Tratamiento de la osteoartritis: medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

El primer AINE ampliamente conocido fue el ácido salicílico, sintetizado por primera vez en 1874; pronto se descubrió que era eficaz en la fiebre reumática. En 1875, el salicilato de sodio se usó para el tratamiento de la fiebre reumática por primera vez. A mediados de los años ochenta del siglo XIX. El salicilato de sodio es ampliamente utilizado como un medicamento para el tratamiento de la fiebre de diversos orígenes (malaria, tifus), fiebre reumática, artritis reumatoide y gota. Un joven químico, Felix Hoffman, que trabajó en la Compañía Bayer en Alemania, agregó un grupo de acetilo al ácido salicílico para mejorar sus propiedades organolépticas. Así, hace más de 100 años, la compañía "Bayer" lanzó por primera vez el medicamento Aspirin para el mercado farmacéutico y hasta el día de hoy, el ácido acetilsalicílico sigue siendo uno de los medicamentos más vendidos en el mundo (más de 45 mil toneladas por año).

La indometacina que apareció en el mercado farmacéutico en 1963 fue el producto de muchos años de búsqueda de nuevos agentes antiinflamatorios. Poco después de la indometacina, se crearon fármacos como ibuprofeno, naproxeno y otros.

Después de más de un siglo después de la síntesis de ácido acetilsalicílico y 40 años después de la introducción de la indometacina en el mercado farmacéutico, el grupo de AINE sigue siendo un tema de interés y numerosas controversias, principalmente con respecto a los mecanismos de acción y los efectos secundarios.

La primera publicación que se menciona efecto negativo de ácido acetilsalicílico en la membrana mucosa del tracto digestivo, apareció en 1938. En una gastroscopia en pacientes que toman aspirina se encontraron a la erosión y úlceras pépticas crónicas .. Algo más tarde, se han descrito otros efectos secundarios de este fármaco. El uso exitoso de la aspirina en pacientes con artritis contribuyó a la recaudación de fondos, no es inferior a su actuación, pero más seguro, especialmente en relación con el tracto digestivo. Se han desarrollado fármacos como fenilbutazona, indometacina y fenamatos. Sin embargo, todos ellos poseen el mismo ácido acetilsalicílico, antipirética, analgésica y anti-inflamatoria, causado efectos secundarios que son típicos de la misma. Cuando varios grupos químicos de los medicamentos tienen las mismas propiedades terapéuticas y se caracterizan por la misma gama de efectos secundarios, es evidente que su actividad está asociada con una y la misma ruta bioquímica.

Durante varias décadas, los farmacólogos y los bioquímicos han estado buscando un mecanismo para la acción de los NSAID. Resolver el problema se plantea en el curso de la investigación de la prostaglandina - el grupo de compuestos biológicamente activos liberados de todos los tejidos excepto los eritrocitos y formadas bajo la acción de la enzima ciclooxigenasa (COX) para movilizar a partir del ácido araquidónico de la membrana celular. JR Vane y sus colegas de la Royal College of Surgeons han dado cuenta de que la liberación de prostaglandinas a partir de células de pulmón de cobaya sensibilizado es impedido por el ácido acetilsalicílico. Usando el sobrenadante del homogeneizado de células dañadas de pulmón de cobaya como fuente de la COX, JR Vane et al (1971) encontraron una inhibición dependiente de la dosis de la formación de prostaglandinas bajo la acción de salicílico y el ácido acetilsalicílico y la indometacina.

En estudios posteriores que utilizaron varios AINE, se descubrió que no solo inhiben la COX, sino que su actividad contra la COX se correlaciona con la actividad antiinflamatoria. La opresión de COX y, por lo tanto, la supresión de la formación de prostaglandinas comenzó a considerarse como un mecanismo unificado para la acción de los NSAID.

Por lo tanto, la acción analgésica y anti-inflamatoria de los AINE se debe a la inhibición de la actividad de la COX - una enzima clave en el metabolismo del ácido araquidónico. La primera etapa en la cascada inflamatoria es la liberación de ácidos grasos poliinsaturados (incluyendo el ácido araquidónico) conectados por enlace éster con fosfolípidos de glicerol de las membranas celulares, por la acción de la fosfolipasa A ₂ o C. ácido araquidónico libre es el sustrato para el complejo sintetasa PHN que consiste en los centros activos y COX peroxidasa La COX convierte el ácido araquidónico en nrG ₂, que a su vez se convierte en PGN ₂ por la peroxidasa. Por lo tanto, los AINE inhiben la conversión del ácido araquidónico a PGS ₂. Además, el ácido araquidónico es el sustrato para las 5 y 12-lipooxigenases que catalizan su conversión en el ácido leikotrieny y gidroksieikozatetraenoikovye biológicamente activo. PG tiene propiedades proinflamatorias, aumentan la permeabilidad de la pared del vaso y la liberación de bradiquininas.

La acumulación de PG se correlaciona con la intensidad de la inflamación y la hiperalgesia. Se sabe que cualquier dolor periférico se asocia con un aumento en la sensibilidad de las neuronas especializadas, los nociceptores, que crean una señal que se reconoce como dolor. Un potente inductor de sensibilidad al dolor es PG. En sí mismos, no son moderadores del dolor, solo pueden aumentar la sensibilidad de los no absorbentes a diferentes estímulos. Los GHG parecen cambiar los nociceptores normales ("silenciosos") a un estado en el que se excitan fácilmente por cualquier factor.

De especial interés es el descubrimiento de dos isoformas, COX-COX-1 y COX-2, que desempeñan un papel diferente en la regulación de la síntesis de PG. La posibilidad de la existencia de dos formas de COX se convirtió en la primera en hablar después de la publicación de JL Masferrer y coautores (1990) de los resultados de un estudio del efecto del polisacárido bacteriano en la síntesis de PG por monocitos humanos in vitro. Los autores mostraron que la dexametasona bloqueó un aumento en la síntesis de PG bajo la acción de un polisacárido, pero no afectó su nivel basal. Además, la producción depresiva de dexametasona de PG estuvo acompañada por la síntesis de una nueva COX. Dos isoformas de COX fueron descubiertas por biólogos moleculares que estudiaron la transformación neoplásica de células embrionarias de pollo. Descubrieron que la estructura de la forma inducible de COX difiere de la forma constitutiva y está codificada por otros genes.

