Tranquilizantes

Los tranquilizantes son una clase de fármacos que inicialmente agrupaba agentes destinados principalmente al tratamiento de los síntomas de ansiedad y los trastornos del sueño. La ausencia de efecto antipsicótico y la capacidad de causar trastornos extrapiramidales en el espectro de actividad psicofarmacológica sirvieron de base para su aislamiento de otros psicofármacos. En cuanto a su estructura química, los tranquilizantes están representados principalmente por derivados de la benzodiazepina, el glicerol, el ácido trioxibenzoico, derivados del azapirona y otros compuestos químicos.

Mecanismo de acción de los derivados de las benzodiazepinas

El mecanismo de acción de los derivados de las benzodiazepinas se conoció en 1977, cuando se descubrieron y localizaron los receptores de benzodiazepinas en el sistema nervioso central, los cuales están directamente vinculados al GABA, uno de los principales inhibidores de los sistemas de neurotransmisores. Cuando el GABA se une a sus receptores, los canales de iones cloruro se abren y entran en la neurona, lo que forma su resistencia a la excitación. El GABA actúa principalmente en las siguientes partes del cerebro: interneuronas estrelladas en la corteza hemisférica, vías aferentes estriatales del globo pálido y la sustancia negra, y células de Purkinje del cerebelo. Los tranquilizantes benzodiazepínicos tienen un efecto GABAérgico, es decir, estimulan la producción de este neurotransmisor y facilitan la transmisión GABAérgica a nivel presináptico y postsináptico.

Efectos clínicos de los derivados de las benzodiazepinas

Los efectos clínicos de los derivados de las benzodiazepinas incluyen seis principales: tranquilizante o ansiolítico, sedante, relajante muscular central, anticonvulsivo o anticonvulsivo, hipnótico o hipnótico, estabilizador vegetativo y dos opcionales: timoanaléptico y antifóbico. El grado de expresión de los diversos efectos en el espectro de actividad psicotrópica de los diversos derivados de las benzodiazepinas varía, lo que conforma el perfil individual de cada fármaco.

Se recomienda el uso de derivados de las benzodiazepinas para los fenómenos de inadaptación causados por la ansiedad. No se recomienda el uso de estos fármacos en casos en que la ansiedad sea leve y no vaya más allá de la respuesta normal a una situación estresante. En el tratamiento de la ansiedad situacional aguda, se prefieren fármacos de baja potencia con una vida media prolongada, lo que reduce el riesgo de dependencia y síntomas de abstinencia, en particular el diazepam (no más de 30 mg/día). La duración del tratamiento se determina por el tiempo de exposición al factor estresante que contribuyó al desarrollo de la ansiedad. En el tratamiento de la ansiedad en el contexto de enfermedades somáticas, se utilizan los mismos fármacos.

El efecto más pronunciado de los derivados de las benzodiazepinas en el tratamiento de los ataques de pánico se observa siempre que no se acompañen de reacciones persistentes de evitación de la situación por parte de los pacientes. El rápido inicio del efecto ansiolítico permite un alivio completo del ataque de pánico o su prevención si el fármaco se toma inmediatamente antes de un evento situacionalmente significativo. Dada la alta frecuencia de recaídas, a la mayoría de los pacientes se les prescribe una terapia combinada o el uso de varios fármacos con un cambio secuencial durante el tratamiento. A pesar de la relativa mayor seguridad de los fármacos de acción prolongada, su dosis terapéutica puede ser tan alta que cause un efecto sedante excesivo. Si se presentan síntomas de depresión en el contexto del trastorno de pánico, se utilizan antidepresivos en terapia combinada, dando preferencia a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

