Trastorno afectivo bipolar - Tratamiento

El tratamiento del trastorno bipolar se realiza principalmente con estabilizadores del estado de ánimo, como el litio, la carbamazepina o el ácido valproico.

Pero a veces recurren a fármacos relativamente nuevos: olanzapina, risperidona, lamotrigina, gabapentina, antagonistas del calcio. Se distinguen varios períodos en el tratamiento: el período de estabilización aguda, que consiste en detener el episodio maníaco, a veces con la ayuda de varios fármacos; el período de estabilización y el período de terapia preventiva a largo plazo para prevenir nuevos episodios.

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Preparaciones de litio

El litio tiene una larga historia de uso médico y se ha probado con distintos grados de éxito para una amplia variedad de afecciones. A principios del siglo XX, el litio se incluía a menudo en medicamentos populares de venta libre que lo curaban todo. Las preparaciones con litio se recomendaban para afecciones que abarcaban desde el malestar general hasta todo tipo de disfunciones del sistema nervioso. El litio también se utilizaba para tratar la gota y, en la década de 1940, incluso como sustituto de la sal. En 1949, Cade utilizó el litio con éxito para tratar una afección que denominó «agitación psicótica». Este descubrimiento podría haber revolucionado el tratamiento del trastorno bipolar, que en aquel entonces prácticamente no tenía tratamiento. Sin embargo, no fue hasta 1970 que la FDA aprobó el litio para el tratamiento de la manía aguda. Numerosos estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado que el litio es eficaz en el 70-80 % de los pacientes con manía aguda. Sin embargo, en estudios recientes, se ha demostrado que el litio es menos eficaz, lo que podría explicarse por una mayor proporción de pacientes resistentes al tratamiento o con manía mixta, en quienes la monoterapia con litio tiene menos éxito. No obstante, el litio sigue siendo el fármaco más estudiado del grupo de los normotímicos.

El litio se utiliza en el trastorno afectivo bipolar y como medida preventiva. Según estudios controlados con placebo, con el tratamiento a largo plazo con preparados de litio, el número y la intensidad de los episodios afectivos disminuyeron en aproximadamente el 70 % de los pacientes. Aproximadamente el 50 % de los pacientes que interrumpen bruscamente el tratamiento con litio con fines preventivos experimentan una recaída en un plazo de 5 meses. Con una retirada más gradual del litio, la tasa de recaídas disminuye del 94 % (en un período de 5 años) al 53 %.

Algunas características individuales de los pacientes permiten predecir el efecto del litio. Por ejemplo, en la manía clásica ("pura"), su eficacia es significativamente mayor que en la manía mixta o disfórica. Por otro lado, el litio es menos eficaz en presencia de ciclos cortos (rápidos). Los preparados de litio producen mejoría en el 60 % de los pacientes con trastorno afectivo bipolar que no presentan ciclos cortos, y solo en el 18-25 % de los pacientes con dichos ciclos. El abuso concomitante de sustancias psicotrópicas predice una baja eficacia del litio, pero si los fármacos no han tenido éxito en el pasado, esto no significa que un nuevo intento de usarlos sea ineficaz.

Aunque el litio tiene uno de los índices terapéuticos más bajos entre otros psicofármacos, muchos pacientes con trastorno bipolar lo utilizan con éxito. La concentración terapéutica de litio en plasma suele ser de 0,6 a 1,2 mEq/L, aunque los pacientes más jóvenes a veces requieren concentraciones más altas, y los mayores, concentraciones más bajas. Los efectos secundarios más comunes del litio incluyen sed, poliuria, pérdida de memoria, temblor, aumento de peso, somnolencia, fatiga y diarrea. Los siguientes efectos secundarios son la razón más frecuente para suspender el fármaco (en orden descendente de frecuencia): pérdida de memoria, aumento de peso, temblor y pérdida de coordinación, poliuria, somnolencia y fatiga. El temblor causado por el litio puede verse agravado por la cafeína, lo cual debe informarse al paciente. El temblor suele aliviarse bien con betabloqueantes. El litio puede causar efectos secundarios gastrointestinales (como náuseas o heces blandas) y puede exacerbar la psoriasis o el acné. Además, el litio suele causar granulocitosis benigna. La función tiroidea puede verse afectada durante el tratamiento con litio, presentándose hipotiroidismo clínicamente evidente en el 5% de los casos y niveles elevados de TSH en el 30%. Se observan niveles elevados de autoanticuerpos antitiroideos en el 15-30% de los pacientes. El hiperparatiroidismo también puede desarrollarse durante el tratamiento con litio, pero con mucha menos frecuencia que el hipotiroidismo.