Actividad funcional de COX-1 y COX-2

Función	GOG-1	GOG-2
Homeostático / Fisiológico	Cytoprotection Activación de plaquetas Función renal Diferenciación de macrófagos	Reproducción de Función renal Remodelación de tejido óseo Función del páncreas Tono vascular Reparación de tejidos
Patológico	Inflamación	Inflamación Dolor Fiebre Violación de la proliferación

COX-1 es una enzima constitutiva que está constantemente presente en las células de varios órganos y regula la síntesis de PG, lo que asegura la actividad funcional normal de las células. El nivel de actividad de COX-1 permanece relativamente constante, mientras que la expresión de COX-2 aumenta a 80 veces con la inflamación. Sin embargo, hay evidencia de que la COX-1 también puede desempeñar un papel en la inflamación, y la COX-2 juega un papel más complejo en la regulación de los procesos fisiológicos y patológicos en el cuerpo humano. En los últimos años, se ha estudiado el papel de la COX-2 en el desarrollo no solo de la inflamación, sino también de otros procesos fisiopatológicos, principalmente la transformación maligna de las células.

A pesar del hecho de que ambas isoformas de COX tienen el mismo peso molecular (71 kD), solo el 60% de sus aminoácidos son homólogos. También tienen diferentes ubicaciones en la célula: la COX-1 se encuentra principalmente en el citoplasma o el retículo endoplásmico, mientras que la COX-2 se localiza perinuclear y en el retículo endoplásmico.

COX-2 causa la síntesis de PG, que causa inflamación, mitogénesis, proliferación celular y destrucción. Los potentes inductores de la actividad de la COX-2 son IL-1, TNF, factores de crecimiento epidérmico y de trombocitos, y otros, es decir, aquellos factores biológicamente activos que juegan un papel en el desarrollo de la inflamación.

Recientemente, aparecieron datos sobre el importante papel de la COX-2 en el desarrollo de la hiperalgesia. Según datos generalizados, el ARNm de COG-2 puede inducirse en la médula espinal después del desarrollo de inflamación periférica. Según el Instituto de Reumatología RAMS, con inflamación periférica en el líquido cefalorraquídeo, aumenta el nivel de PG altamente sensible a la depresión de COX-2. Estudios recientes han demostrado que la COX-2 es una enzima natural (constitutiva) que se expresa en la médula espinal, por lo que la COX-2 induce todas las áreas de transmisión del dolor: local, espinal y central.

Por lo tanto, los resultados de estudios recientes "borran" la clara distinción entre COX-1 y COX-2 como constitutiva e inducible, así como las enzimas fisiológicas y patológicas. Obviamente, ambas isoformas en algunos tejidos pueden inducir inflamación, mientras que en otros puede mantener la función normal de las células.

Según los últimos datos, puede haber otra isoforma, COX-3. La investigación de los efectos de los inhibidores de la COX en ratas de laboratorio con pleuresía experimental dentro de las 48 horas después de la inyección irritante, los inventores han descubierto que selectivos de la COX-2 inhibidores y los inhibidores de COX no selectivos (por ejemplo, indometacina) presentan una actividad anti-inflamatoria en la respuesta inflamatoria temprana que coincide con la expresión de Proteína COX-2. Sin embargo, después de 6 horas inhibidores selectivos de la COX-2 se detuvo a operar, mientras que el no selectivo continuaron efecto. En este momento, la expresión de la proteína COX-2 no se observó. Lo más sorprendente era el hecho de que después de 48 horas cuando el proceso inflamatorio está casi completamente resuelto, COX-2 expresión apareció de nuevo. Esta proteína COX-2 no indujo la síntesis de PGE- pro-inflamatoria ₂ por ningún experimento ex vivo en ácido araquidónico exógeno, ni in vivo. A la inversa, en el momento de los productos observados in vivo anti-PG (CHR ₂ y CHR ₂ ) y un representante de la familia de la ciclopentenona (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

La inhibición de nuevos inhibidores de la COX-isoforma selectivos y no selectivos de la COX-2 en el intervalo entre 24 h y 48 h después de la administración del estímulo resultó en que la inflamación no se ha resuelto (como en los animales no tratados), y persisten. Según DA Willoughby y coautores (2000), el fenómeno descrito es la tercera isoforma de COX-COX-3, que a diferencia de las dos primeras causa la formación de prostanoides antiinflamatorios.

Se ha demostrado que los NSAID inhiben la actividad de ambas isoformas de COX, pero su actividad antiinflamatoria está asociada con la depresión de COX-2.

Después de estudiar la estructura tridimensional de COX-1 y COX-2, parece que las isoformas difieren entre sí principalmente por la estructura de la zona de unión con el sustrato ácido araquidónico. Área activa COX-2 mayor que la COX-1 y tiene un bolsillo interior secundario que juega un papel importante, ya que al proporcionar un agente farmacológico "cola", complementaria a la de bolsillo puede recibir la droga, que tamaños son demasiado grandes para el núcleo COX-1, pero la forma corresponde al núcleo COX-2.

La mayoría de los AINE conocidos suprimen principalmente la actividad de la COX-1, lo que explica la aparición de complicaciones tales como gastropatía, alteración de la función renal, agregación plaquetaria, encefalopatía, hepatotoxicidad,

Efectos secundarios inducidos por los AINE pueden ocurrir siempre que sea producido por NG, sobre todo - en el sistema digestivo, el riñón, el hígado y el sistema sanguíneo. En los ancianos, algún cambio (disminución en la producción de ácido clorhídrico en la motilidad del estómago de la pared del estómago y el intestino, y el flujo de sangre en sus células peso de las mucosas, reduce el flujo plasmático renal, la filtración glomerular, la función tubular; reducción en el volumen total de agua en el cuerpo, la reducción de los niveles de albúmina en plasma sanguíneo, reducción del gasto cardíaco) contribuyen a un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de los NSAID. La administración simultánea de medicamentos varios grupos (en particular glucocorticoides), la presencia de enfermedades concomitantes ( enfermedades del sistema cardiovascular, riñón, hígado, asma bronquial) también aumentan el riesgo de toxicidad de los AINE.

Los resultados de los estudios indican la aparición de síntomas en la parte del tracto digestivo en el 30% de las personas que toman AINE. Entre los pacientes de edad avanzada que toman AINE, la incidencia de hospitalización debido al desarrollo de úlceras pépticas es 4 veces mayor que en los individuos de la misma edad que no toman AINE. De acuerdo con la artritis, el reumatismo, y el envejecimiento de Información Médica del sistema (Aramis), y 733 de 1000 pacientes con osteoartritis tomar AINE en 1 año, marcadas por las complicaciones graves del tracto digestivo. EE.UU. Entre los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis registro 16.500. Las muertes causadas por AINE, mortalidad comparable SIDA y significativamente mayor que la mortalidad por linfoma de Hodgkin, cáncer cervical, mieloma múltiple, o asma bronquial. Archivado un meta-análisis de 16 estudios controlados encontraron que el riesgo relativo de aparición de eventos adversos graves (aquellos que conducen a la hospitalización o muerte) en la parte del tracto digestivo en pacientes que toman AINE, estaba en Z-veces más alta que la calle, no tomando NSAIDs. De acuerdo con los resultados de este meta-análisis, los factores de riesgo de eventos adversos graves fueron la edad mayor de 60 años, la enfermedad del sistema digestivo (gastritis, úlcera péptica) en la historia, el tratamiento con corticosteroides; El mayor riesgo de reacciones adversas del sistema digestivo se observó en los primeros tres meses de tratamiento.

