Tratamiento de la artrosis: antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

El primer AINE ampliamente conocido fue el ácido salicílico, sintetizado por primera vez en 1874; su eficacia para tratar la fiebre reumática se descubrió rápidamente. En 1875, el salicilato de sodio se utilizó por primera vez para tratar la fiebre reumática. A mediados de la década de 1880, el salicilato de sodio se usó ampliamente como medicamento para tratar fiebres de diversos orígenes (malaria, tifus), fiebre reumática, artritis reumatoide y gota. Un joven químico, Felix Hoffman, que trabajaba en el laboratorio de la compañía Bayer en Alemania, añadió un grupo acetilo al ácido salicílico para mejorar sus propiedades organolépticas. Así, hace más de 100 años, Bayer lanzó por primera vez la aspirina al mercado farmacéutico, y hasta la fecha, el ácido acetilsalicílico sigue siendo uno de los medicamentos más vendidos en el mundo (más de 45 mil toneladas al año).

La indometacina, que apareció en el mercado farmacéutico en 1963, fue el resultado de una larga búsqueda de nuevos agentes antiinflamatorios. Poco después, se crearon fármacos como el ibuprofeno y el naproxeno.

Más de un siglo después de la síntesis del ácido acetilsalicílico y 40 años desde la introducción de la indometacina en el mercado farmacéutico, el grupo de los AINE sigue siendo objeto de interés y de mucha controversia, principalmente en lo que respecta a los mecanismos de acción y a los efectos secundarios.

La primera publicación que señalaba el efecto negativo del ácido acetilsalicílico en la mucosa digestiva apareció en 1938. La gastroscopia de pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico reveló erosiones y úlceras pépticas crónicas. Otros efectos secundarios de este fármaco se describieron algo más tarde. El uso exitoso del ácido acetilsalicílico en pacientes con artritis contribuyó a la búsqueda de fármacos con una eficacia comparable, pero más seguros, principalmente en el tracto digestivo. Se desarrollaron fármacos como la fenilbutazona, la indometacina y los fenamatos. Sin embargo, todos ellos, con efectos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios similares a los del ácido acetilsalicílico, causaban efectos secundarios característicos de este. Cuando diferentes grupos químicos de fármacos tienen las mismas propiedades terapéuticas y se caracterizan por el mismo espectro de efectos secundarios, resulta evidente que su actividad está asociada al mismo proceso bioquímico.

Durante varias décadas, farmacólogos y bioquímicos investigaron el mecanismo de acción de los AINE. La solución al problema surgió durante los estudios de las prostaglandinas, un grupo de sustancias biológicamente activas que se liberan de todos los tejidos excepto los eritrocitos y se forman bajo la acción de la enzima ciclooxigenasa (COX) sobre el ácido araquidónico movilizado desde las membranas celulares. JR Vane y coautores del Royal College of Surgeons observaron que la liberación de prostaglandinas de las células pulmonares de cobayas sensibilizadas se vio impedida por el ácido acetilsalicílico. Utilizando el sobrenadante del homogeneizado de células pulmonares de cobayas dañadas como fuente de COX, JR Vane y coautores (1971) encontraron una inhibición dosis-dependiente de la formación de prostaglandinas bajo la acción de los ácidos salicílico y acetilsalicílico y la indometacina.

Estudios posteriores con diversos AINE revelaron que no solo inhibían la COX, sino que su actividad contra la COX se correlacionaba con la actividad antiinflamatoria. La inhibición de la COX, y por ende, la inhibición de la formación de prostaglandinas, llegó a considerarse un mecanismo de acción unificado para los AINE.

Así, la acción analgésica y antiinflamatoria de los AINE se debe a la inhibición de la actividad de la COX, enzima clave en el metabolismo del ácido araquidónico. La primera etapa de la cascada inflamatoria es la liberación de ácidos grasos poliinsaturados (incluido el ácido araquidónico) unidos por un enlace éster al glicerol de los fosfolípidos de las membranas celulares bajo la acción de las fosfolipasas A ₂ o C. El ácido araquidónico libre es un sustrato para el complejo PGN sintetasa, que incluye los centros activos de la COX y la peroxidasa. La COX convierte el ácido araquidónico en nrG ₂, que a su vez se convierte en PGN ₂ bajo la acción de la peroxidasa. Por lo tanto, los AINE inhiben la conversión del ácido araquidónico en PGS ₂. Además, el ácido araquidónico es sustrato de las 5- y 12-lipoxigenasas, catalizando su conversión en leucotrienos y ácidos hidroxiicosatetraenoicos biológicamente activos. Las PG tienen propiedades proinflamatorias, aumentan la permeabilidad de la pared vascular y la liberación de bradicininas.

La acumulación de PG se correlaciona con la intensidad de la inflamación y la hiperalgesia. Se sabe que cualquier dolor periférico se asocia con un aumento de la sensibilidad de neuronas especializadas, los nociceptores, que generan una señal que se reconoce como dolor. Los PG son un potente inductor de la sensibilidad al dolor. No son moderadores del dolor en sí mismos, sino que solo son capaces de aumentar la sensibilidad de los nociceptores a diversos estímulos. Los PG llevan a los nociceptores normales (silenciosos) a un estado en el que se excitan fácilmente bajo la influencia de cualquier factor.

De particular interés es el descubrimiento de dos isoformas de COX, COX-1 y COX-2, que desempeñan diferentes papeles en la regulación de la síntesis de PG. La posibilidad de la existencia de dos formas de COX se discutió por primera vez después de que JL Masferrer et al. (1990) publicaran los resultados de un estudio del efecto de un polisacárido bacteriano en la síntesis de PG por monocitos humanos in vitro. Los autores demostraron que la dexametasona bloqueaba el aumento en la síntesis de PG bajo la acción del polisacárido, pero no afectaba su nivel basal. Además, la inhibición de la producción de PG por la dexametasona fue acompañada por la síntesis de una nueva COX. Las dos isoformas de COX fueron descubiertas por biólogos moleculares que estudiaban la transformación neoplásica de células embrionarias de pollo. Encontraron que la estructura de la forma inducible de COX difiere de la forma constitutiva y está codificada por otros genes.

Actividad funcional de COX-1 y COX-2

Función	COX-1	COX-2
Homeostático/Fisiológico	Citoprotección Activación plaquetaria Función renal Diferenciación de macrófagos	Reproducción Función renal Remodelación del tejido óseo Función del páncreas Tono vascular Reparación de tejidos
Patológico	Inflamación	Inflamación Dolor Fiebre Trastorno proliferativo

La COX-1 es una enzima constitutiva presente constantemente en las células de diversos órganos y regula la síntesis de prostaglandinas (PG), las cuales garantizan la actividad funcional normal de las células. El nivel de actividad de la COX-1 se mantiene relativamente constante, mientras que la expresión de la COX-2 aumenta hasta 80 veces durante la inflamación. Sin embargo, existe evidencia de que la COX-1 también puede influir en la inflamación, mientras que la COX-2 desempeña un papel más complejo en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos en el cuerpo humano. En los últimos años, se ha estudiado el papel de la COX-2 en el desarrollo no solo de la inflamación, sino también de otros procesos fisiopatológicos, principalmente la transformación maligna de las células.

