Síntomas de las inmunodeficiencias combinadas de células T y B

En humanos, la inmunodeficiencia combinada grave se describió por primera vez en 1950 en Suiza en varios lactantes con linfopenia que fallecieron a causa de infecciones durante el primer año de vida. Por ello, la expresión "IDCG de tipo suizo" se encontró en la literatura durante muchos años. Años después, se reveló que la inmunodeficiencia combinada grave incluye numerosos síndromes con diferentes orígenes genéticos y distintos tipos de herencia (ligada al cromosoma X en el 46 % de los casos y autosómica recesiva en el 54 %). La incidencia global de la IDCG es de 1:50 000 recién nacidos. Actualmente, se conoce el origen genético de aproximadamente 15 formas de IDCG que, según las diferencias en el fenotipo inmunológico, se pueden dividir en cinco grupos: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- y TB-NK-.

Las principales manifestaciones clínicas de la inmunodeficiencia combinada grave son prácticamente independientes del defecto genético. Los pacientes con IDCG se caracterizan por la aparición temprana, en las primeras semanas y meses de vida, de manifestaciones clínicas de la enfermedad en forma de hipoplasia del tejido linfoide, diarrea persistente, malabsorción, infecciones de la piel y las mucosas, y daño progresivo del tracto respiratorio. Los agentes causales de las infecciones son bacterias, virus, hongos y microorganismos oportunistas (principalmente Pneumocyctis carini). La infección por citomegalovirus se presenta en forma de neumonía intersticial, hepatitis, enterovirus y adenovirus causan meningoencefalitis. La candidiasis de las mucosas y la piel, y la onicomicosis son muy comunes. El desarrollo de una infección regional o generalizada por BCG después de la vacunación es típico. En el contexto de infecciones graves, se observa un retraso en el desarrollo físico y motor. Cabe recordar que, incluso en presencia de inmunodeficiencia combinada grave, los lactantes no presentan de inmediato todos los síntomas mencionados, y durante 2-3 meses pueden crecer y desarrollarse prácticamente con normalidad, especialmente si no se han vacunado con BCG. La transferencia transplacentaria de linfocitos maternos puede causar síntomas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), en este caso denominada EICH materno-fetal. Esta se manifiesta principalmente en forma de exantema eritematoso o papular cutáneo y daño hepático.

En la mayoría de los casos, las pruebas de laboratorio revelan linfopenia grave, hipogammaglobulinemia y disminución de la actividad proliferativa de los linfocitos. Un recuento linfocitario casi normal puede deberse a la transferencia transplacentaria de linfocitos de la madre. Como se mencionó anteriormente, los linfocitos T se reducen significativamente en todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave, pero el número y las funciones de los linfocitos B y las células NK dependen del defecto genético subyacente a la IDCG. En casos excepcionales, se observan concentraciones normales de inmunoglobulinas, pero su especificidad inadecuada provoca la ineficacia total del enlace humoral. A continuación, se analizarán algunas características de la patogénesis de diversas formas de inmunodeficiencia combinada grave.

Características genéticas moleculares de diversas formas de inmunodeficiencia combinada grave

T-B-NK-TKIN

• Disgenesia reticular

La disgenesia reticular es una forma rara de inmunodeficiencia combinada grave que se caracteriza por una maduración deficiente de los precursores linfoides y mieloides en etapas tempranas del desarrollo en la médula ósea. Se asume una herencia autosómica recesiva, pero debido a la rareza de la enfermedad, no se ha demostrado. Se desconoce la base genética molecular de la enfermedad. Se caracteriza por linfopenia grave, granulocitopenia, trombocitopenia e infecciones graves que conducen a la muerte prematura de los pacientes.

T-B+ NK-TKIN

• Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X

La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) ligada al cromosoma X, o deficiencia de la cadena g, es la forma más común (más del 50% de todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave). Se desarrolla como resultado de una mutación en el gen de la cadena g común (CD132) de los receptores de las interleucinas 2, 4, 7, 9 y 15. La mutación en la cadena provoca el bloqueo de los receptores, lo que resulta en la incapacidad de las células diana para responder a la acción de las interleucinas correspondientes. Los trastornos inmunológicos que se desarrollan en estos pacientes se caracterizan por la ausencia de linfocitos T y linfocitos NK y un aumento del número de linfocitos B. Como resultado de la falta de regulación de los linfocitos T, la producción de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B se reduce drásticamente.