El litio reduce la reabsorción de agua en los túbulos distales y los conductos colectores, lo que provoca un deterioro de la función de concentración renal y el desarrollo de poliuria. Esto, a su vez, causa polidipsia y (si los pacientes consumen bebidas carbonatadas o jugos azucarados) aumento de peso. Sin embargo, no hay evidencia convincente de que el litio en dosis terapéuticas cause disfunción renal irreversible.

El efecto del litio en el corazón provoca aplanamiento e inversión de la onda T, bradicardia y prolongación del período de repolarización del nódulo sinusal. Dado que actualmente existen otros agentes normotímicos con menos efectos secundarios cardiovasculares, los pacientes con bradicardia sinusal o debilidad del nódulo sinusal deben abstenerse de usar preparados de litio o utilizarlos con extrema precaución.

Además de las preparaciones estándar de litio (p. ej., escalite, litonato, litotabs), actualmente se producen formas farmacéuticas de liberación controlada (p. ej., escalite CR) o de liberación lenta (lithobid). Estas preparaciones contienen carbonato de litio. Sin embargo, el citrato de litio también se produce en forma de jarabe (cibalite S). En este caso, 300 mg de carbonato de litio o 5 ml de citrato de litio contienen 8 mEq de litio. El litio se absorbe completamente cuando se toma por vía oral, su concentración plasmática máxima se alcanza después de 1-1,5 horas (cuando se utiliza la preparación estándar) o después de 4-4,5 horas (cuando se utilizan formas de liberación controlada y lenta). El litio se excreta principalmente por los riñones. El período de semieliminación es de 18-24 horas.

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de litio, con excepción de la aspirina y el sulindaco. Los diuréticos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina también pueden aumentar las concentraciones séricas de litio al aumentar la excreción renal de sodio y, por consiguiente, disminuir la excreción de litio.

Uso de preparaciones de litio en la manía aguda

El litio todavía se usa ampliamente para tratar la manía, pero debido a que su efecto tarda de 5 a 10 días en hacerse efectivo, a menudo se necesita terapia adicional. Un ECG, pruebas de función renal y pruebas de función tiroidea son necesarias antes de recetar litio. Las mujeres con función reproductiva normal también deben hacerse una prueba de embarazo, ya que el litio es teratogénico. La terapia con litio generalmente se inicia con una dosis de 600 a 1200 mg/día, dividida en varias dosis. Los niveles plasmáticos terapéuticos de litio (0,8 a 1,2 mEq/L) se alcanzan en la mayoría de los pacientes con una dosis de 1200 a 1800 mg/día. Los niveles de litio se miden cada 4 a 5 días durante la titulación. Se han desarrollado varios métodos para determinar la dosis de litio necesaria para alcanzar niveles séricos terapéuticos. Según uno de ellos, la concentración sérica de litio se mide 24 horas después del inicio de la terapia, según otro, después de 12, 24 y 36 horas. Según el tercer método, es necesario tomar dos muestras de sangre y una de orina 4 horas después del inicio del tratamiento para estimar el aclaramiento de creatinina. A pesar de la variedad de métodos, muchos médicos aún seleccionan la dosis empíricamente, considerando los efectos terapéuticos y secundarios. La concentración sérica del fármaco suele estimarse 12 horas después de la última dosis. Si el estado del paciente se mantiene estable durante el tratamiento prolongado con litio, la concentración de litio, así como la función renal y tiroidea, se suelen controlar cada 6-12 meses. Un comprimido de escalita, litonato, litotabs y litobído contiene 300 mg del fármaco; un comprimido de escalita CR, 450 mg; 5 ml de cibalit-S líquido equivalen a 300 mg de carbonato de litio.

El efecto tóxico del litio puede presentarse en concentraciones que generalmente se consideran terapéuticas, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los primeros signos de intoxicación son ataxia, temblor intenso y disartria. El aumento de las concentraciones de litio puede causar consecuencias más graves: alteraciones o depresión de la consciencia, incluyendo coma, fasciculación y mioclonías; también es posible la muerte. Los factores de riesgo de intoxicación que contribuyen a un aumento de la concentración sérica de litio incluyen la toma de dosis elevadas, la disminución del aclaramiento (con daño renal, interacción con otros fármacos, dieta baja en sal) y la disminución del volumen de distribución (deshidratación). Los factores que aumentan la susceptibilidad del organismo al efecto tóxico del litio incluyen la vejez y las enfermedades somáticas o neurológicas. En caso de efectos tóxicos leves, el tratamiento consiste en suspender el fármaco y asegurar una hidratación adecuada. En casos más graves, se utiliza diuresis forzada para eliminar el litio y, en casos potencialmente mortales, hemodiálisis. Si se sospecha una sobredosis de litio, se debe determinar su concentración plasmática al menos dos veces con un intervalo de al menos 4 horas, y la segunda medición debe ser inferior a la primera. Sin embargo, al tomar un fármaco anticolinérgico, debido a la inhibición de la motilidad gastrointestinal, la absorción de litio puede ralentizarse, por lo que la concentración alcanza su pico con cierto retraso.