Efectos adversos de los NSAID

Los efectos secundarios del tracto digestivo incluyen trastornos funcionales, esofagitis, estenosis esofágica, gastritis, erosión de la mucosa, úlceras, perforación, hemorragia gastrointestinal, resultado letal. Además de los efectos bien conocidos de los NSAID en la membrana mucosa del estómago y el duodeno, cada vez hay más pruebas del desarrollo de efectos secundarios contra la mucosa del intestino delgado y del intestino grueso. Se describieron enteropatías inducidas por AINE, que se acompañaron de la formación de estenosis del intestino delgado y grueso, úlceras, perforación, atrofia de las vellosidades de la membrana mucosa. SE Gabriel et al. (1991) describieron una alteración de la permeabilidad de la pared intestinal en pacientes que tomaban AINE.

Según los estudios endoscópicos, los AINE pueden causar erosión y hemorragia en la capa submucosa en cualquier parte del tracto digestivo, pero con mayor frecuencia en el estómago en el departamento prepilórico y el antro. En la mayoría de los casos, las complicaciones erosivas y ulcerativas del tratamiento con AINE son asintomáticas.

Recientemente, en una serie de estudios se ha establecido que solo la inhibición de COX-1 no puede explicar el mecanismo de formación de úlceras inducidas por AINE. Importante es el efecto dañino directo de los AINE en las células de la mucosa gástrica con daño mitocondrial y la alteración de la fosforilación oxidativa, que a su vez interrumpe los procesos energéticos en la célula. Es posible que la formación de úlceras requiera la presencia de dos factores: la opresión de la COX-1 y la alteración de la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, probablemente, flurbiprofeno y nabumetona, medicamentos que no violan la fosforilación oxidativa, son mejor tolerados en comparación con otros AINE no selectivos.

Con el uso continuo de AINE, el desarrollo de los efectos secundarios depende de la dosis y la duración de la terapia. La admisión de AINE durante 3 meses causa efectos secundarios en la parte del tracto digestivo en 1-2% de los pacientes, durante el año, en 2-5%.

Actualmente, se discute el posible papel de Helicobacter pylori en el desarrollo de efectos secundarios inducidos por AINE del sistema digestivo. Se sabe que el 95% de los pacientes con úlcera duodenal péptica infectados con Helicobacter pylori, mientras que en la mayoría de los casos, los efectos secundarios inducidos por los AINE se desarrollan en la mucosa gástrica, donde la infección es del 60-80%. Además, el mecanismo de daño a la mucosa del tracto digestivo Helicobacter pylori no está asociado con la síntesis de PG. Sin embargo, hay evidencia de que los AINE tienen un papel en la recurrencia de las úlceras, así que los pacientes con antecedentes de úlcera péptica corren el riesgo de efectos secundarios al tratamiento con AINE. Actualmente no se sabe si la erradicación de Helicobacter / ry / ori reduce el riesgo de efectos secundarios del sistema digestivo en pacientes que reciben AINE.

NSAIDS puede causar efectos secundarios en los riñones, incluyendo insuficiencia renal aguda / azotemia prerrenal, vasoconstricción renal, nefritis intersticial alérgica, síndrome nefrótico, gipoaldosteronizm hiperpotasémica / giporeninemichesky, retención de sodio y agua, y la resistencia al tratamiento diurético, hiponatremia. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican un bajo riesgo de desarrollar disfunción renal bajo la influencia de los AINE.

Factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios de los riñones en pacientes que toman AINE.

• Presencia de patología renal
• Diabetes mellitus
• Hipertensión arterial
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Cirrosis del hígado
• Reducción del volumen de sangre circulante (diuréticos, sudoración)

La nefrotoxicidad de los AINE se realiza por dos mecanismos: la opresión de la síntesis de PG y la idiosincrasia a los AINE. En condiciones de perfusión normal, los riñones no producen GHG, por lo que no hay efectos secundarios cuando se usan AINE. Perfusión reducida renal (con ERC y CHF, deshidratación, enfermedad del hígado, en los ancianos) acompañada por la producción de PGE ₂ y PP ₂. Estas PG inducen vasodilatación local para mantener un flujo sanguíneo glomerular normal y también estimulan la diuresis, la naresis de sodio y la liberación de renina. Si ese paciente toma AINE, ha disminuido el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, ha aumentado la secreción de hormona antidiurética, el cloruro de sodio y la retención de agua, y ha suprimido la liberación de renina. Hay un estado de hipoaldosteronismo giporeninémico, posiblemente el desarrollo de insuficiencia renal aguda. La inhibición de la COX AINE también puede causar hiperpotasemia, especialmente en pacientes con enfermedades concomitantes, especialmente diabetes, así como los efectos de nivelación de diurético y terapia antihipertensiva.

Nefritis intersticial alérgica es una manifestación de la idiosincrasia de los AINE se acompaña de fiebre, erupción cutánea y eosinofilia se produce después de 1-2 semanas después de AINE nachalaterapii y se somete el desarrollo inverso a su cancelación. Otras manifestaciones de idiosincrasia a los AINE incluyen la nefrosis lipoidea y la necrosis papilar.

A pesar de que la hepatotoxicidad es una manifestación rara de la intolerancia a los AINE, la incidencia de este efecto secundario varía con el uso de diferentes fármacos de este grupo. Por lo tanto, daños en el hígado cuando se recibe ácido acetilsalicílico depende de la dosis del fármaco y la enfermedad - en el lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide juvenil hepatotoxicidad desarrolla más frecuentemente que en otras enfermedades. La hepatopatía causada por el uso de ácido acetilsalicílico, a menudo ocurre de manera asintomática, raramente conduce al desarrollo de insuficiencia hepática crónica y muy raramente, a un resultado letal.

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Tipos de daño hepático inducido por AINE

Hepatocelular	Cholestatic	Mixto
Ácido acetilsalicílico Diclofenaco Ibuprofeno	Benoxaprofeno Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxeno

Además, hubo datos sobre el daño hepático con nimesulida.