• Deficiencia de Jak3

La tirosina quinasa Jak3 de la familia Janus es necesaria para transmitir la señal de activación desde la cadena común de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL-15 al núcleo celular. La deficiencia de Jak3 causa el mismo deterioro profundo de la diferenciación de células T y NK que la deficiencia de la cadena común. Las anomalías inmunológicas y las manifestaciones clínicas en pacientes con deficiencia de Jak3 son similares a las de la IDCG ligada al cromosoma X.

• deficiencia de CD45

La proteína tirosina quinasa transmembrana CD45, específica de las células hematopoyéticas, es necesaria para la transducción de señales del receptor de antígeno de los linfocitos T y B. Las mutaciones en el gen CD45 provocan el desarrollo de IDCG, que se caracteriza por una disminución drástica del número de linfocitos T y linfocitos B normales, y una disminución progresiva de las concentraciones séricas de inmunoglobulinas. El número de linfocitos NK se reduce, pero no por completo.

T-B-NK+ TKIN

• Deficiencia completa de RAG1/RAG2

Los productos proteicos de los genes activadores de la recombinación (RAG1 y RAG2) inician la formación de inmunoglobulinas y receptores de linfocitos T necesarios para la diferenciación de los linfocitos B y T. Por lo tanto, las mutaciones de los genes RAG conducen a la formación de una inmunodeficiencia combinada grave. En esta forma de inmunodeficiencia, los linfocitos T y B están ausentes, mientras que el número de linfocitos NK es normal. La cantidad de inmunoglobulinas séricas está considerablemente reducida.

• SCID radiosensible (deficiencia de Artemisa)

En 1998, se identificaron pacientes con inmunodeficiencia combinada grave TB-NK+ sin mutaciones en el gen RAG1/RAG, altamente sensibles a la radiación ionizante y con alteración en la reparación de roturas de doble cadena del ADN. Los linfocitos T y B reconocen antígenos utilizando moléculas del receptor de células T (TCR) e inmunoglobulina. Las regiones específicas de antígeno de estos receptores constan de tres segmentos: V (variable), D (diversidad) y J (unificación). El polimorfismo de las regiones específicas de antígeno del TCR y las inmunoglobulinas se proporciona mediante el proceso de reordenamiento somático y recombinación V(D)J. Durante la recombinación de los genes de inmunoglobulina y el TCR, las proteínas RAG inducen roturas de doble cadena del ADN. La reparación de las roturas de ADN inducidas por radiación y espontáneas requiere varias proteínas quinasas y un factor identificado recientemente llamado Artemis. Artemis es necesario para la detención del ciclo celular en caso de daño del ADN.

Las mutaciones en el gen Artemis provocan el desarrollo de una inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva con mayor radiosensibilidad, caracterizada por la ausencia de linfocitos T y B e inestabilidad cromosómica. Un rasgo distintivo de las manifestaciones clínicas, además de las características de la IDCG scex, es la presencia de lesiones nomo-similares en la mucosa oral y otras localizaciones.

T- B+ NK+ TKИH

• Deficiencia de IL-7R

Los precursores de células T y B expresan un receptor IL7R funcional compuesto por una cadena α y una cadena γ común. La expresión de este receptor es crucial para la maduración de los linfocitos T, pero no para el desarrollo de los linfocitos B. Las mutaciones en el gen de la cadena alfa del IL-7R resultan en IDCG, con un fenotipo TB-NK+ y concentraciones séricas de inmunoglobulinas marcadamente reducidas.

T+ B+ NK- TKIN

En 2001, Gilmour KC et al. describieron por primera vez a un paciente con recuentos absolutos bajos de linfocitos T, recuentos normales de linfocitos B y ausencia total de células NK. Si bien no se encontraron mutaciones en los genes de la cadena Y común ni en los de JAK3, los estudios funcionales mostraron una alteración de la fosforilación de JAK3 a través del complejo IL2R. Un análisis citométrico de flujo posterior mostró una disminución significativa de la expresión de la cadena beta del receptor de IL15 (IL15Rbeta). Sin embargo, no se detectaron mutaciones en el gen IL15Rbeta, lo que sugiere la presencia de defectos transcripcionales responsables de la ausencia de expresión de la cadena IL15Rbeta.

• Deficiencia de la enzima del metabolismo de las purinas

La deficiencia de dos enzimas que catalizan el metabolismo de las purinas —adenosina desaminasa (ADA) y purina nucleósido fosforilasa (PNP)— se asocia con el desarrollo de inmunodeficiencia combinada. Debido a la ausencia de estas enzimas, se acumulan productos tóxicos para las células: desoxiadenosina y desoxiguanosina, que se fosforilan parcialmente en las células linfoides y se transforman en los correspondientes desoxinucleósidos trifosfato. La toxicidad de estos productos es especialmente importante en células de división rápida y consiste en la inhibición de la síntesis de ADN, la inducción de apoptosis, la interrupción de la metilación, etc. Ambas afecciones presentan manifestaciones clínicas heterogéneas, dependiendo de la localización de la mutación en los genes y del grado en que se vea afectada la función de la enzima correspondiente.

• Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)

La deficiencia de adenosina deaminasa es una de las primeras formas identificadas de IDCG. El gen de la adenosina deaminasa se localiza en 20ql3.ll. Se conocen más de 50 mutaciones del gen ADA. Existe una relación entre la actividad residual de la adenosina deaminasa, determinada genéticamente, y el fenotipo metabólico y clínico. La ADA se expresa en diversos tejidos; su expresión es especialmente alta en timocitos inmaduros y linfocitos B, y disminuye a medida que las células maduran. En la deficiencia de adenosina deaminasa, el trifosfato de desoxiadenosina y la S-adenosilhomocisteína se acumulan en las células. Estos metabolitos inhiben la proliferación de linfocitos TT y B.

La mayoría de los pacientes con deficiencia de adenosina deaminasa presentan todas las características de la IDCG a una edad temprana. Estos suelen ser los pacientes con los recuentos de linfocitos más bajos y las manifestaciones más tempranas y graves. Estos pacientes no muestran injerto de linfocitos maternos. Además de los inmunológicos, los trastornos del metabolismo de las purinas pueden causar trastornos esqueléticos. Por lo tanto, el examen radiográfico revela articulaciones costocondrales agrandadas (como en el raquitismo), extremos costales ensanchados y displasia pélvica. También se han descrito los siguientes cambios neurológicos en pacientes: nistagmo, sordera sensorial, trastornos espásticos y deterioro del desarrollo psicomotor (independientemente de las infecciones). Un signo común de la deficiencia de adenosina deaminasa es un aumento de las transaminasas, lo que probablemente indica la presencia de hepatitis tóxica.

En los últimos años se han descrito variantes de “aparición tardía” de la deficiencia de ADA, e incluso se han identificado individuos sanos con deficiencia parcial de la enzima.

El tratamiento de los pacientes con manifestaciones graves de deficiencia de ADA prácticamente no difiere del de otras IDCG. Sin embargo, un método experimental consiste en la administración intramuscular de la enzima PEG-ADA a una dosis de 15-30 mg/kg/semana. La corrección de los defectos requiere un tratamiento continuo y a largo plazo. El número y la función de los linfocitos T suelen mejorar entre las 6 y las 12 semanas de tratamiento, pero incluso después de un tratamiento prolongado (10 años), la linfopenia y la alteración de la respuesta mitogénica persisten en la mayoría de los pacientes.

• Deficiencia de purina nucleótido fosforilasa (PNP)

El gen PNP se encuentra en 14ql3. A diferencia de la ADA, la actividad de la purina nucleosa fosforilasa aumenta con la maduración de los linfocitos T. Con la deficiencia de PNP, el trifosfato de desoxiguanosina se acumula en las células, inhibiendo la proliferación de linfocitos T.

Al igual que con la deficiencia de adenosina deaminasa, la mayoría de los pacientes con deficiencia de purina nucleosa fosforilasa desarrollan manifestaciones clínicas de SCID en la infancia, aunque en algunos casos se ha descrito un inicio más tardío. Los síndromes asociados con la deficiencia de PNP son uricemia y uricuria. Los pacientes con deficiencia de purina nucleosa fosforilasa a menudo tienen manifestaciones autoinmunes (anemia hemolítica, trombocitopenia, neutrolenia, lupus eritematoso sistémico) y neurológicas (plejía, paresia, ataxia, temblor, retraso mental). Los pacientes tienen una mayor tendencia al cáncer. Las pruebas de laboratorio muestran una disminución aguda en los linfocitos T y, como regla general, un número normal de linfocitos B. Las manifestaciones de desregulación de los linfocitos B incluyen niveles elevados de inmunoglobulinas, gammapatía y la presencia de autoanticuerpos.

• Deficiencia de MHC II

El síndrome del linfocito desnudo es una inmunodeficiencia congénita que se desarrolla debido a la ausencia de expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC II) en la superficie celular. En esta enfermedad, debido a defectos en los genes que controlan el MHC II, no hay expresión de sus moléculas necesarias para la diferenciación y activación de las células CD4+, la selección de células T en el timo se ve afectada y se desarrolla una inmunodeficiencia grave. Los genes dañados codifican cuatro factores de transcripción altamente específicos (RFXANK, RFX5, RFXAP y CITA) que regulan la expresión del MHC II. Los tres primeros son subunidades de RFX (factor regulador X), un complejo trimérico de unión al ADN que regula todos los promotores del MHC II. CIITA (activador trans de clase II) es un coactivador que no se une al ADN que controla la expresión del MHC II.