Anteriormente se creía que tomar litio durante el embarazo aumentaba considerablemente el riesgo de desarrollar la anomalía de Ebstein en el feto. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que este riesgo es menor de lo que se creía. Antes de recetar cualquier psicofármaco durante el embarazo, se deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos. Cabe destacar que el litio durante el embarazo parece ser más seguro para el feto que la carbamazepina o el ácido valproico. La dosis de litio suele aumentarse durante el embarazo debido al mayor volumen de distribución. Dado que el parto se acompaña de fluctuaciones significativas en el volumen de líquidos, es necesario ajustar la dosis adecuadamente. Muchos médicos prescriben tratamiento profiláctico con litio a pacientes embarazadas con trastorno bipolar poco antes del parto planificado, ya que el riesgo de recaída es alto en el período posparto.

Ácido valproico

Varios fármacos antiepilépticos han demostrado ser eficaces en el tratamiento del trastorno bipolar, entre ellos el ácido valproico (Depakote), la carbamazepina (Tegretol), la lamotrigina (Lamictal), la gabapentina (Neurontin) y el clonazepam. El ácido valproico está actualmente aprobado por la FDA para su uso en el tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar. Antes de que Meunier descubriera sus propiedades antiepilépticas, el ácido valproico se utilizaba como disolvente de fármacos. Tres años después, en 1966, Lambert informó por primera vez sobre su eficacia en el trastorno bipolar. El fármaco más utilizado en Estados Unidos para el tratamiento del trastorno bipolar es el divalproex sódico (Depakote), que contiene valproato de sodio y ácido valproico en una proporción de 1:1. El fármaco está recubierto con un recubrimiento entérico. El ácido valproico también está disponible en forma pura (depakine), pero este fármaco causa con mayor frecuencia efectos secundarios en el tracto gastrointestinal que el divalproex sódico.

El ácido valproico se absorbe casi por completo tras la administración oral. Las concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 4 horas después de la administración de ácido valproico y entre 3 y 4 horas después de la administración de divalproex sódico. Al administrar cápsulas de divalproex sódico con pequeñas partículas encapsuladas ("espolvoreadas"), la concentración alcanza su pico máximo aproximadamente 1,5 horas después. La ingesta de alimentos también retrasa la absorción del ácido valproico. A una concentración sérica de 40 μg/ml, el 90 % del ácido valproico se une a las proteínas plasmáticas, mientras que a una concentración de 130 μg/ml, solo el 82 % de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas. La unión del ácido valproico a las proteínas se reduce en personas con hepatopatía crónica, enfermedad renal y en ancianos. Algunos fármacos (p. ej., la aspirina) pueden desplazar la unión del ácido valproico a las proteínas. Dado que el fármaco se metaboliza principalmente en el hígado, en caso de daño hepático, la eliminación del ácido valproico es limitada, lo que requiere una reducción de la dosis. La vida media del ácido valproico oscila entre 6 y 16 horas. Su efecto terapéutico se ha asociado a diversos mecanismos, como el aumento de la transmisión GABAérgica, cambios en la corriente iónica en los canales de sodio o potasio de las membranas neuronales, la disminución de la circulación de dopamina y la disminución de la corriente iónica a través de los canales asociados con los receptores NMDA de glutamato.

Estudios controlados han demostrado que el ácido valproico es superior al placebo y no inferior al litio en la manía aguda. Un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 semanas de duración, demostró la eficacia del ácido valproico en pacientes con manía aguda que no respondieron al litio o lo toleraron mal. Se obtuvieron resultados similares en otro estudio doble ciego, controlado con placebo, que comparó la eficacia del ácido valproico y el litio. En este estudio, a pacientes hospitalizados con trastorno maníaco (según los Criterios Diagnósticos de Investigación) se les prescribió placebo, ácido valproico (dosis inicial de 250 mg, que luego se incrementó a 2500 mg/día) o carbonato de litio. En los días 7, 14 y 21 del estudio, la dosis promedio de ácido valproico fue de 1116, 1683 y 2006 mg/día, respectivamente, y la dosis de litio fue de 1312, 1869 y 1984 mg/día. Los resultados mostraron que el ácido valproico fue superior al placebo e igual al litio en términos de eficacia.