La mayoría de los pacientes que toman esta clase de medicamentos se encuentran entre los ancianos que necesitan prevención constante de eventos cardiovasculares agudos. Basándose en el análisis 181,441 historias WA Ray et al (2002) han concluido que a pesar de la combinaron bloqueo de COX-1 y COX-2, los AINE no selectivos no ejercen acción cardioprotector (en contraste con la aspirina de baja dosis), de modo que se pueden recetar junto con ácido acetilsalicílico. Así, los bloques de ibuprofeno el efecto inhibidor del ácido acetilsalicílico de baja dosis sobre la liberación de tromboxano y la agregación plaquetaria, y un diclofenaco de acción lenta ha retrasado y efectos, por tanto, similares en combinación con ácido acetilsalicílico mejor. Al mismo tiempo, se encontró que los coxibs y el paracetamol no compiten con ácido acetilsalicílico a dosis bajas contra la función de desagregación. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico puede empeorar la tolerabilidad de los AINE, como se demostró en el estudio CLASS. Por lo tanto, al elegir los AINE para los pacientes que reciben ácido acetilsalicílico en dosis bajas, es necesario tener en cuenta la naturaleza de su interacción.

AINE que causan efectos secundarios en la parte del hígado

Muy raramente	Ibuprofeno
	Indometacina
	Naproxeno
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Rara vez	Diclofenaco
	Fenilbutazon
	Sulindak

En los últimos años, se ha convertido en urgente en la interacción de los AINE y fármacos antihipertensivos, así como el uso de AINE en pacientes con hipertensión arterial. Se sabe que en relación con la supresión de la COX-1 requerida para mantener muchas funciones fisiológicas que incluyen el flujo sanguíneo renal, los AINE puede neutralizar el efecto de muchos agentes antihipertensivos, especialmente con inhibidores de la ECA y los bloqueadores beta-adrenérgicos. Además, el efecto de inhibidores específicos de COX-2 en el sistema cardiovascular son poco conocidos. En un estudio comparativo aleatorizado, el uso de celecoxib (200 mg / día) y rofecoxib (25 mg / día) en más de 800 pacientes con osteoartritis de recibir tratamiento antihipertensivo para la hipertensión esencial, A. Welton et al (2001) encontraron que la presión arterial sistólica Se incrementó en 17% de los pacientes tratados con rofecoxib y celecoxib teniendo 11%, y la presión arterial diastólica - en el 2,3 y 1,5%, respectivamente. Después de 6 semanas de tratamiento en los pacientes tratados con rofecoxib, la presión arterial sistólica aumentó en un promedio de 2,5 mm Hg. Art. En comparación con la línea de base, y en el grupo de pacientes que toman celecoxib incluso disminuyó en 0,5 mm Hg. Art. Los autores llegaron a la conclusión sobre la compatibilidad de los coxibs y fármacos antihipertensivos, pero la tolerabilidad de celecoxib fue mejor - síndrome de edema menos desarrollada y la desestabilización de la presión arterial. Casi la mitad de los pacientes de ambos grupos de fármacos preparados número diuréticos hipotensores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, bloqueadores beta-adrenoceptores en monoterapia, el resto de pacientes en cada grupo (48,5 y 44,9%, respectivamente - celecoxib y rofecoxib) y terapia de combinación más de un tercio (37,9 y 37,1%) en cada grupo - ácido acetilsalicílico en dosis bajas. Así, los resultados de este estudio indican compatibilidad de específico de la COX-2 inhibidores de rofecoxib y celecoxib con diversos fármacos antihipertensivos, o combinaciones de los mismos, así como una combinación con ácido acetilsalicílico, en presencia del riesgo de trombosis.

Además de la PG mediada, los AINE también tienen otros efectos que no están asociados con PG y COX. Entre ellos, un impacto directo en varios procesos en células y membranas celulares. Por lo tanto, los AINE inhiben la activación y la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos, reducen la producción de radicales libres de oxígeno en ellos. Como sustancias lipofílicas, los NSAID están incrustados en la bicapa lipídica de las membranas celulares y, por lo tanto, impiden la interacción entre las proteínas, inhiben la transmisión de la señal. Algunos AINE in vitro inhiben la entrada de fagocitos en la zona de inflamación.

Junto con la inhibición de la síntesis de GH, hay datos sobre otros mecanismos de actividad analgésica de los NSAID. Ellos incluyen: acción antinociceptiva opioidnopodobnoe central: bloqueo del NMDA-petseptorov (aumento del ácido kinureninovoy síntesis), cambios de conformación y de la subunidad G-proteína, la inhibición de señales de dolor aferente (neuroquininas, ácido glutámico), niveles elevados de 5-hidroxitriptamina. La existencia del mecanismo de PG-independiente de la evidencia indirecta de los datos de disociación entre anti-inflamatoria (COX-dependiente) y analgésico (antinociceptivos) efectos de los AINE.

Clasificación de AINE

Varios NSAID afectan la síntesis de proteoglicanos por condrocitos in vitro. JT Dinger y M. Parker (1997) propusieron la clasificación de los AINE en función de su efecto in vitro sobre la síntesis de los componentes de la matriz del cartílago en la osteoartritis:

inhibitorio

• indometacina,
• naproxeno,
• ibuprofeno,
• nimesulida,

neutral

• piroxiciclina,
• nódulos,

estimulante

• tenidap
• aceclofenaco.

Sin embargo, la extrapolación de los resultados de tales estudios al cuerpo humano es cuestionable. GJ Carrol y sus coautores (1992) realizaron una aspiración mensual de líquido articular desde las articulaciones de la rodilla en 20 pacientes con osteoartrosis que tomaron piroxicam y encontraron una ligera disminución en la concentración de queratán sulfato. A pesar de que los resultados obtenidos pueden indicar una disminución en el catabolismo de los proteoglicanos, como lo subrayan los autores, otras interpretaciones son posibles.

Los salicilatos inhiben la actividad de la fosfolipasa C en los macrófagos. Algunos NSAIDs in vitro inhiben la producción de factores reumatoides, inhibir la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales y reducir la expresión de L-selectina, inhibiendo de este modo la migración de los granulocitos en la zona de la inflamación.

Otro efecto biológico importante no relacionado con los GEI de los AINE es el efecto sobre el metabolismo del óxido nítrico. Por lo tanto, los AINE inhiben la transcripción dependiente de NF-kV, lo que conduce al bloqueo de la NO-sintasa inducible. Última inducida por citocinas proinflamatorias, produce grandes cantidades de NO, lo que lleva a un aumento de signos de inflamación -. Hiperemia, aumento de la permeabilidad vascular, etc. El ácido acetilsalicílico en dosis terapéuticas inhibe la expresión de NO-sintasa inducible y la subsiguiente producción de NO.

Por lo tanto, dependiendo de la naturaleza del bloqueo de COX, los AINE se dividen en inhibidores de COX selectivos y no selectivos. Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen un espectro más pequeño de efectos secundarios y una mejor tolerabilidad. AINE selectividad relativa para cada isómero se define como la relación de COX-2 / COX-1 y 1C se calcula a partir del indicador ₅₀ de la droga para ambas isoformas que expresa la concentración de fármaco que inhibe la síntesis de PG en un 50%. El coeficiente de selectividad por debajo de 1 indica una selectividad relativa para COX-2, mientras que el coeficiente por encima de 1 es una selectividad relativa para COX-1.