Aunque ambas isoformas de la COX tienen el mismo peso molecular (71 kDa), solo el 60 % de sus aminoácidos son homólogos. Además, presentan diferentes localizaciones celulares: la COX-1 se encuentra principalmente en el citoplasma o el retículo endoplasmático, mientras que la COX-2 se localiza perinuclearmente y en el retículo endoplasmático.

La COX-2 induce la síntesis de PG, las cuales causan inflamación, mitogénesis, proliferación y destrucción celular. Entre los potentes inductores de la actividad de la COX-2 se encuentran la IL-1, el TNF, los factores de crecimiento epidérmico y plaquetario, entre otros; es decir, precisamente aquellos factores biológicamente activos que participan en el desarrollo de la inflamación.

Recientemente, se han publicado datos sobre el importante papel de la COX-2 en el desarrollo de la hiperalgesia. Según datos generalizados, el ARNm de la COX-2 puede inducirse en la médula espinal tras el desarrollo de inflamación periférica. Según el Instituto de Reumatología de la Academia Rusa de Ciencias Médicas, con la inflamación periférica, aumenta el nivel de PG en el líquido cefalorraquídeo, las cuales son altamente sensibles a la inhibición de la COX-2. Estudios recientes han demostrado que la COX-2 es una enzima natural (constitutiva) expresada en la médula espinal. Por lo tanto, la COX-2 induce la transmisión del impulso doloroso en todas las áreas: local, espinal y central.

Por lo tanto, los resultados de estudios recientes "borran" la clara distinción entre la COX-1 y la COX-2 como enzimas constitutivas e inducibles, así como fisiológicas y patológicas. Es evidente que ambas isoformas pueden inducir inflamación en algunos tejidos y contribuir a la función celular normal en otros.

Según los datos más recientes, es posible la existencia de una isoforma más, la COX-3. Al estudiar los efectos de los inhibidores de la COX en ratas de laboratorio con pleuresía experimental durante 48 horas tras la inyección del irritante, los autores descubrieron que los inhibidores selectivos de la COX-2, así como los no selectivos (por ejemplo, la indometacina), presentan actividad antiinflamatoria al inicio de la respuesta inflamatoria, que coincide con la expresión de la proteína COX-2. Sin embargo, tras 6 horas, los inhibidores selectivos de la COX-2 dejaron de actuar, mientras que los no selectivos continuaron ejerciendo efecto. En ese momento, no se observó expresión de la proteína COX-2. Lo más sorprendente fue que, tras 48 horas, cuando el proceso inflamatorio se había resuelto casi por completo, reapareció la expresión de la COX-2. Esta proteína COX-2 no provocó la síntesis de la proinflamatoria PGE ₂ ni en el experimento ex vivo con ácido araquidónico exógeno ni in vivo. Por el contrario, en este momento, se observó la producción in vivo de PG antiinflamatorias (PGO ₂ y PGR ₂ ), así como de un representante de la familia de las ciclopentenonas (ShsohyD ¹²¹⁴ PP _{2 ).}

La inhibición de la nueva isoforma de la COX mediante inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 entre 24 y 48 horas después de la administración del estímulo provocó que la inflamación no se resolviera (como en los animales no tratados), sino que persistiera. Según DA Willoughby et al. (2000), el fenómeno descrito representa una tercera isoforma de la COX, la COX-3, que, a diferencia de las dos primeras, provoca la formación de prostanoides antiinflamatorios.

Se ha demostrado que los AINE inhiben la actividad de ambas isoformas de COX, pero su actividad antiinflamatoria está asociada con la inhibición de la COX-2.

Tras estudiar la estructura tridimensional de la COX-1 y la COX-2, se observó que las isoformas difieren principalmente en la estructura de la zona de unión con el sustrato, el ácido araquidónico. La zona activa de la COX-2 es más grande que la de la COX-1 y posee una cavidad interna secundaria, lo cual desempeña un papel importante, ya que al proporcionar a un agente farmacológico una "cola" complementaria a esta cavidad, es posible obtener un fármaco cuyas dimensiones son demasiado grandes para la zona activa de la COX-1, pero cuya forma se corresponde con la de la COX-2.

La mayoría de los AINE conocidos suprimen principalmente la actividad de la COX-1, lo que explica la aparición de complicaciones como gastropatía, disfunción renal, agregación plaquetaria, encefalopatía, hepatotoxicidad, etc.

Los efectos secundarios inducidos por AINE pueden ocurrir dondequiera que se produzcan PGs, con mayor frecuencia en el sistema digestivo, riñones, hígado y sistema sanguíneo. En personas mayores, algunos cambios (disminución de la producción de ácido clorhídrico en el estómago, movilidad de las paredes del estómago e intestino y flujo sanguíneo en ellas, masa celular mucosa, disminución del flujo plasmático renal, filtración glomerular, función tubular; disminución del volumen corporal total de agua, disminución de los niveles de albúmina en plasma sanguíneo; disminución del gasto cardíaco) contribuyen a un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de AINE. La administración simultánea de fármacos de varios grupos (especialmente glucocorticoides), la presencia de patología concomitante ( enfermedades del sistema cardiovascular, riñones, hígado, asma bronquial) también aumentan el riesgo de desarrollar toxicidad por AINE.

Las investigaciones han demostrado que hasta el 30% de los usuarios de AINE presentan síntomas gastrointestinales. Entre los pacientes de edad avanzada que toman AINE, la tasa de hospitalización por úlceras pépticas fue cuatro veces mayor que en el mismo grupo de edad de pacientes que no los toman. Según el Sistema de Información Médica sobre Artritis, Reumatismo y Envejecimiento (ARAMIS), se observaron complicaciones gastrointestinales graves en 733 de cada 1000 pacientes con osteoartritis que tomaron AINE durante un año. En Estados Unidos, se registran 16 500 muertes por AINE en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis, una tasa comparable a la del sida y significativamente superior a la del linfoma de Hodgkin, el cáncer de cuello uterino, el mieloma múltiple o el asma. Un metaanálisis de 16 estudios controlados reveló que el riesgo relativo de eventos adversos gastrointestinales graves (aquellos que conducen a la hospitalización o la muerte) era tres veces mayor en personas que tomaban AINE que en quienes no los tomaban. Según los resultados de este metaanálisis, los factores de riesgo de eventos adversos graves fueron la edad mayor de 60 años, el historial de enfermedades gastrointestinales (gastritis, úlcera péptica) y el uso concomitante de GCS; el mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas gastrointestinales se observó durante los primeros tres meses de tratamiento.