En el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, que según diversos datos presenta un mayor grado de comorbilidad con el trastorno depresivo mayor que con otros trastornos de ansiedad, los síntomas diana son fenómenos clínicos de ansiedad específicos de esta nosología, como la tensión muscular, la hiperactividad del sistema nervioso autónomo y el aumento del nivel de vigilia. En la mayoría de los casos de esta patología, los derivados de las benzodiazepinas se utilizan junto con ISRS y antidepresivos de doble acción (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina). Además, tanto en monoterapia con derivados de las benzodiazepinas como en su uso combinado, la eficacia y la seguridad son mayores con fármacos de acción prolongada y vida media larga. Por el contrario, al utilizar fármacos potentes con una T½ corta (por ejemplo, alprazolam), aumenta el riesgo de farmacodependencia y de recaídas de ansiedad en los intervalos entre dosis. Se recomienda utilizar 15-30 mg/día de diazepam u otro fármaco en una dosis equivalente. Por regla general, la terapia a largo plazo (6 meses o más) es eficaz y segura en la mayoría de los pacientes, aunque debe reducirse la dosis del fármaco, vigilando la posible aparición de síntomas de ansiedad.

Los derivados de las benzodiazepinas no se consideran fármacos de elección para el tratamiento de las fobias simples en todos los casos, excepto en el caso de la ansiedad anticipatoria, en cuyo caso puede utilizarse diazepam (10-30 mg/día) para contrarrestar los estímulos fóbicos. La psicoterapia conductual probablemente debería ser la base del tratamiento para esta patología.

En el tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivos, los derivados de las benzodiazepinas son menos eficaces que los ISRS y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina en combinación con psicoterapia.

Los trastornos somatoformes que se presentan como disfunción aislada de ciertos órganos solo se pueden tratar con derivados de las benzodiazepinas si se tiene en cuenta la influencia directa de estos agentes sobre los diversos componentes vegetativos y álgicos del estado patológico. Además, la eficacia de los derivados de las benzodiazepinas es significativamente mayor con síntomas vegetativos principales que con síntomas álgicos aislados.

A pesar del uso clínico generalizado de los derivados de las benzodiazepinas en estados depresivos, su actividad antidepresiva es baja incluso en casos con ansiedad claramente presente en el cuadro clínico (trastornos de ansiedad y depresión). En estos pacientes, los derivados de las benzodiazepinas deben utilizarse solo como terapia concomitante para potenciar la actividad de los antidepresivos. En otras palabras, el tratamiento para la depresión ansiosa comienza con el uso de antidepresivos y, durante el período necesario para el desarrollo de su efecto terapéutico, se prescribe adicionalmente un tratamiento con tranquilizantes de 1 a 4 semanas de duración. Los insomnios resistentes a la terapia antidepresiva ocupan un lugar especial en el tratamiento de los trastornos depresivos. En estos casos, está indicada una administración más prolongada de derivados de las benzodiazepinas (diazepam, fenazepam en dosis terapéuticas promedio).

En casos de hipertimia y manía superficial, la administración de derivados de las benzodiazepinas ayuda a reducir los trastornos de insomnio, la irritabilidad, la ira y las sensaciones de malestar físico asociadas al afecto maníaco.

En el tratamiento de la esquizofrenia, los tranquilizantes se utilizan con efectos psicotrópicos complejos como agentes adyuvantes destinados a aliviar la ansiedad psicótica y reducir las manifestaciones de la acatisia neuroléptica.

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Farmacocinética de los derivados de las benzodiazepinas

La mayoría de las benzodiazepinas se absorben completamente cuando se toman por vía oral, y las concentraciones plasmáticas máximas de estos compuestos se producen en unas pocas horas. La conversión metabólica de los derivados de las benzodiazepinas se produce en el hígado bajo la acción de los citocromos P450 (CYP) 3A4, 3A7 y CYP 2C19. La mayoría de los fármacos de este grupo (alprazolam, diazepam, medazepam, clordiazepóxido) forman metabolitos activos, lo que aumenta significativamente su vida media. Los compuestos que no forman metabolitos activos (oxazepam, lorazepam) se unen inmediatamente al ácido glucurónico y se eliminan rápidamente del cuerpo, lo que explica su tolerabilidad significativamente mejor y el menor riesgo de interacciones medicamentosas. Según la duración de la vida media, los derivados de las benzodiazepinas se dividen en fármacos de acción prolongada (T1/2 más de 20 horas): clordiazepóxido, diazepam y medazepam; de acción rápida (T1/2 menos de 5 horas); de acción media (T1/2 de 5 a 20 horas); lorazepam, bromazepam, oxazepam, etc.

