Terapia inmunosupresora en los trasplantes

Los inmunosupresores suprimen el rechazo del injerto y la respuesta primaria al trasplante. Sin embargo, suprimen todos los tipos de respuesta inmunitaria y contribuyen al desarrollo de numerosas complicaciones postrasplante, incluyendo la muerte por infecciones graves. Excepto cuando se utilizan injertos con HLA idéntico, los inmunosupresores se utilizan a largo plazo después del trasplante, pero las dosis altas iniciales pueden reducirse gradualmente unas semanas después del procedimiento y, posteriormente, administrarse dosis bajas indefinidamente, a menos que exista preocupación por el rechazo del injerto.

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Glucocorticoides

Generalmente se administran dosis altas al momento del trasplante, que luego se reducen gradualmente hasta una dosis de mantenimiento, que se administra indefinidamente. Unos meses después del trasplante, se pueden administrar glucocorticoides en días alternos; esto ayuda a prevenir el retraso del crecimiento en niños. Si existe riesgo de rechazo, se administran nuevamente dosis altas al paciente.

Inhibidores de la calcineurina

Estos fármacos (ciclosporina, tacrolimus) bloquean el proceso de transcripción en los linfocitos T responsables de la producción de citocinas, lo que resulta en una supresión selectiva de la proliferación y activación de los linfocitos T.

La ciclosporina se utiliza con mayor frecuencia en trasplantes de corazón y pulmón. Puede administrarse sola, pero suele combinarse con otros fármacos (azatioprina, prednisolona), lo que permite administrarla en dosis más bajas y menos tóxicas. La dosis inicial se reduce a una dosis de mantenimiento poco después del trasplante. Este fármaco es metabolizado por la enzima citocromo P-450 3A y sus concentraciones sanguíneas se ven afectadas por muchos otros fármacos. La nefrotoxicidad es el efecto secundario más grave; la ciclosporina causa vasoconstricción de las arteriolas aferentes (preglomerulares), lo que provoca daño glomerular, hipoperfusión glomerular incorregible e insuficiencia renal crónica de facto. Se han notificado linfomas de células B y trastornos linfoproliferativos policlonales de células B, posiblemente relacionados con el virus de Epstein-Barr, en pacientes que reciben altas dosis de ciclosporina o combinaciones de ciclosporina con otros inmunosupresores dirigidos a los linfocitos T. Otros efectos adversos incluyen hepatotoxicidad, hipertensión refractaria, aumento de la incidencia de otras neoplasias y efectos secundarios menos graves (hipertrofia gingival, hirsutismo). Los niveles séricos de ciclosporina no se correlacionan con la eficacia ni la toxicidad.

El tacrolimus se usa con mayor frecuencia en trasplantes de riñón, hígado, páncreas e intestino. El tratamiento con tacrolimus puede iniciarse en el momento del trasplante o pocos días después. La dosis debe ajustarse según los niveles sanguíneos, que pueden verse afectados por interacciones con otros medicamentos, como los que afectan los niveles de ciclosporina. El tacrolimus puede ser útil si la ciclosporina es ineficaz o si se presentan efectos secundarios intolerables. Los efectos secundarios del tacrolimus son similares a los de la ciclosporina, excepto que el tacrolimus predispone más a la diabetes; la hipertrofia gingival y el hirsutismo son menos comunes. Los trastornos linfoproliferativos parecen ser más comunes en pacientes que reciben tacrolimus, incluso varias semanas después del trasplante. Si estos ocurren y se requiere un inhibidor de la calcineurina, se suspende el tacrolimus y se inicia la ciclosporina.

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Inhibidores del metabolismo de las purinas

Este grupo de fármacos incluye la azatioprina y el micofenolato de mofetilo. El tratamiento con azatioprina, un antimetabolito, suele iniciarse en el momento del trasplante. La mayoría de los pacientes lo toleran bien durante el tiempo deseado. Los efectos secundarios más graves son la supresión de la médula ósea y, con menos frecuencia, la hepatitis. La azatioprina se suele combinar con dosis bajas de ciclosporina.

El micofenolato de mofetilo (MMF), un precursor metabolizado a ácido micofenólico, inhibe reversiblemente la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima de la vía del nucleótido de guanina que limita la proliferación linfocitaria. El MMF se utiliza en combinación con ciclosporina y glucocorticoides en trasplantes de riñón, corazón e hígado. Los efectos secundarios más frecuentes son leucopenia, náuseas, vómitos y diarrea.

Rapamicinas

Estos fármacos (sirolimus, everolimus) bloquean una quinasa reguladora clave en los linfocitos, lo que provoca la detención del ciclo celular y la supresión de la respuesta de los linfocitos a la estimulación con citocinas.