Clasificación de los AINE en función de su capacidad para bloquear selectivamente la actividad de COX-1 o COX-2

Inhibidores selectivos de COX-1	Inhibidores de COX-1 y COX-2	Inhibidores selectivos de COX-2	Inhibidores de la COX-2 altamente selectivos
Ácido acetilsalicílico en dosis bajas	La mayoría de los NSAID	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulide

Para determinar la selectividad de COX de los NSAID, se usan varios modelos experimentales. Cabe señalar que un estudios de comparación AINE selectividad directo obtenido en diferentes laboratorios no es posible, ya 1C indicadores ₅₀ y la relación de COX-2 / COX-1 es muy variada, incluso cuando se usa la misma metodología. Esta variabilidad puede depender del tipo de células utilizadas como un modelo, tales como la preparación de enzima, el tiempo de incubación con el método de los AINE de inducir COX-2 contenido de proteína en el medio de cultivo y otros. Así, por ejemplo, nabumetona exhibe propiedades de la COX-2 selectivos en el modelo utilizando membranas microsomales de la enzima murina, pero COX-2-selectividad no es suficiente para mostrarlo en la enzima humana en modelos de células o membranas microsomales o células en la sangre humana ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Por lo tanto, para evaluar más correctamente la selectividad de los AINE, es necesario que los resultados se confirmen en varios modelos. Los más reveladores fueron los estudios que usaron células sanguíneas humanas. Aunque el valor absoluto puede variar, el orden de la relación COX-2 / COX-1 es generalmente el mismo cuando los compuestos se examinan de varias maneras.

Los inhibidores no selectivos de la COX no han perdido su relevancia debido a su alta actividad antiinflamatoria, efecto analgésico pronunciado, pero su uso se asocia con una mayor probabilidad de desarrollar efectos secundarios.

Hay varias decenas de AINE, similares en propiedades químicas, propiedades farmacológicas y mecanismo de acción.

Hasta la fecha, no hay una evidencia clara de la superioridad de un AINE sobre la efectividad de otro. Incluso si, según el estudio multicéntrico, se revelan las ventajas del fármaco en este grupo, esto a menudo no se confirma en la práctica clínica habitual. Sin embargo, es realista evaluar y comparar la tolerabilidad de los AINE. La seguridad es la característica principal por la cual las drogas de este grupo difieren.

En un estudio multicéntrico, The LINK Study, se demostró que con el uso prolongado de indometacina, la pérdida de cartílago articular se incrementa en 2 veces en comparación con el placebo. La hepatotoxicidad se observa con mayor frecuencia con el tratamiento con diclofenaco. La meningitis aséptica es una reacción secundaria rara pero grave al tomar ibuprofeno y sulindac. La cistitis es una complicación que se observa con el ácido tiaprofénico; La alveolitis puede ser inducida por naproxeno, la indometacina causa somnolencia. Cambios en la fórmula de la sangre, así como varias erupciones en la piel ocasionalmente pueden ocurrir cuando se toman todos los NSAID. Según N. Bateman (1994), entre los AINE no selectivos, el ibuprofeno y el diclofenaco son los más seguros, y los más tóxicos son el piroxicam y la azaprasa. Sin embargo, D. Henry y sus coautores (1996) determinaron que la tolerabilidad del ibuprofeno en dosis altas no difería de la del naproxeno y la indometacina. Al mismo tiempo, la eficiencia y la seguridad de los derivados de ácido propiónico formaron la base para la liberación de formulaciones OTC de estos fármacos (ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno), que se utilizan ampliamente para el alivio del dolor de diversas etiologías.

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Clasificación de AINE por estructura química

I. Derivados de ácidos
Ácidos carboxílicos
A. Derivados del ácido salicílico (salicilatos)	B. Los derivados del ácido antranílico (fenamatos)
Ácido acetilsalicílico	Ácido flufenámico
Diflunisal	Ácido mefenámico
Trisalicilato	ÁCIDO MEKLOFENÁMICO
Benorilat	Ácido niflúmico
Salicilato de sodio	Ácido tóxico
Ácidos arilalcanoicos
A. Derivados del ácido arilacético	B. Derivados del ácido heteroarilacético
Diclofenaco	Tolmetina
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentiacia	Ketorolaco
B. Derivados del ácido indol / indoleacético	D. Derivados del ácido arilpropiónico
Indometacina	Ibuprofeno
Sulindak	Flurbiprofeno
Eto-dolac	Ketoprofeno
Acemetacina	Naproxeno
	Fenoprofeno
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Ácido tiaprofénico
	Pirprofen
Ácidos Enolik
A. Derivados de pirazolona de pirazolidindionas)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Reloj Oxford	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazona	Feprazona
II. Derivados no ácidos
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramida
Tinoridin	Bufexamaco
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Preparados combinados
Diclofenaco + misoprostol
Fenilbutazona + dexametasona y otros.

Debido a los efectos secundarios graves del sistema digestivo causados por NSAIDs dependerá de la dosis de la droga, prescribir paciente AINE COX-no selectivo con la osteoartritis para aliviar el dolor debe ser baja, es decir. E. "Analgésico" dosis, que se puede aumentar a "anti-inflamatoria ", Si el primero resultó ser ineficaz. Los pacientes con riesgo de NSAID no selectivos de COX, incluso en dosis bajas, deben prescribirse en combinación con gastroprotectores.

Los controlado por placebo de 6 meses de estudio clínico mucosas (Misoprostol úlcera Complicaciones Resultados Evaluación de la seguridad) añadir misoprostol sintético análogo de GHG (800 ug / día) a los AINE resultaron en una menor incidencia de efectos secundarios graves del sistema digestivo a 40% en comparación con el placebo. A pesar del gran número de pacientes examinados (alrededor de 9,000,000), la disminución con el uso de misoprostol del riesgo de efectos secundarios apenas alcanzó significación estadística (p = 0,049). Además, el uso de misoprostol se asoció con otros efectos secundarios relacionados con la dosis, en particular con la diarrea. Misoprostol en una dosis de 400 mg / día se tolera mejor que 800 mcg / día, pero de acuerdo fibrogastroskopii causa efecto menos gastroprotector.

Como una alternativa, es aconsejable el uso de antagonistas de misoprostol H ₂ de los receptores (por ejemplo, famotidina) bloqueantes o inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo omeprazol). Ambos grupos de fármacos demostraron eficacia en el tratamiento y la prevención de úlceras inducidas por AINE en estudios que utilizan fibrogastroscopia. Sin embargo, en dosis terapéuticas usuales H ₂ antagonistas fueron menos eficaces que el misoprostol, omeprazol, mientras que no era un rendimiento inferior en el tratamiento de úlceras inducidas por AINE, distingue mejor tolerabilidad y se caracteriza por una tasa de recaída inferior.