Características de los tranquilizantes derivados de las benzodiazepinas

Firmar	Derivados de benzodiazepinas de acción corta	Derivados de benzodiazepinas de acción prolongada
Potencia	Alto	Bajo
Frecuencia de administración durante el día	4 veces al día (cada 4-6 horas)	2 o 1 vez al día
La aparición de ansiedad en los intervalos entre dosis.	Frecuente	Extraño
Acumulación	Mínimo o ninguno	Típico de la mayoría de los medicamentos.
Sedación	Ausente o ligeramente expresado	Gravedad leve a moderada
Renovación del estado de ansiedad	A menudo	Casi nunca
Riesgo de desarrollar adicción	Alto	Menor
Momento en que aparecen los síntomas de abstinencia	1-3 días	4-7 días
Duración del síndrome de abstinencia	2-5 días	8-15 días
Gravedad del síndrome de abstinencia	Expresado	Gravedad leve a moderada
El surgimiento de la acción paradójica	Frecuente	Extraño
Formación de amnesia anterógrada	A menudo	Casi nunca
Inyección intramuscular	Absorción rápida	Absorción lenta
Riesgo de complicaciones con la administración intravenosa	Menor	Alto con inyección a chorro
Presencia de metabolitos activos	Ninguno o mínimamente	Un gran número

Clasificación de los tranquilizantes

Los principales grupos de tranquilizantes, divididos según su mecanismo de acción, se muestran en la tabla.

Clasificación de tranquilizantes según su mecanismo de acción (Voronina Seredenin SV, 2002)

Mecanismo de acción	Representantes
Ansiolíticos tradicionales
Agonistas directos del complejo receptor GABAA-benzodiazepina	Derivados de las benzodiazepinas: con predominio del efecto ansiolítico propiamente dicho (clordiazepóxido, diazepam, fenazepam, oxazepam, lorazepam, etc.); con efecto predominantemente hipnótico (nitrazepam, flunitrazepam); con acción predominantemente anticonvulsivante (clonazepam)
Fármacos con diferentes mecanismos de acción	Preparaciones de diferentes estructuras: mebicar, meprobamato, benactizina, benzoclidina, etc.
Nuevos ansiolíticos
Agonistas parciales del receptor GABA-benzidiazepina, sustancias con diferentes afinidades por las subunidades del receptor de benzodiazepina y del receptor GABA	Abecarnil, imidazoliridinas (allidem, zollidem), imidazobenzodiazepinas (imidazenil, bretazenil, flumazenil), divalon, gidazepam
Reguladores endógenos (moduladores) del complejo receptor GABA-benzodiazepina	Fragmentos de endosepinas (en particular, DBI - inhibidor de la unión del diazepam), derivados de beta-carbol (ambocarb, carbacetam), nicotinamida y sus análogos

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Ansiolíticos no benzodiazepínicos

A pesar de que los derivados de las benzodiazepinas ocupan una posición destacada en cuanto al grado de estudio y amplitud de aplicación, en la práctica médica también se utilizan otros ansiolíticos.

El afobazol (DCI: morfoinoetiltioetoxibenzimidazol) es un fármaco farmacológico nacional del grupo de los ansiolíticos, el primer ansiolítico selectivo del mundo de la serie de las nebendiazepinas. El afobazol carece de los efectos secundarios de los derivados de las benzodiazepinas: acción hipnosedante, efecto relajante muscular, alteraciones de la memoria, etc.