Para lograr un efecto más rápido en la manía aguda, el tratamiento puede iniciarse con una dosis de carga (saturación) de 20 mg/kg. Un pequeño estudio abierto observó que esta técnica produjo una mejoría significativa en el 53 % de los pacientes con buena tolerabilidad. Con esta técnica, el efecto se produce tan rápidamente como con el haloperidol. La rápida respuesta permite utilizar el mismo fármaco tanto para el tratamiento agudo como para la profilaxis.

Aún no se han realizado estudios prospectivos controlados con placebo sobre la eficacia del ácido valproico en el tratamiento profiláctico del trastorno bipolar. Los resultados de estudios abiertos indican que el valproato es eficaz en el tratamiento a largo plazo y reduce el número y la intensidad de los episodios afectivos. En un estudio prospectivo abierto que incluyó a 101 pacientes con trastorno bipolar tipo I o II que presentaban ciclos cortos, el ácido valproico fue eficaz en el 87 % de los casos, tanto en el tratamiento de estados maníacos y mixtos agudos como en la terapia profiláctica. Al igual que muchos otros agentes normotímicos, el ácido valproico es más eficaz en la prevención de episodios maníacos y mixtos que en la de los episodios depresivos. Según los resultados de cuatro estudios abiertos, solo 58 de 195 (30 %) pacientes con un episodio depresivo experimentaron una mejoría significativa durante la terapia con ácido valproico.

El ácido valproico presenta ventajas sobre el litio en el tratamiento de pacientes con ciclos cortos, manía mixta o disfórica y manía secundaria. Aún no está claro si existe una diferencia de eficacia entre el ácido valproico y el litio en el tratamiento de pacientes con manía pura y aquellos con ciclos largos.

El ácido valproico generalmente se tolera bien. Los efectos secundarios más comunes son trastornos gastrointestinales, un ligero aumento de las transaminasas hepáticas y trastornos neurológicos como temblor o sedación. Los trastornos gastrointestinales pueden incluir náuseas, vómitos, dispepsia, anorexia y diarrea. Estos efectos secundarios suelen ser más pronunciados al inicio del tratamiento y disminuyen con el tiempo. Los efectos secundarios gastrointestinales pueden reducirse mediante el uso de cápsulas especiales de divalproex sódico, así como mediante la prescripción de bloqueadores de los receptores H2 de histamina a corto plazo o cisaprida (propulsid). La mayoría de los médicos no toman otras medidas cuando las transaminasas aumentan de 2 a 3 veces por encima de lo normal, excepto reducir la dosis, y solo si está clínicamente justificado. En ocasiones, se observa trombocitopenia transitoria con el ácido valproico, que puede provocar un aumento del tiempo de sangrado y la aparición de petequias y hematomas. Los pacientes también pueden experimentar aumento del apetito y de peso. También se ha reportado insuficiencia hepática con el ácido valproico, pero esta complicación se observa principalmente en niños menores de 2 años con epilepsia. El uso de ácido valproico durante el primer trimestre del embarazo causa defectos del tubo neural en el 1-1,5% de los casos. También se han reportado cardiopatías congénitas en niños cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo. Sin embargo, la mayoría de estos reportes provienen principalmente de estudios en mujeres con epilepsia, y este grupo presenta una mayor incidencia de defectos congénitos que la población general.

Es posible la interacción del ácido valproico con fármacos que se unen intensamente a las proteínas plasmáticas. Además, el ácido valproico puede interactuar con fármacos que afectan la coagulación sanguínea. A diferencia de muchos otros anticonvulsivos, el valproato no es un inductor de las enzimas microsomales hepáticas, aunque puede inhibir el metabolismo de otros fármacos.

El ácido valproico está disponible en diversas presentaciones y dosis. Una cápsula de divalproex sódico, compuesta por pequeñas partículas encapsuladas (depakote-sprinkles), contiene 125 mg del principio activo; las cápsulas de divalproex sódico de liberación retardada (depakote) contienen 125, 250 y 500 mg. El ácido valproico (depakine) está disponible en cápsulas de 250 mg o en solución (250 mg/5 ml).

