia
	Síndrome de Churg-Stross (ver sección "Detalles de administración"), eosinofilia pulmonar	Muy raramente
Desórdenes gastrointestinales	Diarrea ‡, náuseas ‡, vómitos ‡	Frecuentemente
	Boca seca, dispepsia.	Con poca frecuencia
Sistema hepatobiliar	Aumento de las transaminasas séricas (ALT, AST)	Frecuentemente
	Hepatitis (incluidas enfermedades hepáticas colestásicas, hepatocelulares y mixtas)	Muy raramente
Piel y tejidos subcutáneos.	Erupción ‡	Frecuentemente
	Hematoma, urticaria, picazón.	Con poca frecuencia
	Angioedema	Con poca frecuencia
	Eritema nodular, eritema multiforme	Muy raramente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Artralgia, mialgia, incluidos calambres musculares.	Con poca frecuencia
Trastornos del riñón y del tracto urinario	Enuresis en niños	Con poca frecuencia
Trastornos generales y reacciones adversas causadas por la toma del medicamento.	Pirexia ‡	Frecuentemente
	Astenia/fatiga, malestar general, edema	Con poca frecuencia
*La frecuencia se define según la frecuencia de los informes en la base de datos de ensayos clínicos: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000). † Esta reacción adversa se informó con una frecuencia de "muy común" en pacientes que usaron montelukast y en pacientes que recibieron placebo durante los ensayos clínicos. ‡ Esta reacción adversa se informó con una frecuencia de "frecuentemente" en pacientes que usaron montelukast así como en pacientes que recibieron placebo durante los ensayos clínicos. § Casi nunca.

Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Singulair®. En estudios de asma crónica, montelukast se administró en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin reacciones adversas clínicamente significativas.

Se ha informado sobredosis aguda con Singulair® en el uso poscomercialización y en estudios clínicos. Incluyeron la administración del fármaco en adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron consistentes con el perfil de seguridad en pacientes y niños. En la mayoría de los casos de sobredosis, no se informaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia coincidieron con el perfil de seguridad del medicamento Singulair® e incluyeron: dolor abdominal, somnolencia, sed, dolor de cabeza, vómitos e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast se excreta mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Interacciones con otras drogas

Singulair se puede administrar junto con otros medicamentos utilizados habitualmente para la profilaxis o el tratamiento a largo plazo del asma. En un estudio de interacción entre medicamentos, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo ningún efecto clínico importante sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, ​​anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina..

En pacientes que tomaban concomitantemente fenobarbital, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de montelukast se redujo en aproximadamente un 40%. Dado que montelukast se metaboliza por CYP ZA4, 2C8 y 2C9, se debe tener precaución, especialmente en niños, si montelukast se administra concomitantemente con inductores de CYP ZA4, 2C8 y 2C9, por ejemplo fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Los estudios in vitro han demostrado que montelukast es un potente inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de un estudio clínico de interacción farmacológica que involucró montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; metabolizado por CYP 2C8) mostraron que montelukast no es un inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por tanto, montelukast no afecta significativamente el metabolismo de los fármacos metabolizados por esta enzima (p. Ej., paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

En estudios in vitro, se encontró que montelukast era un sustrato de CYP 2C8 y, en menor medida, de 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción farmacológica con montelukast y gemfibrozil (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), gemfibrozil aumentó 4,4 veces la exposición sistémica de montelukast. En uso concomitante con gemfibrozilo u otros inhibidores del CYP 2C8 no es necesario ajustar la dosis de montelukast, pero el médico debe tener en cuenta el mayor riesgo de reacciones adversas.

Según los resultados de los estudios in vitro, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente importantes con inhibidores menos potentes del CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprima). La administración concomitante de montelukast con itraconazol, un potente inhibidor del CYP 3A4, no produjo un aumento significativo de la exposición sistémica a montelukast.

Condiciones de almacenaje

Conservar en el embalaje original a una temperatura que no exceda los 30 °С.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

Se debe advertir a los pacientes que Singulair® para uso oral nunca se utiliza para el tratamiento de ataques de asma agudos y que siempre deben llevar consigo un medicamento de emergencia adecuado. En un ataque agudo se deben utilizar agonistas β inhalados de acción corta. Los pacientes deben consultar a su médico lo antes posible si necesitan más agonistas β de acción corta de lo habitual.

El tratamiento con corticosteroides inhalados u orales no debe sustituirse bruscamente por montelukast.

No hay evidencia de que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse con el uso concomitante de montelukast.

Se han notificado reacciones neuropsiquiátricas como cambios de comportamiento, depresión y tendencias suicidas en pacientes de todas las edades que toman montelukast (consulte la sección Reacciones adversas). Las manifestaciones pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por lo tanto, se debe suspender el uso de montelukast si se presentan síntomas neuropsiquiátricos. Los pacientes y/o cuidadores deben estar alerta a las reacciones neuropsiquiátricas e informar a su médico si se producen cambios de comportamiento.

En casos aislados, los pacientes que reciben agentes antiasmáticos, incluido montelukast, pueden presentar eosinofilia sistémica, a veces junto con manifestaciones clínicas de vasculitis, el llamado síndrome de Churg-Stross, tratado con terapia con corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente (pero no siempre) se han asociado con una reducción de la dosis o la retirada del corticosteroide. La posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar asociados con la aparición del síndrome de Churg Stross no se puede refutar ni confirmar. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que los pacientes experimenten eosinofilia, erupción vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollan tales síntomas deben ser reevaluados y revisado su régimen de tratamiento.

El tratamiento con montelukast evita que los pacientes con asma dependiente de aspirina usen aspirina u otros fármacos antiinflamatorios no esteroides.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Laponia o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben utilizar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, lo que significa que prácticamente no contiene sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El embarazo. Los estudios en animales no muestran efectos nocivos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles de estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas que evaluaron malformaciones congénitas significativas en niños no han establecido un riesgo asociado con el uso del medicamento. Los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluidos tamaños de muestra pequeños, en algunos casos recopilación de datos retrospectivos y grupos de comparación incompatibles.

Singulair® debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Lactancia materna. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast pasa a la leche. No se sabe si montelukast se excreta con la leche materna en las mujeres.

Singulair puede utilizarse durante la lactancia sólo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos motorizados u otros mecanismos.

No se espera que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos de motor u otros mecanismos. Sin embargo, muy raramente se ha informado somnolencia o mareos.

Duracion

3 años.

No utilice el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.