El afobazol posee un efecto ansiolítico con un componente activador, sin efectos hipnosedantes (el efecto sedante del afobazol se detecta en dosis 40-50 veces superiores a la DE50 para el efecto ansiolítico). El fármaco no posee propiedades relajantes musculares ni efectos negativos sobre la memoria y la atención; no se desarrolla dependencia ni síndrome de abstinencia. La reducción o eliminación de la ansiedad (preocupación, malestar, miedos, irritabilidad), la tensión (timidez, llanto, inquietud, incapacidad para relajarse, insomnio, miedo) y, por consiguiente, los trastornos somáticos (síntomas musculares, sensoriales, cardiovasculares, respiratorios y gastrointestinales), vegetativos (sequedad bucal, sudoración, mareos) y cognitivos (dificultad para concentrarse, pérdida de memoria) se observan tras 5-7 días de tratamiento con afobazol. El efecto máximo se alcanza al cabo de 4 semanas de tratamiento y persiste en el periodo poserapéutico durante una media de 1-2 semanas.

El fármaco está indicado para el tratamiento de trastornos neuróticos. Se recomienda especialmente recetar Afobazol a personas con rasgos de personalidad predominantemente asténicos, como suspicacia ansiosa, inseguridad, mayor vulnerabilidad y labilidad emocional, y tendencia a reacciones de estrés emocional.

El afobazol no es tóxico (la DL50 en ratas es de 1,1 g y la DE50 de 0,001 g). Su vida media oral es de 0,82 h, su concentración máxima promedio (Cmáx) es de 0,130 ± 0,073 μg/ml y su tiempo medio de retención del fármaco (TMF) es de 1,60 ± 0,86 h. El afobazol se distribuye de forma intensiva en órganos bien vascularizados. Se administra por vía oral después de las comidas. La dosis única óptima es de 10 mg y la dosis diaria es de 30 mg, repartidos en 3 tomas al día. La duración del tratamiento es de 2 a 4 semanas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse a 60 mg/día.

La benzoclidina inhibe la actividad de las neuronas corticales y la formación reticular del tronco encefálico, reduce la excitabilidad del centro vasomotor y mejora la circulación cerebral. Este fármaco se utiliza para tratar los trastornos de ansiedad, incluyendo los estados ansioso-depresivos (especialmente los leves y los asociados con insuficiencia circulatoria cerebral). Además, la benzoclidina se prescribe a pacientes de edad avanzada con aterosclerosis y trastornos cerebrales, hipertensión arterial y taquicardia paroxística.

La hidroxizina es un bloqueador de los receptores colinérgicos M centrales y de los receptores H1. Su pronunciado efecto sedante y ansiolítico moderado se asocia con la supresión de la actividad de algunas estructuras subcorticales del sistema nervioso central. La hidroxizina se caracteriza por un desarrollo relativamente rápido de su acción ansiolítica (durante la primera semana de tratamiento) y la ausencia de efecto amnésico. A diferencia de las benzodiazepinas, su uso prolongado no causa adicción ni dependencia, y no se han observado síndromes de abstinencia ni de rebote.

La benactizina es un derivado del difenilmetano. Su efecto ansiolítico se debe al bloqueo reversible de los receptores colinérgicos M centrales. Debido a su pronunciado efecto sobre las estructuras colinérgicas centrales, la benactizina se clasifica como un anticolinérgico central. Su efecto sobre el sistema nervioso central se manifiesta clínicamente mediante un efecto calmante, la supresión del efecto convulsivo y tóxico de las sustancias anticolinesterásicas y colinomiméticas, y el aumento de la acción de los barbitúricos y otros hipnóticos, analgésicos, etc. Actualmente, debido a la disponibilidad de tranquilizantes eficaces, así como a los efectos secundarios indeseables asociados con su acción similar a la atropina (sequedad bucal, taquicardia, midriasis, etc.), la benactizina prácticamente no se utiliza como ansiolítico.