Antes de recetar ácido valproico, se debe realizar un examen que incluya pruebas de función hepática y un hemograma completo (incluido el recuento de plaquetas). Las mujeres con función reproductiva intacta deben someterse a una prueba de embarazo, ya que el valproato tiene un efecto teratogénico. El tratamiento suele comenzar con una dosis de 500-1000 mg/día, que se divide en varias dosis, pero en ocasiones se prescribe una dosis de carga (saturación) de 20 mg/kg. Durante la titulación de la dosis, la concentración sérica del fármaco debe medirse regularmente (por ejemplo, a intervalos de 12 horas). La concentración plasmática terapéutica mínima suele ser de unos 50 mcg/ml, con un rango terapéutico de 50 a 120 mcg/ml. Durante el tratamiento con ácido valproico, se recomienda tomar multivitamínicos con zinc y selenio para prevenir la caída del cabello, que puede ser causada por el fármaco. Al inicio del tratamiento, es necesario realizar análisis de sangre clínicos (incluyendo plaquetas) y pruebas hepáticas con regularidad (cada 1-2 semanas). Durante el tratamiento a largo plazo, una vez estabilizada la condición del paciente, estos indicadores pueden evaluarse a intervalos de aproximadamente 6 meses. Durante el tratamiento, es posible un aumento temporal de los niveles de transaminasas, pero generalmente no es clínicamente significativo. Al suspender el medicamento, los indicadores se normalizan. Sin embargo, los niveles de transaminasas deben controlarse regularmente hasta que se estabilicen. Lo mismo aplica para los indicadores hematológicos. Se debe advertir al paciente que debe informar inmediatamente a su médico sobre la aparición de sangrado.

Carbamazepina

La carbamazepina (Tegretol, Finlepsin) se ha utilizado en Europa desde la década de 1960 para tratar la epilepsia y los síndromes de dolor paroxístico, principalmente la neuralgia del trigémino. Su eficacia en el tratamiento de la BPAR se reportó por primera vez en 1971. En 1974, la carbamazepina fue aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la epilepsia y, posteriormente, para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Hasta la fecha, el uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar no ha recibido la aprobación de la FDA, aunque este fármaco se utiliza con frecuencia para este fin.

Químicamente, la carbamazepina pertenece a la familia de los iminostilbenos y presenta una estructura similar a la de los antidepresivos tricíclicos. Numerosos estudios han demostrado su eficacia en las crisis epilépticas convulsivas generalizadas y psicomotoras. Las propiedades anticonvulsivas de la carbamazepina se asocian aparentemente con su capacidad para reducir la respuesta polisináptica y bloquear la potenciación postetánica. El mecanismo de acción de la carbamazepina en el receptor de fosfoinositol (BPAR) sigue sin esclarecerse, aunque se ha intentado explicar su efecto antimaníaco mediante su efecto sobre los canales de sodio y el funcionamiento de los sistemas asociados con la acetilcolina, la adenosina, el aspartato, la dopamina, el GABA, el glutamato, la noradrenalina, la serotonina y la sustancia P. La carbamazepina también actúa sobre el sistema de "segundos mensajeros", reduciendo la actividad de la adenilato ciclasa y la guanilato ciclasa, así como el sistema del fosfoinositol.

La absorción de carbamazepina tras la administración oral es muy variable, con una biodisponibilidad media del 75-85 %. Cuando se administra en suspensión, su concentración plasmática alcanza su pico máximo al cabo de 1,5 horas; en comprimidos estándar, al cabo de 4-5 horas; y en la forma de liberación retardada, entre 3 y 12 horas.

Aproximadamente el 75% del fármaco absorbido se une a las proteínas plasmáticas. La concentración de carbamazepina en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente igual a la concentración plasmática del fármaco libre. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema del citocromo P450. El metabolito principal, el 10,11-epóxido, se forma con la participación de la isoenzima CYP3A4. Tiene aproximadamente la misma actividad que el fármaco principal y su concentración es aproximadamente el 50% de la de la carbamazepina. Con la administración simultánea de ácido valproico y carbamazepina, se acumula el 10,11-epóxido. Al igual que muchos anticonvulsivos, la carbamazepina es un inductor de las enzimas microsomales hepáticas. La inducción de la isoenzima CYP3A4 puede provocar diversas interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Dado que la carbamazepina acelera su propio metabolismo, tras 3-5 semanas de tratamiento, su periodo de semieliminación disminuye de 25-65 horas a 12-17 horas. Esto obliga a aumentar gradualmente la dosis para mantener la concentración terapéutica del fármaco en sangre alcanzada al inicio del tratamiento. La intensidad del metabolismo de la carbamazepina se normaliza rápidamente al suspender el fármaco. Tras una pausa de 7 días, la autoinducción disminuye en más del 65 %. Por lo tanto, si el paciente suspendió el fármaco por sí solo, al reanudarlo, se le debe prescribir una dosis inferior a la que tomaba antes de suspenderlo. Posteriormente, es necesario un aumento gradual de la dosis a medida que se desarrolla la autoinducción.