La enfermedad se caracteriza por los signos clínicos típicos de la IDCG, aunque son más leves. Así, en un grupo de 9 pacientes no trasplantados con esta enfermedad, la esperanza de vida media fue de 7 años.

Los análisis de laboratorio revelan una disminución significativa de linfocitos CD4+, con un número generalmente normal de linfocitos CD8+. Algunos pacientes presentan una falta de expresión no solo de moléculas del MHC II, sino también del MHC I. En general, se observa una deficiencia pronunciada de la respuesta de linfocitos T y una reducción drástica de la producción de inmunoglobulinas.

• Deficiencia de TAP

La proteína asociada al transportador (TAP) es necesaria para el transporte de péptidos antigénicos al retículo endoplasmático y su unión a moléculas del CMH de clase I. Se han identificado defectos en las subunidades 1 y 2 de TAP (TAP1 y TAP2). Las manifestaciones de laboratorio características en pacientes con deficiencia de TAP son: falta de expresión del CMH de clase I, niveles de inmunoglobulina casi normales (en algunos pacientes se observó deficiencia selectiva de IgM) y falta de respuesta de anticuerpos a antígenos polisacáridos. Varios pacientes presentaron recuentos de linfocitos T CD8 normales o en disminución progresiva, mientras que otras subpoblaciones de linfocitos fueron generalmente normales. Esta forma de CIN se asocia con una alta susceptibilidad a infecciones bacterianas de la mucosa del tracto respiratorio, y las lesiones cutáneas granulomatosas son características. Las infecciones víricas y las infecciones causadas por patógenos intracelulares son raras. En algunos pacientes se ha descrito un curso asintomático y una aparición tardía de manifestaciones clínicas de inmunodeficiencia.

• deficiencia de CD25

Las mutaciones en el gen de la cadena alfa del receptor de IL-2 (IL2Rct) {CD25) resultan en el desarrollo de CIN con una disminución en el número y proliferación alterada de células T periféricas y desarrollo normal de células B. La diferenciación de los timocitos no está alterada, pero a pesar de la expresión normal de CD2, CD3, CD4 y CD8, CD25, los timocitos corticales no expresan CD1. Los pacientes tienen una mayor sensibilidad a las infecciones virales (CMV, etc.), y desde una edad temprana sufren infecciones bacterianas y fúngicas repetidas, diarrea crónica. Los pacientes también tienen linfoproliferación similar a la del ALPS. Se asume que se basa en la regulación alterada de la apoptosis en el timo, lo que lleva a la expansión de clones autorreactivos en varios tejidos.

• Deficiencia de SVZ y CD3e

El complejo receptor de reconocimiento de antígenos de las células T está compuesto por el propio receptor de células T (TCR) y la molécula CD3. Existen dos tipos de TCR, cada uno compuesto por dos cadenas peptídicas: ab e yv. La función principal del TCR es unirse a un péptido antigénico asociado a los productos del complejo mayor de histocompatibilidad, mientras que el CD3 transmite una señal antigénica a la célula. El CD3 incluye moléculas de cuatro a cinco tipos. Todas las cadenas del complejo CD3 (y, v, e, £, t) son proteínas transmembrana. Las mutaciones en los genes de las cadenas y, v o £ provocan una disminución del número de células T maduras con baja expresión del TCR. Las mutaciones en el gen de la cadena e provocan una alteración de la diferenciación de los timocitos a nivel de CD4-CD8. En humanos, la deficiencia de CD3 provoca una disminución de los linfocitos T CD8+ y CD4+CD45RA+; el contenido de CD4+CD45R0+, células B y NK, y las concentraciones séricas de inmunoglobulinas son normales. El fenotipo clínico en la deficiencia de CD3y y CD3e varía incluso entre miembros de la misma familia, desde manifestaciones hasta un curso bastante leve de la enfermedad.

• Deficiencia de ZAP70

Las proteínas tirosina quinasas de la familia ZAP70/Syk desempeñan un papel importante en la transducción de señales del receptor de reconocimiento de antígenos y son necesarias para el desarrollo normal de los linfocitos T. ZAP70 es necesaria para la diferenciación de los linfocitos T ab. La deficiencia de ZAP70 produce una deficiencia selectiva de células CD8+. El número de células CD4+ circulantes es normal, pero presentan deficiencias funcionales significativas, como la falta de producción de IL-2 y de actividad proliferativa. Las concentraciones séricas de inmunoglobulinas están reducidas.