Los representantes de la tercera generación de ansiolíticos son la buspirona, el succinato de oximetiletilpiridina (mexidol), etc. El efecto ansiolítico del mexidol está asociado a su efecto modulador sobre las membranas, incluido el complejo receptor GABA, y se manifiesta por una mejora en la transmisión sináptica.

La buspirona es un agonista parcial de los receptores de serotonina con alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT1a. Su mecanismo de acción no se conoce completamente. Se sabe que la buspirona reduce la síntesis y liberación de serotonina, así como la actividad de las neuronas serotoninérgicas, incluyendo las del núcleo dorsal del rafe. Además, bloquea selectivamente (antagoniza) los receptores de dopamina D2 presinápticos y postsinápticos (afinidad moderada) y aumenta la tasa de excitación de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Algunos datos indican que la buspirona tiene efecto sobre otros sistemas de neurotransmisores. Es eficaz en el tratamiento de estados mixtos de ansiedad y depresión, trastornos de pánico, etc. El efecto ansiolítico se desarrolla gradualmente, aparece después de 7-14 días y alcanza su máximo después de 4 semanas. A diferencia de las benzodiazepinas, la buspirona no tiene efecto sedante, no afecta negativamente las funciones psicomotoras, no causa tolerancia, dependencia del fármaco ni síntomas de abstinencia y no potencia los efectos del alcohol.

Además de los fármacos ansiolíticos, otros grupos farmacológicos poseen un efecto ansiolítico en distintos grados: algunos bloqueadores del TNF (propranolol, oxprenolol, acebutolol, timolol, etc.) y alfa-adrenomiméticos (clonidina). Así, el propranolol es eficaz en el tratamiento de estados de ansiedad asociados con la hiperreactividad del sistema nervioso simpático y acompañados de síntomas somáticos y vegetativos pronunciados, mientras que la clonidina tiene la capacidad de reducir las manifestaciones somatovegetativas en el síndrome de abstinencia de la adicción a opiáceos.

Actualmente, continúa la búsqueda intensiva de nuevos fármacos con acción ansiolítica que, a la vez, sean más seguros y eficaces que los fármacos existentes. El cribado de derivados de las benzodiazepinas tiene como objetivo identificar los fármacos de acción más selectiva, con la acción ansiolítica más pronunciada y con mínimos efectos secundarios. También se busca entre sustancias que afectan la transmisión serotoninérgica, antagonistas de aminoácidos excitatorios (glutamato, aspartato), etc.

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Efectos secundarios de los tranquilizantes

En la fase inicial del tratamiento, el efecto más significativo es el sedante, que desaparece espontáneamente en pocas semanas a medida que se desarrolla el efecto ansiolítico. Además, al administrar dosis estándar de fármacos, debido a la sensibilidad individual, pueden presentarse confusión, ataxia, agitación, exaltación, hipotensión transitoria, mareos y trastornos gastrointestinales.

La desinhibición mental es el efecto secundario más grave de los derivados de las benzodiazepinas, y se caracteriza por hostilidad, disforia y pérdida de control sobre las propias acciones. Se ha demostrado que el alcohol influye principalmente en su desarrollo cuando se utiliza junto con derivados de las benzodiazepinas. La incidencia de estos trastornos es inferior al 1%.

Se observa deterioro cognitivo en pacientes que han tomado dosis terapéuticas mínimas de derivados de benzodiazepinas durante un tiempo prolongado. La calidad de las actividades visoespaciales disminuye y la atención se deteriora. Por lo general, los propios pacientes no lo notan.

Sobredosis de tranquilizantes

No se han reportado casos de sobredosis mortal. Incluso con la inyección de grandes dosis, la convalecencia se produce con relativa rapidez y sin consecuencias graves. Cuando se combina con grandes dosis de depresores del SNC de otros grupos, la gravedad de la intoxicación depende en mayor medida del tipo y la cantidad de la sustancia concomitante que de la concentración de derivados de benzodiazepina en sangre.

Al prescribir derivados de las benzodiazepinas se presta especial atención a los rasgos de personalidad y al perfil comportamental del paciente, lo que ayuda a evitar casos de abuso de estos fármacos.