La eficacia de la carbamazepina en el trastorno bipolar se ha demostrado en diversos estudios realizados en pequeños grupos de pacientes, donde se comparó con la eficacia de placebo, preparaciones de litio y neurolépticos. Según estos estudios, la monoterapia con carbamazepina fue eficaz en la manía aguda en el 50% de los casos, mientras que el litio fue eficaz en el 56% de los casos y los neurolépticos en el 61%. Sin embargo, las diferencias en la eficacia de los fármacos no fueron estadísticamente significativas. El efecto de la carbamazepina se manifiesta tan rápidamente como el de un neuroléptico, pero algo más rápido que el del litio. Al igual que otros fármacos normotímicos, la carbamazepina es menos eficaz en la depresión, observándose una mejoría solo en el 30-35% de los pacientes. La carbamazepina es especialmente eficaz en el tratamiento del BPAR con ciclos cortos. La presencia de ciclos cortos, manía mixta o disfórica permite predecir una buena respuesta a la carbamazepina. La falta de mejoría con otro anticonvulsivo no significa que la carbamazepina también sea ineficaz.

Los efectos secundarios más comunes de la carbamazepina, debido a su efecto sobre el sistema nervioso central, incluyen mareos, somnolencia, trastornos de la coordinación, confusión, cefalea y fatiga. Con un aumento gradual de la dosis, su probabilidad se reduce al mínimo. El efecto tóxico de la carbamazepina puede manifestarse como ataxia, mareos, visión doble y somnolencia. Con altas concentraciones séricas de carbamazepina, pueden presentarse nistagmo, oftalmoplejía, síntomas cerebelosos, alteración de la consciencia, convulsiones e insuficiencia respiratoria. Las náuseas, los vómitos y los trastornos gastrointestinales, si se presentan, son más frecuentes al inicio del tratamiento. En algunos pacientes, el recuento de leucocitos disminuye, pero no suele bajar de 4000. En ocasiones, se observa trombocitopenia. La supresión grave de la hematopoyesis es idiosincrásica y se presenta en 1 de cada 10 000 a 125 000 pacientes. La carbamazepina puede causar sarpullido; en este caso, muchos médicos suspenden el medicamento. En ocasiones, se produce hiponatremia durante el tratamiento con carbamazepina, asociada a su efecto antidiurético. La incidencia de hiponatremia oscila entre el 6% y el 31%, siendo mayor el riesgo de desarrollarla en personas mayores.

La carbamazepina tiene un efecto teratogénico y cuando se usa en el primer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de defectos del tubo neural, hipoplasia de la placa ungueal, defectos del cráneo facial y retraso en el desarrollo.

La carbamazepina interactúa con otros fármacos debido a su capacidad para inducir el citocromo P450 (CYP3F4). Cabe destacar que la carbamazepina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Antes de prescribir carbamazepina, se debe realizar una evaluación del paciente, que incluye un análisis de sangre clínico (con determinación del recuento de plaquetas) y una evaluación de la función hepática. En mujeres con función reproductiva intacta, es necesaria una prueba de embarazo. El tratamiento suele iniciarse con una dosis de 200-400 mg/día, administrada en 2-3 dosis. Sin embargo, en ocasiones se inicia con una dosis de carga (saturación) de 20 mg/kg. Durante el periodo de titulación, se debe medir la concentración sérica del fármaco cada 12 horas. La concentración plasmática terapéutica suele estar entre 4 y 12 μg/ml (sin embargo, estos valores son el resultado de la extrapolación de datos obtenidos en pacientes con epilepsia). La dosis terapéutica de carbamazepina suele estar entre 1000 y 2000 mg/día. Dado que no existe una correspondencia clara entre la respuesta al tratamiento y la concentración sérica del fármaco, la dosis debe seleccionarse en función del efecto obtenido y no de la concentración sérica deseada. Debido a la autoinducción metabólica, puede ser necesario aumentar la dosis (en ocasiones duplicarla) después de 3 a 5 semanas. La carbamazepina está disponible en comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos estándar de 200 mg y comprimidos de liberación prolongada de 100, 200 y 400 mg, así como en suspensión con una concentración de 100 mg/5 ml.

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Otros medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar

La clozapina (Clozaril, Leponex, Azaleptin) y la olanzapina (Zyprexa) son antipsicóticos atípicos que han demostrado ser eficaces en la manía aguda. Sin embargo, la necesidad de recuentos leucocitarios semanales (debido al riesgo de agranulocitosis) y los posibles efectos secundarios limitan el uso de clozapina, que se reserva para casos de TLP resistentes al tratamiento. A diferencia de la clozapina, la olanzapina no requiere hemogramas semanales y presenta un perfil de efectos secundarios más favorable. La monoterapia con olanzapina se está evaluando actualmente en ensayos controlados con placebo para la manía aguda. La dosis terapéutica de olanzapina para la manía aguda suele ser de 10 a 20 mg; la dosis completa puede administrarse en una sola toma al acostarse.