Efectos secundarios de los AINE

Los efectos secundarios del tracto digestivo incluyen trastornos funcionales, esofagitis, estenosis esofágica, gastritis, erosiones mucosas, úlceras, perforación, hemorragia gastrointestinal y muerte. Además de los efectos bien conocidos de los AINE en la mucosa gástrica y duodenal, existe una creciente evidencia de efectos secundarios en la mucosa del intestino delgado y grueso. Se han descrito enteropatías inducidas por AINE, acompañadas de la formación de estenosis en el intestino delgado y grueso, úlceras, perforación y atrofia de las vellosidades mucosas. SE Gabriel et al. (1991) describieron una alteración de la permeabilidad de la pared intestinal en pacientes que tomaban AINE.

Según estudios endoscópicos, los AINE pueden causar erosiones y hemorragias en la submucosa en cualquier parte del tracto digestivo, pero con mayor frecuencia en el estómago, en la sección prepilórica y el antro. En la mayoría de los casos, las complicaciones erosivas y ulcerativas del tratamiento con AINE son asintomáticas.

Recientemente, varios estudios han establecido que el mecanismo de formación de úlceras inducidas por AINE no puede explicarse únicamente por la inhibición de la COX-1. Es de gran importancia el efecto dañino directo de los AINE sobre las células de la mucosa gástrica, con daño a las mitocondrias y alteración de la fosforilación oxidativa, lo que a su vez altera los procesos energéticos celulares. Es posible que la formación de úlceras requiera la presencia de dos factores: la inhibición de la COX-1 y la alteración de la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, el flurbiprofeno y la nabumetona (fármacos que no alteran la fosforilación oxidativa) probablemente sean mejor tolerados por los pacientes en comparación con otros AINE no selectivos.

Con el uso continuo de AINE, la aparición de efectos secundarios depende de la dosis y la duración del tratamiento. Tomar AINE durante 3 meses causa efectos secundarios en el tracto digestivo en el 1-2% de los pacientes, y en un año, en el 2-5%.

Actualmente, se discute el posible papel de Helicobacter pylori en el desarrollo de efectos secundarios inducidos por AINE del sistema digestivo. Se sabe que el 95% de los pacientes con úlcera péptica del duodeno están infectados con Helicobacter pylori, mientras que en la mayoría de los casos los efectos secundarios inducidos por AINE se desarrollan en la mucosa gástrica, donde la tasa de infección es del 60-80%. Además, el mecanismo de daño a la membrana mucosa del tracto digestivo por Helicobacter pylori no está asociado con la síntesis de PG. Sin embargo, existe evidencia de que los AINE desempeñan un papel en la recurrencia de las úlceras, por lo que los pacientes con antecedentes de úlcera péptica tienen riesgo de desarrollar efectos secundarios durante la terapia con AINE. Actualmente, se desconoce si la erradicación de Helicobacter/ry/ori reduce el riesgo de desarrollar efectos secundarios del sistema digestivo en pacientes que reciben AINE.

Los AINE pueden causar efectos renales adversos, como insuficiencia renal aguda/azoemia prerrenal, vasoconstricción renal, nefritis intersticial alérgica, síndrome nefrótico, hipoaldosteronismo hipercalémico/hiporreninémico, retención de sodio y agua, resistencia a los diuréticos e hiponatremia. Sin embargo, los datos epidemiológicos sugieren un bajo riesgo de disfunción renal con el uso de AINE.

Factores de riesgo para el desarrollo de efectos renales adversos en pacientes que toman AINE.

• Presencia de patología renal
• Diabetes mellitus
• Hipertensión arterial
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Cirrosis
• Disminución del volumen sanguíneo circulante (toma de diuréticos, sudoración)

La nefrotoxicidad de los AINE se realiza por dos mecanismos: inhibición de la síntesis de PG e idiosincrasia a los AINE. En condiciones normales de perfusión, los riñones no producen PG, por lo que no hay efectos secundarios cuando se usan AINE. Una disminución en la perfusión renal (en insuficiencia renal crónica e ICC, deshidratación, enfermedades hepáticas, en la vejez) se acompaña de la producción de PGE ₂ y PP ₂. Estas PG inducen vasodilatación local para mantener el flujo sanguíneo glomerular normal y también estimulan la diuresis, la natriuresis y la liberación de renina. Si un paciente toma AINE, su flujo sanguíneo renal y filtración glomerular disminuyen, la secreción de hormona antidiurética aumenta, el cloruro de sodio y el agua se retienen y la liberación de renina se suprime. Se produce un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico y puede desarrollarse insuficiencia renal aguda. La inhibición de la COX por AINE también puede provocar hipercalemia, especialmente en pacientes con enfermedades concomitantes, principalmente diabetes mellitus, y la nivelación de los efectos de la terapia diurética y antihipertensiva.

La nefritis intersticial alérgica es una manifestación de idiosincrasia a los AINE, acompañada de fiebre, exantema y eosinofilia. Se presenta 1-2 semanas después del inicio del tratamiento con AINE y remite al suspenderlo. Otras manifestaciones de idiosincrasia a los AINE incluyen la nefrosis lipoidea y la necrosis papilar.

Aunque la hepatotoxicidad es una manifestación poco frecuente de la intolerancia a los AINE, su frecuencia varía con el uso de diferentes fármacos de este grupo. Por lo tanto, el daño hepático al tomar ácido acetilsalicílico depende de la dosis del fármaco y de la enfermedad; en el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide juvenil, la hepatotoxicidad se desarrolla con mayor frecuencia que en otras enfermedades. La hepatopatía causada por el ácido acetilsalicílico suele ser asintomática, rara vez conduce al desarrollo de insuficiencia hepática crónica y, muy raramente, a la muerte.

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Tipos de lesión hepática inducida por AINE

Hepatocelular	Colestásico	Mezclado
Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Ibuprofeno	Benoxaprofeno Nabumetona	Sulindak Piroxicam Naproxeno

Además, existen datos sobre el daño hepático causado por la nimesulida.

La mayoría de los pacientes que toman medicamentos de esta clase pertenecen al grupo de personas mayores que requieren prevención constante de eventos cardiovasculares agudos. Con base en el análisis de 181,441 historias de casos, WA Ray et al. (2002) concluyeron que a pesar del bloqueo combinado de COX-1 y COX-2, los AINE no selectivos no tienen un efecto cardioprotector (en contraste con el ácido acetilsalicílico a dosis bajas), por lo que si es necesario, pueden prescribirse junto con el ácido acetilsalicílico. Así, el ibuprofeno bloquea el efecto inhibidor de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la liberación de tromboxano y la agregación plaquetaria, y el diclofenaco de acción más lenta tiene efectos similares retardados y por lo tanto se combina mejor con el ácido acetilsalicílico. Al mismo tiempo, se encontró que los coxibs y el paracetamol no compiten con el ácido acetilsalicílico a dosis bajas en términos de función de desagregación. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico puede empeorar la tolerabilidad de los AINE, como se demostró en el estudio CLASS. Por lo tanto, al elegir un AINE para un paciente que recibe ácido acetilsalicílico en dosis bajas, es necesario considerar la naturaleza de su interacción.