El sirolimus se suele administrar a pacientes con ciclosporina y glucocorticoides, y es especialmente útil en pacientes con insuficiencia renal. Sus efectos secundarios incluyen hiperlipidemia, alteración de la cicatrización de heridas, supresión de la actividad de la médula ósea roja con leucopenia, trombocitopenia y anemia.

El everolimus se prescribe comúnmente para prevenir el rechazo del trasplante de corazón; sus efectos secundarios son similares a los del sirolimus.

Inmunoglobulinas inmunosupresoras

Este grupo de fármacos incluye la globulina antilinfocítica (ALG) y la globulina antitimocítica (ATG), que son fracciones de antisuero animal obtenidas al inmunizarlos con linfocitos o timocitos humanos, respectivamente. ALG y ATG suprimen la respuesta inmune celular, aunque la respuesta inmune humoral permanece. Estos fármacos se utilizan con otros inmunosupresores, lo que permite que estos fármacos se utilicen en dosis más bajas y menos tóxicas. El uso de ALG y ATG ayuda a controlar el rechazo agudo, aumentando la tasa de supervivencia del injerto; su uso durante el trasplante puede reducir la tasa de rechazo y permitir que se administre ciclosporina más tarde, lo que reduce el efecto tóxico en el cuerpo. El uso de fracciones de suero altamente purificadas ha permitido reducir significativamente la incidencia de efectos secundarios (como anafilaxia, enfermedad del suero, glomerulonefritis inducida por el complejo antígeno-anticuerpo).

Anticuerpos monoclonales (mAbs, mAds)

Los mAb antilinfocitos T producen mayores concentraciones de anticuerpos antilinfocitos T y menores cantidades de otras proteínas séricas que la ALG y la ATG. Actualmente, el único mAb murino utilizado en la práctica clínica es OKTZ. OKTZ inhibe la unión del receptor de células T (TCR) al antígeno, lo que produce inmunosupresión. OKTZ se utiliza principalmente para tratar episodios de rechazo agudo; también puede utilizarse durante el trasplante para reducir la incidencia o suprimir la aparición del rechazo. Sin embargo, los beneficios de la administración profiláctica deben sopesarse frente a los posibles efectos secundarios, como la infección grave por citomegalovirus y la formación de anticuerpos neutralizantes; estos efectos se eliminan cuando OKTZ se utiliza durante episodios de rechazo. Durante el primer uso, OKTZ se une al complejo TKP-CD3, activando la célula y desencadenando la liberación de citocinas que provocan fiebre, escalofríos, mialgia, artralgia, náuseas, vómitos y diarrea. La administración preliminar de glucocorticoides, antipiréticos y antihistamínicos puede aliviar la afección. La reacción a la primera administración incluye con menos frecuencia dolor torácico, disnea y sibilancias, posiblemente debido a la activación del sistema del complemento. El uso repetido provoca un aumento en la frecuencia de trastornos linfoproliferativos de células B inducidos por el virus de Epstein-Barr. La meningitis y el síndrome hemolítico urémico son menos comunes.

Los mAb anti-receptor de IL-2 inhiben la proliferación de células T al bloquear el efecto de la IL-2, secretada por los linfocitos T activados. Basiliximab y dacrizumab, dos anticuerpos humanizados anti-T (HAT), se utilizan cada vez más para tratar el rechazo agudo de trasplantes de riñón, hígado e intestino; también se utilizan como complemento a la terapia inmunosupresora durante el trasplante. Entre los efectos adversos se incluyen informes de anafilaxia, y ensayos aislados sugieren que daclizumab, al usarse con ciclosporina, MMF y glucocorticoides, puede aumentar la mortalidad. Además, los estudios con anticuerpos anti-receptor de IL-2 son limitados, y no se puede descartar un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos.

Irradiación

La irradiación del injerto, de una porción localizada del tejido receptor o de ambos puede utilizarse para tratar casos de rechazo del trasplante renal cuando otros tratamientos (glucocorticoides, ATG) resultan ineficaces. La irradiación linfática total es experimental, pero parece suprimir de forma segura la inmunidad celular, principalmente mediante la estimulación de los linfocitos T supresores y, posiblemente, posteriormente, mediante la eliminación clonal de células reactivas a antígenos específicos.

Terapia del futuro

Actualmente, se están desarrollando métodos y fármacos que inducen tolerancia al injerto específica de antígeno sin suprimir otros tipos de respuesta inmunitaria. Dos estrategias resultan prometedoras: el bloqueo de la vía coestimuladora de células T mediante la proteína de fusión del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CT1_A-4)-1g61; y la inducción de quimerismo (coexistencia de células inmunitarias del donante y del receptor en la que el tejido trasplantado se reconoce como propio) mediante tratamientos pretrasplante no mieloablativos (p. ej., ciclofosfamida, irradiación tímica, ATG, ciclosporina) para inducir la depleción de células T a corto plazo, el injerto de células madre hematopoyéticas del donante y la consiguiente tolerancia a los injertos de órganos sólidos del mismo donante.