La lamotrigina (Lamictal) y la gabapentina (Neurontin) son dos anticonvulsivos de nueva generación que podrían ser eficaces para tratar la manía, aunque aún no se han realizado estudios controlados. El tratamiento con estos fármacos no requiere la monitorización de sus concentraciones séricas. La gabapentina se ha utilizado para tratar la epilepsia desde 1993. Aunque es estructuralmente similar al ácido γ-aminobutírico, su mecanismo de acción no se comprende por completo. La gabapentina tiene una biodisponibilidad aproximada del 60 %, aunque disminuye a dosis más altas. Solo una pequeña parte del fármaco se une a las proteínas plasmáticas (<3 %). La vida media es de 5 a 7 horas. La gabapentina se excreta inalterada en la orina. Los efectos secundarios más frecuentes de la gabapentina incluyen somnolencia, mareos, inestabilidad, nistagmo, temblor y visión doble. La dosis inicial de gabapentina es de 300 mg/día, que se incrementa posteriormente en 300 mg cada 3-5 días. La dosis terapéutica para el tratamiento del BPAR suele ser de 900 a 3200 mg/día. La gabapentina no parece interactuar con el ácido valproico ni con la carbamazepina.

La ulamotrigina, utilizada para tratar la epilepsia desde 1994, también presenta actividad normotímica. Al igual que la gabapentina, la lamotrigina presenta un espectro favorable de efectos secundarios, pero actualmente no existen suficientes datos sobre su eficacia en el trastorno bipolar. La lamotrigina actúa inhibiendo los canales de sodio dependientes de voltaje. Además, es un antagonista débil de los receptores 5-HT3. Su biodisponibilidad es del 98 % y no depende de la ingesta de alimentos. Las concentraciones séricas alcanzan un máximo entre 1,4 y 4,8 horas después de la administración oral. Los efectos secundarios más comunes de la lamotrigina son mareos, cefalea, visión doble, inestabilidad y náuseas. También son posibles vómitos, trastornos de la acomodación, somnolencia y erupción cutánea. La aparición de erupción cutánea requiere especial atención, ya que puede ser un presagio del desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson y, con menor frecuencia, de necrólisis epidérmica tóxica, que puede ser mortal.

La lamotrigina puede interactuar con el ácido valproico y la carbamazepina. En la motonoterapia, la dosis inicial de lamotrigina es de 25-50 mg/día, incrementándose posteriormente en 25-50 mg cada 1-2 semanas. La dosis terapéutica, determinada por el efecto clínico, oscila entre 100 y 400 mg/día. Las dosis superiores a 50 mg/día se prescriben en varias tomas. Cuando se combina con ácido valproico, la dosis inicial de lamotrigina debe ser inferior a 12,5 mg/día, y luego se incrementa gradualmente. Dado que el ácido valproico ralentiza el metabolismo de la lamotrigina, un aumento rápido de la dosis de lamotrigina en este caso suele causar erupción cutánea. Sin embargo, con el uso simultáneo de carbamazepina, que acelera el metabolismo de la lamotrigina, la dosis de esta última, por el contrario, debe aumentarse más rápidamente.

Los antagonistas del calcio también se utilizan en el tratamiento del trastorno bipolar, aunque su función no está completamente clara. La mayor experiencia se ha obtenido con verapamilo. El nimodipino puede ser útil en pacientes con ciclos ultracortos.

El clonazepam (Antelepsin) es una benzodiazepina de alta potencia que se utiliza en la manía aguda tanto en monoterapia como como adyuvante (al inicio del tratamiento). En estudios controlados, el clonazepam fue más eficaz que el placebo y el litio, comparable al haloperidol, pero inferior al lorazepam. Sin embargo, el número total de pacientes incluidos en estos estudios fue extremadamente pequeño. Con un amplio arsenal de fármacos normotímicos, los médicos actuales utilizan las benzodiazepinas con mayor frecuencia para potenciar el efecto de otros fármacos antimaníacos que como monoterapia.

Depresión en el trastorno bipolar

El tratamiento de la depresión en el trastorno afectivo bipolar no se ha estudiado tan bien como el de la manía, a pesar de que los episodios depresivos y mixtos suelen provocar un desajuste significativo en el paciente. Además, la eficacia del tratamiento de la depresión en el trastorno afectivo bipolar es bastante difícil de evaluar debido a las frecuentes remisiones espontáneas, la frecuente transición a la manía y la administración simultánea de varios fármacos, que actualmente es la norma. El enfoque para tratar la depresión en un paciente con TLP depende de su gravedad y del tratamiento recibido al desarrollarse la fase depresiva. En primer lugar, es necesario reanudar la toma del fármaco normotímico o aumentar su dosis hasta el límite superior del rango terapéutico (si se tolera bien).