Características de las personas que toman tranquilizantes benzodiazepínicos como tratamiento y que utilizan estos fármacos con fines no médicos

Personas que toman derivados de benzodiazepinas con fines terapéuticos	Personas que toman derivados de las benzodiazepinas con fines toxicomaníacos
Con mayor frecuencia, mujeres de 50 años o más.	Con mayor frecuencia, hombres de entre 20 y 35 años.
Los derivados de las benzodiazepinas se toman según lo prescrito y bajo la supervisión de un médico para una enfermedad específica.	Toman derivados de benzodiazepina con o sin receta médica, pero no para una enfermedad específica, sino que se recetan medicamentos de forma independiente con el fin de obtener una estimulación artificial.
Generalmente se administran solo en las dosis prescritas. Se administran exclusivamente derivados de las benzodiazepinas.	Superación de las dosis recomendadas Habitualmente se abusa de varios fármacos, combinándose los derivados de las benzodiazepinas con alcohol, estupefacientes, etc.
La tolerancia no suele desarrollarse	La tolerancia generalmente se desarrolla rápidamente y los pacientes tienden a aumentar la dosis para lograr el efecto deseado.
Están agobiados por el efecto sedante de los derivados de las benzodiazepinas. Rara vez toman diazepam en dosis superiores a 40 mg/día (u otros fármacos y dosis equivalentes). El riesgo de desarrollar un síndrome de abstinencia pronunciado es insignificante. La toma de los fármacos no provoca problemas somáticos o sociales significativos. No buscan obtener recetas ilegalmente.	Buscan potenciar el efecto sedante de los derivados de las benzodiazepinas. Con frecuencia toman diazepam en dosis de 80 a 120 mg/día o más. Suelen presentar un síndrome de abstinencia grave. El consumo de drogas conlleva problemas de salud y sociales. A menudo obtienen medicamentos y recetas ilegalmente.

Síndrome de abstinencia

Todos los derivados de las benzodiazepinas pueden causar síndrome de abstinencia en distintos grados. Esta patología suele manifestarse en forma de diversos trastornos gastrointestinales, hiperhidrosis, temblores, convulsiones, taquicardia, somnolencia, mareos, cefalea, hiperacusia e irritabilidad.

En algunos casos, con la interrupción brusca del tratamiento, se observan síntomas graves como depresión grave y prolongada, estados psicóticos de desarrollo agudo, alucinaciones, opistótonos, coreoatetosis, mioclonías, estados delirantes con episodios catatónicos, etc.

El síndrome de abstinencia es poco frecuente si el tratamiento con derivados de las benzodiazepinas no supera las 3-4 semanas. Los síntomas de abstinencia también incluyen los denominados síntomas interdosis o síntomas irruptivos, es decir, la reaparición de los síntomas entre dosis de derivados de las benzodiazepinas (adaptado de datos de la Asociación Americana de Psiquiatría, 1990). Al suspender el tratamiento con derivados de las benzodiazepinas, es importante seguir las siguientes recomendaciones básicas.

• Desarrollar un esquema claro para el uso terapéutico del medicamento con el fin de evitar su abuso.
• Es importante considerar correctamente el equilibrio entre los beneficios y los posibles aspectos negativos del tratamiento.
• Reducir gradualmente la dosis, vigilando atentamente los posibles síntomas de abstinencia.
• Resolver la cuestión del tratamiento alternativo (psicoterapia, terapia conductual o medicación).
• Es necesario mantener un espíritu de cooperación en la relación con el paciente para fortalecer el cumplimiento.

La recomendación general para reducir la dosis diaria de derivados de benzodiazepina para evitar la aparición del síndrome de abstinencia es la posibilidad de una reducción bastante rápida del 50% de la dosis tomada por el paciente; sin embargo, la reducción posterior debe realizarse más lentamente (del 10-20% de la nueva dosis cada 4-5 días).