AINE que causan efectos secundarios en el hígado

Muy raramente	Ibuprofeno
	Indometacina
	Naproxeno
	Oxaprozina
	Piroxicam
Casi nunca	Diclofenaco
	Fenilbutazona
	Sulindak

En los últimos años, el problema de la interacción entre los AINE y los fármacos antihipertensivos, así como el uso de AINE en la hipertensión arterial, ha cobrado relevancia. Se sabe que, debido a la supresión de la COX-1, necesaria para el mantenimiento de muchas funciones fisiológicas, incluida la circulación renal, los AINE pueden neutralizar el efecto de muchos agentes antihipertensivos, especialmente los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos. Además, el efecto de inhibidores específicos de la COX-2 sobre el sistema cardiovascular no se ha estudiado suficientemente. En un estudio comparativo aleatorizado de celecoxib (200 mg/día) y rofecoxib (25 mg/día) en más de 800 pacientes con osteoartritis que recibían terapia antihipertensiva para la hipertensión arterial esencial, Welton et al. (2001) observaron que la presión arterial sistólica aumentó en el 17 % de los pacientes que tomaban rofecoxib y en el 11 % de los que tomaban celecoxib, y la presión arterial diastólica aumentó en el 2,3 % y el 1,5 %, respectivamente. Tras 6 semanas de tratamiento, la presión arterial sistólica aumentó un promedio de 2,5 mmHg en los pacientes que recibieron rofecoxib en comparación con el valor inicial, e incluso disminuyó 0,5 mmHg en el grupo de celecoxib. Los autores concluyeron que los coxibs y los antihipertensivos son compatibles, pero que el celecoxib fue mejor tolerado: el síndrome de edemas y la desestabilización de la presión arterial se desarrollaron con menos frecuencia. Casi la mitad de los pacientes de ambos grupos recibieron diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio y bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos como monoterapia con fármacos antihipertensivos. El resto de los pacientes de cada grupo (48,5% y 44,9%, respectivamente, celecoxib y rofecoxib) recibieron terapia combinada, y más de un tercio (37,9% y 37,1%) de cada grupo, ácido acetilsalicílico a dosis bajas. Por lo tanto, los resultados de este estudio indican la compatibilidad de los inhibidores específicos de la COX-2, celecoxib y rofecoxib, con diversos fármacos antihipertensivos o sus combinaciones, así como con la combinación con ácido acetilsalicílico en presencia de riesgo de trombosis.

Además de la acción mediada por PG, los AINE tienen otros efectos no asociados con PG y COX. Entre ellos, un efecto directo sobre diversos procesos en las células y las membranas celulares. Así, los AINE inhiben la activación y la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos y reducen la producción de radicales libres de oxígeno en ellos. Al ser sustancias lipofílicas, los AINE se incrustan en la bicapa lipídica de las membranas celulares y, por lo tanto, impiden la interacción entre proteínas, inhibiendo la transmisión de señales. Algunos AINE in vitro inhiben la entrada de fagocitos en la zona de inflamación.

Además de la inhibición de la síntesis de PG, existen datos sobre otros mecanismos de actividad analgésica de los AINE. Estos incluyen: acción antinociceptiva de tipo opioide central: bloqueo de los receptores NMDA (aumento de la síntesis de ácido quinurénico), cambio en la conformación de las subunidades alfa de la proteína G, supresión de las señales aferentes de dolor (neuroquininas, ácido glutámico) y aumento del contenido de 5-hidroxitriptamina. La existencia de mecanismos independientes de PG se evidencia indirectamente por los datos sobre la disociación entre los efectos antiinflamatorios (dependientes de la COX) y analgésicos (antinociceptivos) de los AINE.

Clasificación de los AINE

Varios AINE afectan la síntesis de proteoglicanos por los condrocitos in vitro. J.T. Dinger y M. Parker (1997) propusieron una clasificación de los AINE basada en su acción in vitro sobre la síntesis de componentes de la matriz del cartílago en la osteoartritis:

Inhibitorio:

• indometacina,
• naproxeno,
• ibuprofeno,
• nimesulida,

Neutral:

• piroxicam,
• nabumetona,

Estimulantes:

• tenidap,
• aceclofenaco.

Sin embargo, la extrapolación de los resultados de dichos estudios al cuerpo humano es cuestionable. GJ Carrol et al. (1992) realizaron aspiraciones mensuales de líquido articular de las articulaciones de la rodilla de 20 pacientes con osteoartrosis que tomaban piroxicam y observaron una ligera disminución en la concentración de queratán sulfato. Si bien los resultados obtenidos podrían indicar una disminución del catabolismo de los proteoglicanos, como enfatizan los autores, caben otras interpretaciones.

Los salicilatos inhiben la actividad de la fosfolipasa C en los macrófagos. Algunos AINE in vitro inhiben la producción de factor reumatoide, impiden la adhesión de los granulocitos neutrófilos a las células endoteliales y reducen la expresión de L-selectinas, inhibiendo así la migración de granulocitos a la zona de inflamación.

Otro efecto biológico importante de los AINE, no relacionado con las PG, es su influencia en el metabolismo del óxido nítrico. Así, los AINE inhiben la transcripción dependiente de NF-kB, lo que provoca el bloqueo de la NO sintasa inducible. Esta última, inducida por citocinas proinflamatorias, produce una gran cantidad de NO, lo que provoca un aumento de los signos de inflamación: hiperemia, aumento de la permeabilidad vascular, etc. El ácido acetilsalicílico en dosis terapéuticas inhibe la expresión de la NO sintasa inducible y la consiguiente producción de NO.

Así, según la naturaleza del bloqueo de la COX, los AINE se dividen en inhibidores selectivos de la COX y no selectivos. Los inhibidores selectivos de la COX-2 presentan un espectro menor de efectos secundarios y son mejor tolerados. La selectividad relativa de los AINE para cada isómero se define como la relación COX-2/COX-1 y se calcula a partir del índice 1C₃ _del fármaco para ambas isoformas, que expresa la concentración del fármaco que inhibe la síntesis de PG en un 50 %. Un coeficiente de selectividad inferior a 1 indica selectividad relativa a la COX-2, mientras que un coeficiente superior a 1 indica selectividad relativa a la COX-1.