Si se presenta un episodio depresivo durante el tratamiento con litio, es necesario medir la concentración plasmática del fármaco y examinar la función tiroidea para descartar hipotiroidismo, que puede ser causado por el litio. La prescripción de litio como antidepresivo para el trastorno afectivo bipolar tiene éxito en aproximadamente el 30 % de los casos; el ácido valproico y la carbamazepina producen mejoría en aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes. Los antidepresivos también son eficaces en la fase depresiva del trastorno afectivo bipolar (TABP). En estudios doble ciego controlados con placebo, los antidepresivos produjeron mejoría en el 48-86 % de los pacientes. La imipramina, la desipramina, la moclobemida, el bupropión, la tranilcipromina y la fluoxetina redujeron eficazmente las manifestaciones de depresión en pacientes con TABP.

Sin embargo, se ha demostrado que el uso de antidepresivos en el trastorno bipolar limita la posibilidad de inducir manía. Una revisión retrospectiva de los resultados de ensayos clínicos mostró que la transición de la fase depresiva a la maníaca se produjo en el 3,7 % de los pacientes que tomaban sertralina o paroxetina, el 4,2 % de los pacientes que tomaban placebo y el 11,2 % de los pacientes que tomaban antidepresivos tricíclicos (ATC). En estudios de registro de ISRS en el tratamiento de la depresión mayor, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de pánico, se observó inducción de manía en el 1 % de los casos.

En algunos pacientes, los antidepresivos acortan los ciclos del trastorno bipolar. Wihr (1988) evaluó el efecto de los antidepresivos en 51 pacientes con ciclos cortos y 19 pacientes con ciclos largos, la gran mayoría mujeres. En el 73% de los pacientes con ciclos cortos, el primer episodio de hipomanía o manía ocurrió durante el tratamiento antidepresivo, mientras que en los pacientes con ciclos largos, dicha relación se observó solo en el 26% de los casos. En aproximadamente la mitad (51%) de los pacientes con ciclos cortos, los ciclos se aceleran durante el tratamiento antidepresivo y se ralentizan tras su retirada. Los ATC provocan con mayor frecuencia una transición a la manía y son menos eficaces que los ISRS o los IMAO. Un reciente estudio doble ciego controlado demostró la eficacia de la paroxetina, prescrita en el contexto de niveles subóptimos de litio, en la depresión en pacientes con TLP. Al mismo tiempo, en pacientes con niveles plasmáticos óptimos de litio, la adición de parkosetina no aumentó el efecto antidepresivo.

Por lo tanto, el uso de antidepresivos para el tratamiento de la depresión en el trastorno afectivo bipolar se asocia con el riesgo de desarrollar manía o hipomanía, así como con una posible aceleración del cambio de ciclos. En este sentido, ante la aparición de depresión en el trastorno afectivo bipolar, es necesario optimizar la terapia con fármacos normotímicos y evaluar la función tiroidea. Si estas medidas no son eficaces, se pueden utilizar antidepresivos o terapia electroconvulsiva (TEC). Los ISRS y el bupropión tienen menos probabilidades de causar manía o hipomanía que los inhibidores de la MAO y los ATC. El mantenimiento de gráficos especiales que muestren la dinámica de los ciclos y la eficacia de las medidas terapéuticas permite un tratamiento más eficaz de esta enfermedad, que acompaña a la mayoría de los pacientes durante el resto de sus vidas.

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Algoritmos para el tratamiento de la manía aguda

La eficacia del tratamiento de la manía aguda depende del diagnóstico correcto del trastorno afectivo bipolar (lo cual es especialmente difícil en la manía en estadio III), la dinámica de los ciclos (ciclos cortos o largos) y el tipo de manía (clásica o mixta). La elección correcta del tratamiento requiere tener en cuenta todos estos factores.

Un tratamiento eficaz mejora significativamente la calidad de vida de un paciente con depresión mayor o trastorno bipolar. Este capítulo se ha centrado en los tratamientos farmacológicos para estas afecciones, pero para la mayoría de los pacientes, una combinación de farmacoterapia y psicoterapia es óptima. Por ejemplo, la psicoterapia puede tener como objetivo normalizar las relaciones del paciente con los demás y crear un clima propicio para el estricto cumplimiento de las prescripciones médicas.

Aunque los médicos disponen actualmente de numerosos medios eficaces para tratar los trastornos afectivos, el método psicofarmacológico apareció en su arsenal hace relativamente poco tiempo. Durante miles de años, la empatía por el paciente, la comunicación con él y la atención fueron las principales herramientas en manos del médico. Y hoy, a pesar de que la farmacoterapia puede salvar la vida de un paciente con un trastorno afectivo, es solo un componente del sistema de tratamiento general.

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