Meloxicam es un inhibidor selectivo de la COX-2. La seguridad de meloxicam in vivo y su eficacia en pacientes con osteoartritis se observa en numerosas publicaciones.

La tarea principal de un estudio multicéntrico, prospectivo, estudio doble ciego aleatorizado meloxicam gran escala internacional de evaluación de la seguridad Estudio (Melissa) fue investigar la tolerabilidad del meloxicam (en Ucrania se ha registrado y usado el medicamento Movalis productora «Boehringer Ingelheim») en grandes grupos relativamente no aleatorios de pacientes con y complementar los datos obtenidos otros estudios en entornos más limitados (Hawkey C. Et al., 1998). Como se eligió referencia diclofenac preparación - una preparación con un nivel relativamente bajo de toxicidad en el tracto digestivo. Según estudios Distel M. Et al (1996) y J. Hosie et al (1996), la dosis de meloxicam es de 7,5 mg / día se ha recomendado utilizar un curso corto durante la exacerbación de los síntomas de la osteoartritis. El estudio incluyó a 10.051 pacientes con osteoartritis que se dividieron en tres grupos en función del tratamiento recibido (meloxicam - 7,5 mg / día, la forma de dosificación de diclofenac con liberación modificada del principio activo - 100 mg / día o placebo durante 28 días) . En el grupo tratado con meloxicam, informaron significativamente menos efectos secundarios del sistema digestivo que en los pacientes tratados con diclofenac (Fig. 99). El grupo de meloxicam en 5, y en el grupo de diclofenaco en 7 pacientes tuvieron efectos secundarios graves (acción ulcerogénico úlcera perforación, hemorragia gastrointestinal) (p> 0,05). Endoscópicamente en 4 pacientes tratados con diclofenac, se detectan complicaciones de la úlcera, mientras que los no identificados en el grupo de meloxicam. En el grupo de la duración total de meloxicam de la hospitalización debido a eventos adversos fue de 5 días, mientras que en el grupo de diclofenaco - 121 días. Entre rechazar el tratamiento en relación con los 254 pacientes (5,48%) se llevó meloxicam y 373 pacientes (7,96%) - diclofenac (p <0,001). Los efectos secundarios de la tracto digestivo han sido la causa del fracaso de los pacientes a continuar el tratamiento en 3.02% de los casos en el grupo de meloxicam y 6,14% de grupo de diclofenaco (p <0,001). Sin embargo, un número significativamente mayor de pacientes tratados con meloxicam, se negó tratamiento adicional debido a su eficacia insuficiente (80 4635 en el grupo 49 de meloxicam y el diclofenaco en el 4688 de grupo, p <0,01). En el grupo de pacientes que toman diclofenaco, también se observó una marcada mejoría en el dolor VAS que en el grupo de meloxicam. Por lo tanto, los resultados demuestran que meloxicam significativamente mejor perfil de tolerabilidad en comparación con otros AINE, incluyendo diclofenaco, que pueden ser causados por la COX-2 selectividad, así como otros factores (por ejemplo, dosis).

Meta-análisis de 10 estudios comparativos aleatorios de la eficacia y / o tolerabilidad de meloxicam en dosis de 7,5 mg / día y 15 mg / día y el AINE de referencia (piroxicam - 20 mg / día, diclofenac - 100 mg / d, naproxeno - 750 mg / día) Se demostró que primero causó significativamente menos efectos secundarios en comparación con los AINE referencial (relación relativa - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). En particular, los pacientes que recibieron meloxicam, rara vez se mencionan acción ulcerogénico, perforación de úlcera y hemorragia gastrointestinal (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), rara vez se negaron tratamiento adicional en conexión con el desarrollo de efectos secundarios (OS = 0,59, IC del 95% 0,52-0,67), y con menor frecuencia se quejaron de la dispepsia (CI OS = 0,73,95% 0,64-0,84).

La nimesulida es un NSAID que químicamente difiere de otros miembros de esta clase en ausencia de propiedades ácidas. La nimesulida es un representante de un grupo relativamente nuevo de derivados de sulfonanilida (Bennett A., 1996). Curiosamente, inicialmente la nimesulida se caracterizó como un inhibidor de la COX débil, que se encontró en varios estudios in vitro. Se supuso que para la nimesulida, el mecanismo "no estanglandina" es más importante. Según JR Vane y RM Boning (1996), la selectividad de la nimesulida, determinada in vitro utilizando un sistema de células intactas, es 0.1.

Farmacocinética debido no sólo a su selectividad para COX-2, pero con la característica de su estructura química (en oposición a otros AINE, la nimesulida tiene propiedades débiles ácidas) y el tiempo medio de vida (y nimesulida - 1.5-5 horas a piroxicam - alrededor de 2 días).

El bloqueo de la enzima fosfodiesterasa IV también causa otros efectos positivos de la nimesulida:

• opresión de la producción de radicales libres de oxígeno,
• bloqueo de metaloproteasas (estromelisina (proteoglicanasa) y colagenasa)
• efecto antihistamínico.

Los resultados de numerosos estudios indican la alta efectividad y seguridad de la nimesulida en pacientes con osteoartritis. En un estudio doble ciego controlado con placebo P. Blardi et al (1991) estudió la eficacia de la nimesulida en 40 pacientes con "osteoartritis diferentes localizaciones" nimesulida y encontró ventaja en la reducción de la severidad del dolor en la rigidez articulaciones y mañana. En otro estudio con diseño similar RL Dreiser et al (1991) encontraron una ventaja significativa de la nimesulida en comparación con el placebo en el tratamiento de 60 pacientes con osteoartritis de la rodilla durante 2 semanas de acuerdo con el dolor y la API VAS Lequesne, la incidencia de efectos secundarios en el grupo de pacientes , quien recibió el medicamento, no excedió eso en el grupo de placebo.

En la tabla. Se resumen los resultados de estudios controlados que comparan la eficacia y la seguridad de la nimesulida con los AINE de referencia. La duración del tratamiento en estos estudios fue de 3 semanas a 6 meses, nimesulida y de referencia fármacos administrados a dosis terapéuticas, a excepción de estudio llevado a cabo V. Fossaluzza et al (1989), en el que la dosis diaria de naproxeno (500 mg) era claramente insuficiente.

Celecoxib es el primer representante de un grupo de inhibidores específicos de coxibs de COX-2. El fármaco satisface todos los criterios de un inhibidor de COX-2 AINE específicos - inhibe la COX-2 in vitro y in vivo, exhibe actividad anti-inflamatoria y analgésica en humanos, la dosis requerida para inhibir la síntesis de PG en el estómago y el deterioro de la agregación plaquetaria in vivo, muchas veces mayor terapéutico. Para inhibir la actividad de COX-1, la concentración de celecoxib debe ser 375 veces mayor que la de la actividad de COX-2.