Clasificación de los AINE según su capacidad para bloquear selectivamente la actividad de la COX-1 o la COX-2

Inhibidores selectivos de la COX-1	Inhibidores de la COX-1 y la COX-2	Inhibidores selectivos de la COX-2	Inhibidores de la COX-2 altamente selectivos
Ácido acetilsalicílico en dosis bajas	La mayoría de los AINE	Meloxicam Nabumetona Etodolaco Nimesulida	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Se utilizan diversos modelos experimentales para determinar la selectividad de los AINE por la COX. Cabe destacar que la comparación directa de los resultados de estudios de selectividad de AINE obtenidos en diferentes laboratorios es imposible, ya que los valores de CI50 _y la relación COX-2/COX-1 varían considerablemente incluso utilizando la misma técnica. Dicha variabilidad puede depender del tipo de células utilizadas como modelo, el tipo de preparación enzimática, el tiempo de incubación con AINE, el método de inducción de la COX-2, el contenido proteico en el medio nutritivo, etc. Por ejemplo, la nabumetona exhibe propiedades selectivas de la COX-2 en un modelo que utiliza la enzima de ratón en membranas microsomales, pero su selectividad de la COX-2 es insuficiente para demostrarla en modelos de la enzima humana en membranas celulares o microsomales o en células sanguíneas humanas ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Por lo tanto, para evaluar con mayor precisión la selectividad de los AINE, es necesario confirmar los resultados en varios modelos. Los estudios con células sanguíneas humanas han demostrado ser los más indicativos. Aunque el valor absoluto puede variar, el orden de la relación COX-2/COX-1 suele ser el mismo cuando los compuestos se analizan mediante varios métodos.

Los inhibidores no selectivos de la COX no han perdido su relevancia debido a su elevada actividad antiinflamatoria y pronunciado efecto analgésico, pero su uso se asocia a una mayor probabilidad de desarrollar efectos secundarios.

Hay varias docenas de AINE que son similares en propiedades químicas y farmacológicas y en mecanismo de acción.

Hasta la fecha, no existe evidencia clara de la superioridad de un AINE sobre otro en términos de eficacia. Incluso si un estudio multicéntrico revela las ventajas de un fármaco de este grupo, esto no suele confirmarse en la práctica clínica habitual. Sin embargo, es posible evaluar y comparar la tolerabilidad de los AINE. La seguridad es la principal característica que distingue a los fármacos de este grupo.

El estudio multicéntrico The LINK Study demostró que con el uso a largo plazo de indometacina, la pérdida de cartílago articular aumenta dos veces en comparación con placebo. La hepatotoxicidad se observa con mayor frecuencia con diclofenaco. La meningitis aséptica es una reacción adversa rara pero grave al ibuprofeno y al sulindaco. La cistitis es una complicación observada durante el tratamiento con ácido tiaprofénico; el naproxeno puede inducir alveolitis, la indometacina causa somnolencia. Los cambios en el recuento sanguíneo, así como varias erupciones cutáneas, pueden ocurrir ocasionalmente con el uso de todos los AINE. Según N. Bateman (1994), entre los AINE no selectivos, el ibuprofeno y el diclofenaco son los más seguros, y el piroxicam y la azapropazona son los más tóxicos. Sin embargo, D. Henry et al. (1996) determinaron que la tolerabilidad del ibuprofeno en dosis altas no difirió de la del naproxeno y la indometacina. Al mismo tiempo, la eficacia y seguridad de los derivados del ácido propiónico sirvieron de base para el lanzamiento de formas farmacéuticas de venta libre de estos medicamentos (ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno), que se utilizan ampliamente para aliviar el dolor de diversas etiologías.

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Clasificación de los AINE según su estructura química

I. Derivados de ácidos
ácidos arilcarboxílicos
A. Derivados del ácido salicílico (salicilatos)	B. Derivados del ácido antranílico (fenamatos)
Ácido acetilsalicílico	Ácido flufenámico
Diflunisal	Ácido mefenámico
Trisalicilato	Ácido meclofenámico
Benorilat	Ácido niflúmico
Salicilato de sodio	Ácido tolfenámico
ácidos arilalcanoicos
A. Derivados del ácido arilacético	B. Derivados del ácido heteroaril acético
Diclofenaco	Tolmetina
Fenclofenaco	Zomepirac
Alclofenaco	Kloperac
Fentiazac	Ketorolaco
B. Derivados del ácido indol/indolacético	G. Derivados del ácido arilropiónico
Indometacina	Ibuprofeno
Sulindak	Flurbiprofeno
Etodolaco	Ketoprofeno
Acemetacina	Naproxeno
	Fenoprofeno
	Fenbufén
	Suprofeno
	Indoprofeno
	Ácido tiaprofénico
	Pirprofeno
ácidos enólicos
A. Derivados de pirazolona (pirazolidinedionas)	B. Oxycams
Fenilbutazona	Piroxicam
Oxifenbutazona	Sudoxicam
Azapropazona	Meloxicam
Feprazón	Feprazón
II. Derivados no ácidos
Fluorproquazona	Prokvazon
Flumisol	Tiaramida
Tinoridina	Bufeksamak
Colchicina	Epirizol
Nabumetona	Nimesulida
III. Medicamentos combinados
Diclofenaco + Misoprostol
Fenilbutazona + dexametasona, etc.

Dado que los efectos secundarios gastrointestinales graves causados por los AINE dependen de la dosis, se deben prescribir AINE no selectivos de la COX a pacientes con osteoartritis para aliviar el dolor en una dosis baja, es decir, analgésica, que puede aumentarse a una dosis antiinflamatoria si la primera dosis no es eficaz. En pacientes de riesgo, se deben prescribir AINE no selectivos de la COX, incluso en dosis bajas, en combinación con gastroprotectores.

En el ensayo clínico MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), controlado con placebo y de 6 meses de duración, la adición del análogo sintético de PG, misoprostol (800 mcg/día), a los AINE resultó en una disminución del 40% en la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales graves en comparación con placebo. Al mismo tiempo, a pesar del gran número de pacientes examinados (alrededor de 9.000 mil), la reducción en el riesgo de efectos secundarios con misoprostol apenas alcanzó la significación estadística (p=0,049). Además, la administración de misoprostol se asoció con otros efectos secundarios dependientes de la dosis, en particular diarrea. El misoprostol a una dosis de 400 mcg/día fue mejor tolerado que a una dosis de 800 mcg/día, pero según los datos de fibrogastroscopia, causó un menor efecto gastroprotector.

Como alternativa al misoprostol, es razonable utilizar antagonistas de los receptores H2 ₍ p. ej., famotidina) o inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol). Ambos grupos de fármacos han demostrado eficacia en el tratamiento y la prevención de las úlceras inducidas por AINE en estudios con fibrogastroscopia. Sin embargo, a las dosis terapéuticas habituales, los antagonistas H2 _fueron menos eficaces que el misoprostol, mientras que el omeprazol no fue inferior en el tratamiento de las úlceras inducidas por AINE, fue mejor tolerado y presentó una menor tasa de recurrencia.