Uno de los primeros estudios comparativos a gran escala de la eficacia del celecoxib (Ucrania registrado el medicamento Celebrex, promovido conjuntamente por la empresa «Pfizen» y «Pharmacia Corp.») fue un estudio realizado por L. Simon et al (1999), en la que 1149 pacientes con osteoartritis eran distribuido en varios grupos: celecoxib a 100, 200 y 400 mg 2 veces al día (240.235 y 218 pacientes, respectivamente), naproxeno 500 mg 2 veces al día (225 pacientes) y placebo (213 pacientes). La eficacia de ambos medicamentos fue significativamente mayor que el placebo. La frecuencia detectada por endoscopia úlceras mucosa de las membranas del tracto digestivo del grupo placebo fue del 4%, no fue diferente de la de los pacientes que recibieron celecoxib (100 mg, 2 veces al día - 6%; 200 mg 2 veces al día - 4% , en una dosis de 400 mg dos veces al día - 6%, p> 0.05 en todos los casos). La incidencia de lesión del tracto digestivo en pacientes que recibieron naproxeno fue significativamente mayor: 26% (p <0.001 en comparación con el placebo y todas las dosis de celecoxib).

La CLASE ( de la Celecoxib a largo plazo del estudio sobre la artritis Seguridad) - un estudio multicéntrico (386 centros) controlado, doble ciego, aleatorizado de la tolerabilidad de celecoxib en 8059 pacientes con osteoartritis y la artritis reumatoide. El fármaco en estudio se administró a una dosis de 400 mg de 2 o 4 veces al día, es decir, a una dosis a los 2 o 4 veces superior a la FDA permitido para los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis, mientras que los fármacos de referencia administran en dosis terapéuticas: .. Ibuprofen dosis de 800 mg 3 veces al día y diclofenaco en una dosis de 75 mg 2 veces al día. Además, para la prevención de eventos cardiovasculares agudos, la admisión de ácido acetilsalicílico en una dosis de menos de 325 mg / día. Los resultados sugieren que la incidencia de efectos adversos en el tracto gastrointestinal superior utilizando el celecoxib en una dosis de 2-4 veces mayor que el máximo terapéutico, por 6 meses menos que cuando los fármacos de comparación (ibuprofeno y diclofenaco) en dosis terapéuticas estándar. Los pacientes que toman AINE fueron significativamente más propensos que el celecoxib en el tratamiento, observó el desarrollo de úlceras sintomáticas del tracto gastrointestinal superior y sus complicaciones (perforación, estenosis, sangrado) - en el grupo de celecoxib la frecuencia de estos eventos adversos fue del 2,08%, en el grupo de de medicamentos de comparación: 3,54% (p = 0,02). En un análisis estadístico más detallado reveló diferencias significativas en la incidencia de complicaciones de las úlceras gástricas y duodenales entre los grupos de estudio (0,76 y 1,45%, respectivamente, p = 0,09). Según los autores, se asocia con la parte de recepción de los pacientes (> 20%) de ácido acetilsalicílico - entre esta incidencia población de pacientes de las complicaciones de las úlceras pépticas en los grupos de celecoxib y fármacos de comparación fueron, respectivamente, 2,01 y 2,12% (p = 0,92) , la frecuencia de úlceras sintomáticas y sus complicaciones, respectivamente 4.7 y 6% (p = 0.49). Al mismo tiempo en los pacientes se detectó no tomar aspirina diferencias estadísticamente significativas entre la incidencia de complicaciones pepticheskihyazv grupos celecoxib (0,44%) y AINE (1,27%, p = 0,04), y la frecuencia de úlceras sintomáticas y sus complicaciones (1.4 y 2.91%, respectivamente, p = 0.02). Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios del sistema cardiovascular en los grupos de celecoxib y AINE fue la misma independientemente de la ingesta de ácido acetilsalicílico. Así, según los estudios de la clase a celecoxib a dosis superiores a la terapéutica, que se caracteriza por una menor incidencia de tracto gastrointestinal superior úlcera sintomática en comparación con los AINE en dosis estándar. El tratamiento concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis bajas llevó a un deterioro de la tolerabilidad de celecoxib en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide.

Dado que celecoxib no inhibe la COX-1 plaquetaria y, por tanto, a diferencia de los AINE no selectivos ningún efecto sobre la agregación plaquetaria, recientemente ampliamente discute el posible aumento de la frecuencia de eventos cardiovasculares, debido a la hipercoagulación (infarktmiokarda, apoplejía), descrito previamente en pacientes que toman otro inhibidor específico de COX-2 - rofecoxib. Sin embargo, cuando el análisis de bases de datos, que incluye más de 13 000 pacientes tratados con celecoxib, y los resultados del estudio de clases en los pacientes con OA y RA revelaron ningún aumento en la frecuencia de estas complicaciones.

El objetivo de otro estudio doble ciego, estudio aleatorizado y controlado con placebo fue comparar la eficacia y tolerabilidad de celecoxib en una dosis de 200 mg / día y diclofenac en una dosis de 150 mg / día en 600 pacientes con OA de la rodilla. La dinámica de los principales criterios de eficacia (VASH y WOMAC) en el contexto de la terapia con celecoxib y diclofenaco durante 6 semanas fue más pronunciada que en el grupo placebo. Al mismo tiempo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia entre los que recibieron celebrex y diclofenaco. En el 51% de los pacientes, se observaron efectos secundarios (en el grupo de placebo, en el 50%, en el grupo de celecoxib, en el 50% y en el grupo de diclofenaco, en el 54% de los casos).

La aparición de edema periférico, flatulencia, y mialgia fueron más frecuentes en el grupo de celecoxib y el diclofenaco que en el grupo placebo: Otros efectos secundarios ocurrieron con igual frecuencia en pacientes tratados con celecoxib y el placebo. En pacientes tratados con diclofenac, con más frecuencia que en el grupo de celecoxib y el placebo fue registrado efectos secundarios del sistema digestivo (25, 19 y 18%, respectivamente), entre ellos - la dispepsia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, y estreñimiento. Además, en el grupo del diclofenaco, un aumento estadísticamente significativo de las enzimas hepáticas, creatinina sérica y la disminución de la concentración de hemoglobina en comparación con placebo. En el grupo de celecoxib, no se han identificado tales fenómenos. Se puede concluir que la eficacia de celecoxib 200 mg / día en la reducción de los síntomas de la osteoartritis de la articulación de la rodilla es equivalente a la de diclofenac en una dosis de 150 mg / día, pero este último es superior a la seguridad y tolerabilidad de celecoxib.

Estudios recientes que sugieren la participación de la COX-2 en el desarrollo normal del riñón durante la embriogénesis y el mantenimiento del equilibrio electrolítico requieren un estudio más profundo de los efectos secundarios nefrológicos y cardiovasculares del celecoxib. Además, la reducción de datos de otro específico de la COX-2 rofecoxib efecto antihipertensivo de enzima convertidora de angiotensina (ACE) y aumento dependiente de la dosis en la presión arterial y el desarrollo de edema periférico. Por lo tanto, es particularmente gran interés son los datos A. Whelton et al (2000), que analiza los resultados de 50 ensayos clínicos con más de 13.000 pacientes, aproximadamente 5000 de los cuales recibieron celecoxib no menos de 2 años.

Los efectos secundarios más comunes fueron edema periférico (2.1%), hipertensión arterial (0.8%), pero su desarrollo no dependió de la dosis y la duración del tratamiento. En general, la frecuencia de edema periférico en pacientes que recibieron celecoxib no difirió de la de los pacientes tratados con placebo y fue menor que con los AINE no selectivos. El desarrollo de edema no condujo a un aumento en el peso corporal o un aumento en la presión sanguínea, ya sea en el grupo como un todo o en pacientes con factores de riesgo para esta complicación, como los que reciben terapia diurética. No hubo interacciones farmacológicas negativas de celecoxib con bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ECA y diuréticos. Todos estos datos muestran convincentemente que celecoxib no solo tiene un perfil de seguridad favorable para el tracto digestivo, sino que también es bien tolerado por pacientes con un alto riesgo de daño renal inducido por AINE y patología cardiovascular. Por lo tanto, el desarrollo de efectos secundarios nefrológicos y cardiovasculares no es una propiedad específica de la clase de inhibidores de la COX-2 y probablemente esté asociado con la idiosincrasia con el rofecoxib o sus metabolitos.

El análisis preliminar mostró ventajas farmacoeconómicas celecoxib en comparación con los AINE no selectivos en pacientes de riesgo en desarrollo graves complicaciones inducidas por AINE en el tracto gastrointestinal basado en la prevención de su coste (uso de misoprostol o omeprazol). Por ejemplo, en pacientes con AR sin el riesgo de desarrollar NSAID-gastropatía, la incidencia de estas complicaciones es del 0,4%. Suponiendo que el celecoxib reduce la incidencia de esta complicación en un 50%, se evitará una complicación en solo 1 de cada 500 pacientes. Al mismo tiempo, en pacientes de edad avanzada con un 5% de riesgo de complicaciones inducidas por AINE, el tratamiento con celecoxib puede prevenir su desarrollo en 1 de 40 pacientes. Esto sirvió como base para la inclusión de inhibidores de COX-2 (y principalmente celecoxib) en el estándar de terapia de OA en los Estados Unidos (ACR, 2000).

El objetivo de nuestro estudio fue optimizar la calidad del tratamiento basado en la inclusión en el complejo de tratamiento con medicamentos del inhibidor de OA-COX-2 celecoxib y estudiar su efecto en la calidad de vida de los pacientes.

Se examinaron 15 pacientes con OA de entre 49 y 65 años, la duración promedio de la enfermedad fue de 5,0 + 2,3 años. Un criterio obligatorio para la inclusión en el estudio fue la presencia de articulaciones de rodilla. En 10 pacientes con OA, II fue diagnosticado estadio radiográfico, en 5 pacientes - III. El período de lavado para los AINE fue al menos 7 días antes del inicio del estudio. Los pacientes con OA recibieron celecoxib a una dosis de 200 mg / día durante 3 meses.

Para determinar la efectividad de la terapia en pacientes con osteoartritis, se evaluaron el índice de Leken, el dolor en la EVA, el éxito del tratamiento en opinión del paciente y del médico. Todos los pacientes con osteoartritis antes y después de un curso de terapia realizaron articulaciones de la rodilla ecografía en la unidad SONOLINE Omnia (Siemens) línea de sensor 7,5L70 (frecuencia 7,5 MHz) «orto» modo en los planos longitudinales y transversales. Durante ultrasonografía realizada la evaluación en capas de la cápsula de la articulación y su membrana sinovial y el fluido sinovial de cartílago hialino, hueso epífisis y tejidos periarticulares.

La calidad de vida se evaluó mediante el cuestionario SF-36.

En pacientes con OA en el contexto de la terapia con celecoxib, la gravedad del dolor por EAV disminuyó en un 54%, el índice de Leken en un 51%. Los pacientes evaluaron la efectividad del tratamiento con celecoxib como muy bueno y bueno (9 y 6 personas respectivamente).

De acuerdo con el análisis de las escalas SF-36, el efecto de la enfermedad en el estado emocional, las funciones físicas y la salud mental de los pacientes no es muy significativo. Se observó una gran cantidad de respuestas positivas al tratamiento.

La tolerabilidad del tratamiento se evalúa como buena y muy buena tanto por el médico como por los pacientes. Se observó náuseas en 1 paciente, 2 - dolor en la región epigástrica y cuadrante superior derecho, en 1 - reducción de la agudeza visual (no hubo cambios objetivos en el examen del oftalmólogo).

Todos los efectos secundarios desaparecieron por sí solos y no requirieron la cancelación o reducción de la dosis del medicamento.

En el 85% de los pacientes con osteoartritis, el esquema propuesto de terapia permitió detener por completo el dolor, y la sinovitis observada previamente (de acuerdo con el examen clínico, la ecografía) no se encontró en ninguno de los pacientes.

Bajo la influencia de la terapia compleja, la mayoría de los indicadores de calidad de vida y especialmente la actividad diaria y el estado emocional mejoraron significativamente en los pacientes.

Otro representante del grupo coxib es rofecoxib. La eficacia de rofecoxib en pacientes con osteoartritis (a una dosis de 12,5 mg / día y 25 mg / día), la artritis reumatoide (25 mg / día) y el dolor síndrome en la espalda baja (25 mg / día) se ha instalado una serie de estudios clínicos. Según doble ciego controlado con placebo estudio comparativo aleatorizado aplicación de celecoxib a 200 mg / día (63 pacientes con osteoartritis de la rodilla) y rofecoxib 25 mg / día (59 pacientes con osteoartritis de la rodilla), después de 6 semanas de tratamiento, las diferencias no estadísticamente significativas en la dinámica positiva de los criterios clave de rendimiento en los pacientes que recibieron celecoxib y rofecoxib fueron encontrados (p> 0,55), mientras que los cambios en los índices fueron significativamente mayores que en el grupo placebo (p <0,05). El número total de eventos adversos en los grupos de celecoxib y rofecoxib era la misma, pero en los primeros efectos secundarios mucho menos marcados desde el tracto digestivo, lo que indica una mejor tolerabilidad en comparación con rofecoxib celecoxib en las dosis investigadas.

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