El meloxicam es un inhibidor selectivo de la COX-2. Su seguridad in vivo y su eficacia en pacientes con osteoartritis se han descrito en numerosas publicaciones.

El objetivo principal del estudio multicéntrico, prospectivo, doble ciego y aleatorizado MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) fue estudiar la tolerabilidad del meloxicam (el fármaco Movalis, fabricado por Boehringer Ingelheim, está registrado y se utiliza en Ucrania) en grupos grandes de pacientes, relativamente no aleatorizados, y complementar los datos obtenidos en otros estudios en condiciones más limitadas (Hawkey C. et al., 1998). Se eligió el diclofenaco, un fármaco con un nivel relativamente bajo de toxicidad para el tracto gastrointestinal, como fármaco de comparación. Con base en los resultados de los estudios de M. Distel et al. (1996) y J. Hosie et al. (1996), se recomendó una dosis de meloxicam de 7,5 mg/día para su uso en un tratamiento corto durante la exacerbación de los síntomas de la osteoartritis. El estudio incluyó a 10.051 pacientes con osteoartritis, que se dividieron en tres grupos según el tratamiento recibido (meloxicam - 7,5 mg/día, forma farmacéutica de diclofenaco de liberación modificada - 100 mg/día o placebo durante 28 días). En el grupo de pacientes que recibió meloxicam, se registraron significativamente menos efectos secundarios del sistema digestivo que en los pacientes tratados con diclofenaco (Fig. 99). Se observaron efectos secundarios graves (efecto ulcerógeno, perforación de la úlcera, hemorragia gastrointestinal) en 5 pacientes del grupo de meloxicam y en 7 pacientes del grupo de diclofenaco (p> 0,05). Endoscópicamente, se encontraron complicaciones de la úlcera en 4 pacientes que recibieron diclofenaco, mientras que no se encontró ninguna en el grupo de meloxicam. En el grupo de meloxicam, la duración total de la hospitalización debido al desarrollo de efectos secundarios fue de 5 días, mientras que en el grupo de diclofenaco fue de 121 días. Entre los que rechazaron el tratamiento debido a esto, 254 pacientes (5,48%) tomaron meloxicam y 373 pacientes (7,96%) tomaron diclofenaco (p<0,001). Los efectos secundarios del tracto gastrointestinal fueron la razón por la que los pacientes se negaron a continuar el tratamiento en el 3,02% de los casos en el grupo de meloxicam y en el 6,14% de los casos en el grupo de diclofenaco (p<0,001). Sin embargo, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron meloxicam rechazaron el tratamiento posterior debido a su eficacia insuficiente (80 de 4635 en el grupo de meloxicam y 49 de 4688 en el grupo de diclofenaco, p<0,01). En el grupo de pacientes que tomaron diclofenaco, también se observó una dinámica positiva más pronunciada en la puntuación de dolor VAS que en el grupo de meloxicam. Así, los resultados del estudio indican que el perfil de tolerabilidad del meloxicam es significativamente mejor en comparación con otros AINE, incluido el diclofenaco, lo que puede deberse a la selectividad de la COX-2, así como a otras razones (por ejemplo, la dosis).

Un metaanálisis de los resultados de 10 estudios comparativos aleatorizados sobre la eficacia y/o tolerabilidad de meloxicam en dosis de 7,5 mg/día y 15 mg/día y AINE de referencia (piroxicam - 20 mg/día, diclofenaco - 100 mg/día, naproxeno - 750 mg/día) mostró que el primero causó significativamente menos efectos secundarios en comparación con los AINE de referencia (cociente relativo - OR - 0,64, IC 95% 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). En particular, los pacientes que tomaban meloxicam tenían menos probabilidades de experimentar efectos ulcerogénicos, perforación de úlcera y sangrado gastrointestinal (OR = 0,52; IC del 95 %: 0,28-0,96), tenían menos probabilidades de rechazar un tratamiento posterior debido al desarrollo de efectos secundarios (OR = 0,59; IC del 95 %: 0,52-0,67) y también tenían menos probabilidades de quejarse de dispepsia (OR = 0,73; IC del 95 %: 0,64-0,84).

La nimesulida es un AINE que se distingue químicamente de otros de su clase por su ausencia de propiedades ácidas. Pertenece a un grupo relativamente nuevo de derivados de sulfonanilida (Bennett A., 1996). Curiosamente, la nimesulida se caracterizó inicialmente como un inhibidor débil de la COX, lo cual se observó en diversos estudios in vitro. Se asumió que el mecanismo "no prostaglandínico" es más importante para la nimesulida. Según JR Vane y RM Boning (1996), el coeficiente de selectividad de la nimesulida, determinado in vitro utilizando un sistema celular intacto, es de 0,1.

La farmacocinética del fármaco está relacionada no solo con su selectividad por la COX-2, sino también con la peculiaridad de su estructura química (a diferencia de otros AINE, la nimesulida tiene propiedades ácidas débiles) y su vida media (nimesulida - 1,5-5 horas, piroxicam - alrededor de 2 días).

El bloqueo de la enzima fosfodiesterasa IV también provoca otros efectos positivos de la nimesulida:

• inhibición de la producción de radicales libres de oxígeno,
• bloqueo de las metaloproteasas (estromelisina (proteoglicanasa) y colagenasa)
• efecto antihistamínico.

Los resultados de numerosos estudios indican la alta eficacia y seguridad de la nimesulida en pacientes con osteoartrosis. En un estudio doble ciego controlado con placebo, P. Blardi et al. (1991) estudiaron la eficacia de la nimesulida en 40 pacientes con osteoartrosis de diversas localizaciones y observaron su ventaja en la reducción de la intensidad del dolor articular y la rigidez matutina. En otro estudio con un diseño similar, RL Dreiser et al. (1991) observaron una ventaja significativa de la nimesulida en comparación con placebo en el tratamiento de 60 pacientes con osteoartrosis de rodilla durante dos semanas, según la escala visual analógica (EVA) del dolor y el índice de fluidez anal (AFI) de Leken. La incidencia de efectos secundarios en el grupo de pacientes que recibió el fármaco no superó la del grupo placebo.

La tabla resume los resultados de estudios controlados que comparan la eficacia y seguridad de la nimesulida con los AINE de referencia. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 3 semanas y 6 meses; la nimesulida y los fármacos de comparación se prescribieron en dosis terapéuticas, con la excepción del estudio de V. Fossaluzza et al. (1989), en el que la dosis diaria de naproxeno (500 mg) fue claramente insuficiente.

Celecoxib es el primer representante del grupo de los coxibs, inhibidores específicos de la COX-2. El fármaco cumple todos los criterios de un AINE específico de la COX-2: inhibe la COX-2 in vitro e in vivo, presenta actividad antiinflamatoria y analgésica en humanos, y la dosis necesaria para suprimir la síntesis de prostaglandinas en el estómago e interrumpir la agregación plaquetaria in vivo es mucho mayor que la dosis terapéutica. Para inhibir la actividad de la COX-1, la concentración de celecoxib debe ser 375 veces mayor que la necesaria para suprimir la actividad de la COX-2.

Uno de los primeros estudios comparativos a gran escala sobre la eficacia del celecoxib (Celebrex, un fármaco promovido conjuntamente por Pfizer y Pharmacia Corp., está registrado en Ucrania) fue un estudio de L. Simon et al. (1999), en el que 1149 pacientes con osteoartritis se dividieron en varios grupos: celecoxib a dosis de 100, 200 y 400 mg dos veces al día (240, 235 y 218 pacientes, respectivamente), naproxeno a dosis de 500 mg dos veces al día (225 pacientes) y placebo (213 pacientes). La eficacia de ambos fármacos fue significativamente mayor que la del placebo. La incidencia de úlceras de la mucosa gastrointestinal detectadas por endoscopia en el grupo placebo fue del 4%, similar a la observada en los pacientes que recibieron celecoxib (6% con una dosis de 100 mg dos veces al día; 4% con una dosis de 200 mg dos veces al día; 6% con una dosis de 400 mg dos veces al día; p > 0,05 en todos los casos). La incidencia de lesiones gastrointestinales en los pacientes que recibieron naproxeno fue significativamente mayor (26%, p < 0,001) en comparación con placebo y todas las dosis de celecoxib.

CLASS (Estudio de Seguridad a Largo Plazo de Celecoxib en la Artritis) es un estudio multicéntrico (386 centros), controlado, doble ciego y aleatorizado sobre la tolerabilidad de celecoxib en 8059 pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide. El fármaco en estudio se prescribió en dosis de 400 mg, 2 o 4 veces al día, es decir, en una dosis 2 o 4 veces superior a la aprobada por la FDA para pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis. Los fármacos de comparación se prescribieron en dosis terapéuticas: ibuprofeno en dosis de 800 mg, 3 veces al día, y diclofenaco en dosis de 75 mg, 2 veces al día. Además, para la prevención de eventos cardiovasculares agudos, se permitió el ácido acetilsalicílico en dosis inferiores a 325 mg/día. Los resultados del estudio indican que la frecuencia de efectos secundarios del tracto gastrointestinal superior cuando se usa celecoxib en una dosis de 2 a 4 veces mayor que la dosis terapéutica máxima durante 6 meses es menor que cuando se toman medicamentos de comparación (ibuprofeno y diclofenaco) en dosis terapéuticas estándar. En pacientes que toman AINE, las úlceras sintomáticas del tracto gastrointestinal superior y sus complicaciones (perforación, estenosis, sangrado) se observaron significativamente más a menudo que cuando se trataron con celecoxib: en el grupo de celecoxib, la frecuencia de estos efectos secundarios fue del 2,08%, en el grupo del medicamento de comparación, del 3,54% (p = 0,02). Un análisis estadístico más detallado no reveló diferencias confiables en la frecuencia de complicaciones de úlceras gástricas y duodenales entre los grupos estudiados (0,76 y 1,45%, respectivamente, p = 0,09). Según los autores, esto se debió a la ingesta de ácido acetilsalicílico por algunos pacientes (>20%); entre esta categoría de pacientes, la frecuencia de complicaciones de úlceras pépticas en los grupos de celecoxib y de fármacos de comparación fue de 2,01 y 2,12%, respectivamente (p = 0,92), la frecuencia de úlceras sintomáticas y sus complicaciones fue de 4,7 y 6%, respectivamente (p = 0,49). Al mismo tiempo, en pacientes que no tomaron ácido acetilsalicílico, se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de complicaciones de úlceras pépticas entre los grupos de Celebrex (0,44%) y AINE (1,27%, p = 0,04), así como en la frecuencia de úlceras sintomáticas y sus complicaciones (1,4 y 2,91%, respectivamente, p = 0,02). Sin embargo, la frecuencia de efectos adversos cardiovasculares en los grupos de celecoxib y AINE fue la misma independientemente de la ingesta de ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, según el estudio CLASS, el celecoxib en dosis superiores a la terapéutica se caracteriza por una menor incidencia de úlceras gastrointestinales altas sintomáticas en comparación con los AINE en dosis estándar. El tratamiento concomitante con aspirina a dosis bajas resultó en un empeoramiento de la tolerabilidad del celecoxib en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide.

Dado que el celecoxib no inhibe la COX-1 plaquetaria y, por lo tanto, a diferencia de los AINE no selectivos, no afecta la agregación plaquetaria, recientemente se ha debatido ampliamente la posibilidad de un aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares por hipercoagulación (infarto de miocardio, ictus), descrito previamente en pacientes que toman otro inhibidor específico de la COX-2, el rofecoxib. Sin embargo, un análisis de una base de datos que incluye a más de 13 000 pacientes tratados con celecoxib y los resultados del estudio CLASS en pacientes con artrosis y artritis reumatoide (AR) no revelaron un aumento en la incidencia de estas complicaciones.

El objetivo de otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de celecoxib 200 mg/día y diclofenaco 150 mg/día en 600 pacientes con artrosis de rodilla. La dinámica de los criterios primarios de eficacia (EVA y WOMAC) durante 6 semanas de terapia con celecoxib y diclofenaco fue más pronunciada que en el grupo placebo. Al mismo tiempo, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la eficacia entre quienes recibieron Celebrex y diclofenaco. Se observaron efectos secundarios en el 51% de los pacientes (en el grupo placebo, en el 50% en el grupo de celecoxib, y en el grupo de diclofenaco, en el 54% de los casos).

La aparición de edema periférico, flatulencia y mialgia se observó con mayor frecuencia en los grupos de celecoxib y diclofenaco que en el grupo placebo: Otros efectos adversos fueron igualmente frecuentes en pacientes que tomaban celecoxib y placebo. En pacientes que tomaban diclofenaco, los efectos adversos del sistema digestivo se registraron con mayor frecuencia que en los grupos de celecoxib y placebo (25, 19 y 18%, respectivamente), incluyendo dispepsia, diarrea, dolor abdominal, náuseas y estreñimiento. Además, en el grupo de diclofenaco, se observó un aumento estadísticamente significativo en el nivel de transaminasas hepáticas, creatinina sérica y una disminución en la concentración de hemoglobina en comparación con placebo. Tales fenómenos no se detectaron en el grupo de celecoxib. Se puede concluir que la eficacia de celecoxib a una dosis de 200 mg/día en la reducción de los síntomas de la osteoartritis de rodilla es equivalente a la de diclofenaco a una dosis de 150 mg/día, pero celecoxib es superior a este último en términos de seguridad y tolerabilidad.

Los resultados de estudios recientes que indican la participación de la COX-2 en el desarrollo renal normal durante la embriogénesis y el mantenimiento del equilibrio electrolítico requieren un estudio más profundo de los efectos secundarios nefrológicos y cardiovasculares del celecoxib. Además, se han obtenido datos sobre una disminución del efecto hipotensor de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por otro inhibidor específico de la COX-2, el rofecoxib, y un aumento dosis-dependiente de la presión arterial y el desarrollo de edema periférico. Por lo tanto, los datos de A. Whelton et al. (2000), quienes analizaron los resultados de 50 ensayos clínicos con más de 13.000 pacientes, de los cuales aproximadamente 5.000 tomaron celecoxib durante al menos dos años, son de particular interés.

Los efectos secundarios más comunes fueron edema periférico (en 2,1%), hipertensión arterial (en 0,8%), pero su desarrollo no dependió de la dosis ni de la duración del tratamiento. En general, la frecuencia de edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib no difirió de la de los que recibieron placebo y fue menor que cuando se tomaron AINE no selectivos. El desarrollo de edema no condujo a un aumento del peso corporal ni a un aumento de la presión arterial tanto en el grupo en su conjunto como en pacientes con factores de riesgo para esta complicación, por ejemplo, en individuos que recibían terapia diurética. No se observaron interacciones medicamentosas negativas entre celecoxib y bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ECA y diuréticos. Todos estos datos proporcionan evidencia convincente de que celecoxib no solo tiene un perfil de seguridad gastrointestinal favorable, sino que también es bien tolerado por pacientes con alto riesgo de lesión renal y enfermedad cardiovascular inducida por AINE. Por tanto, el desarrollo de efectos secundarios nefrológicos y cardiovasculares no es una propiedad específica de los inhibidores de la COX-2 y probablemente esté asociado con la idiosincrasia del rofecoxib o sus metabolitos.

Un análisis preliminar mostró ventajas farmacoeconómicas del celecoxib en comparación con los AINE no selectivos en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales graves inducidas por AINE, teniendo en cuenta los costes de su prevención (uso de misoprostol u omeprazol). Por ejemplo, en pacientes con AR sin riesgo de desarrollar gastropatía por AINE, la incidencia de estas complicaciones es del 0,4 %. Si asumimos que el celecoxib reduce la incidencia de esta complicación en un 50 %, entonces la prevención de una complicación se observará en solo 1 de cada 500 pacientes. Al mismo tiempo, en pacientes de edad avanzada con un riesgo del 5 % de complicaciones inducidas por AINE, el tratamiento con celecoxib puede prevenir su desarrollo en hasta 1 de cada 40 pacientes. Esto sirvió de base para incluir los inhibidores de la COX-2 (y principalmente el celecoxib) en el estándar de terapia para la artrosis en EE. UU. (ACR, 2000).

El objetivo de nuestro estudio fue optimizar la calidad del tratamiento basado en la inclusión del inhibidor de COX-2 celecoxib en el complejo de tratamiento farmacológico de la OA y estudiar su impacto en la calidad de vida de los pacientes.

Se examinaron quince pacientes con artrosis de entre 49 y 65 años; la duración media de la enfermedad fue de 5,0 ± 2,3 años. La presencia de daño en la articulación de la rodilla fue un criterio de inclusión obligatorio. Se diagnosticó estadio II radiográfico en 10 pacientes con artrosis y estadio III en 5 pacientes. El periodo de reposo farmacológico para AINE fue de al menos 7 días antes del inicio del estudio. Los pacientes con artrosis recibieron celecoxib en dosis de 200 mg/día durante 3 meses.

Para determinar la eficacia del tratamiento en pacientes con osteoartrosis, se evaluaron el índice de Lequesne, el dolor según la escala visual analógica (EVA) y el éxito del tratamiento según el paciente y el médico. Todos los pacientes con osteoartrosis se sometieron a una ecografía de las articulaciones de la rodilla antes y después del tratamiento con el dispositivo SONOLINE Omnia (Siemens) con un sensor lineal 7.5L70 (frecuencia de 7,5 MHz) en modo "orto" en los planos longitudinal y transversal. Durante la ecografía, se evaluó capa por capa el estado de la cápsula articular y su membrana sinovial, así como del líquido sinovial, el cartílago hialino, las epífisis óseas y los tejidos periarticulares.

La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario SF-36.

En pacientes con artrosis, durante el tratamiento con celecoxib, la intensidad del dolor según la escala visual analógica (EVA) disminuyó un 54% y el índice de Lequesne, un 51%. Los pacientes calificaron la eficacia del tratamiento con celecoxib como muy buena y buena (9 y 6 personas, respectivamente).

Según el análisis de las escalas SF-36, el impacto de la enfermedad en el estado emocional, las funciones físicas y la salud mental de los pacientes es insignificante. Se observó un gran número de respuestas positivas al tratamiento.

La tolerabilidad del tratamiento fue evaluada como buena y muy buena tanto por el médico como por los pacientes. Se observaron náuseas en un paciente, dolor en la región epigástrica e hipocondrio derecho en dos pacientes, y disminución de la agudeza visual en un paciente (no se detectaron cambios objetivos durante la exploración oftalmológica).

Todos los efectos secundarios desaparecieron por sí solos y no fue necesario suspender ni reducir la dosis del medicamento.

En el 85% de los pacientes con osteoartritis, el régimen de tratamiento propuesto permitió un alivio completo del dolor y no se detectó sinovitis previamente detectada (según el examen clínico y la ecografía) en ninguno de los pacientes.

Bajo la influencia de la terapia compleja, los pacientes mejoraron significativamente la mayoría de los indicadores de calidad de vida, especialmente la actividad diaria y el estado emocional.

Otro representante del grupo de los coxibs es el rofecoxib. Una serie de estudios clínicos han establecido la eficacia del rofecoxib en pacientes con osteoartritis (en dosis de 12,5 mg/día y 25 mg/día), artritis reumatoide (25 mg/día) y síndrome de dolor lumbar (25 mg/día). Según un estudio comparativo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de celecoxib en dosis de 200 mg/día (63 pacientes con osteoartritis de rodilla) y rofecoxib en dosis de 25 mg/día (59 pacientes con osteoartritis de rodilla), después de 6 semanas de tratamiento, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la dinámica positiva de los principales criterios de eficacia con celecoxib y rofecoxib (p > 0,55), mientras que los cambios en los indicadores fueron significativamente mayores que en el grupo placebo (p < 0,05). La incidencia general de eventos adversos fue similar en los grupos de celecoxib y rofecoxib, pero el primero tuvo significativamente menos eventos adversos gastrointestinales, lo que indica que el celecoxib fue mejor tolerado que el rofecoxib en las dosis estudiadas.

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