Tratamiento de las exacerbaciones de la esclerosis múltiple

Glucocorticoides y corticotropina en el tratamiento de la esclerosis múltiple

En 1949, Philipp Hench reportó mejoría en 14 pacientes con artritis reumatoide con compuesto E (cortisona) y corticotropina. El Dr. Hench y dos bioquímicos, EC Kendall y T. Reichstein, fueron galardonados con el Premio Nobel en Medicina o Fisiología por su descubrimiento del efecto antiinflamatorio clínicamente significativo de los esteroides. Esto condujo al uso generalizado de estos fármacos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y afecciones inflamatorias. El primer informe de su uso en esclerosis múltiple fue en 1950, cuando se administró hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a un pequeño grupo de pacientes utilizando un método abierto. Aunque estos estudios no lograron demostrar la efectividad de la ACTH, la condición de los pacientes mejoró con el tratamiento. Sin embargo, otros estudios no controlados de ACTH han demostrado que no tiene un efecto significativo en el curso crónico de la enfermedad, aunque sí proporciona cierto beneficio al reducir la gravedad de las exacerbaciones. De igual manera, los ensayos con ACTH para la neuritis óptica mostraron una mejora significativa en la tasa y el grado de recuperación visual durante el primer mes de tratamiento, pero no se observaron diferencias entre los grupos al cabo de un año. Si bien varios estudios con prednisolona oral informaron mejoras similares en la función tras una exacerbación, el uso crónico de esteroides orales durante hasta dos años no tuvo efecto sobre la progresión del déficit neurológico.

A principios de la década de 1980, se publicaron estudios abiertos y ciegos que demostraban que la prednisolona intravenosa mejoraba el pronóstico a corto plazo en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. Ensayos aleatorizados que comparaban la ACTH con la metilprednisolona intravenosa demostraron que esta última era tan eficaz como la ACTH, pero con menos efectos secundarios. La dosis inicial de metilprednisolona intravenosa osciló entre 20 mg/kg/día durante 3 días y 1 g durante 7 días. A raíz de estos informes, se renovó el interés en la terapia con glucocorticoides, ya que la metilprednisolona intravenosa de corta duración era más cómoda para el paciente y tenía menos efectos secundarios que la ACTH.

La dosis recomendada de metilprednisolona para administración intravenosa oscila entre 500 y 1500 mg al día. Se administra diariamente en dosis única o dividida durante 3 a 10 días. La duración del tratamiento puede acortarse si se observa una respuesta rápida o aumentarse si no se observa mejoría.

El riesgo de complicaciones con tratamientos cortos de metilprednisolona intravenosa es mínimo. Rara vez se presentan arritmias cardíacas, reacciones anafilácticas y convulsiones epilépticas. El riesgo de estos efectos secundarios puede minimizarse administrando el fármaco en infusión durante 2-3 horas. Es recomendable realizar el primer tratamiento en un entorno hospitalario bajo la supervisión de profesionales sanitarios experimentados. Otras complicaciones asociadas con la administración de este fármaco son infecciones menores (infecciones del tracto urinario, candidiasis oral o vaginal), hiperglucemia, trastornos gastrointestinales (dispepsia, gastritis, exacerbación de la úlcera péptica, pancreatitis aguda), trastornos mentales (depresión, euforia, labilidad emocional), enrojecimiento facial, alteraciones del gusto, insomnio, aumento de peso leve, parestesia y acné. El síndrome de abstinencia de esteroides también es bien conocido, que se produce cuando se interrumpen repentinamente altas dosis de hormonas y se caracteriza por mialgia, artralgia, fatiga y fiebre. Se puede minimizar suspendiendo gradualmente los glucocorticoides y utilizando prednisona oral a partir de una dosis de 1 mg/kg/día. También se pueden usar antiinflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno, en lugar de la prednisona.

La administración de altas dosis de glucocorticoides reduce el número de lesiones con realce de gadolinio en la resonancia magnética, probablemente debido a la restauración de la integridad de la barrera hematoencefálica. Diversas propiedades farmacológicas de los glucocorticoides pueden contribuir a estos efectos. Así, los glucocorticoides contrarrestan la vasodilatación inhibiendo la producción de sus mediadores, incluido el óxido nítrico. El efecto inmunosupresor de los glucocorticoides puede reducir la penetración de células inflamatorias en los espacios perivenulares del cerebro. Además, los glucocorticoides inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, reducen la expresión de marcadores de activación en células inmunológicas y endoteliales, y reducen la producción de anticuerpos. También inhiben la actividad de los linfocitos T y los macrófagos y reducen la expresión de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα e INFγ. Los glucocorticoides también inhiben la expresión de los receptores de IL-2 y, en consecuencia, la transmisión de señales, así como la expresión de moléculas MHC de clase II en los macrófagos. Además, el uso de estos agentes debilita la función de los linfocitos CD4 en mayor medida que la de los linfocitos CD8. Al mismo tiempo, los glucocorticoides no tienen un efecto permanente sobre los parámetros inmunitarios en la esclerosis múltiple. En la mayoría de los pacientes, el índice de anticuerpos oligoclonales no se modifica durante el tratamiento, y una disminución temporal de la síntesis de IgG en el líquido cefalorraquídeo no se correlaciona con una mejoría clínica.

Es difícil separar el efecto inmunosupresor del efecto antiinflamatorio directo de los glucocorticoides en la esclerosis múltiple. Sin embargo, los resultados del Estudio de la Eficacia de los Glucocorticoides en la Neuritis Óptica son notables, ya que demuestran que la metilprednisolona en dosis altas (en comparación con placebo o prednisona oral) redujo el riesgo de un segundo episodio de desmielinización a lo largo de dos años.

En el estudio de Beck et al (1992), 457 pacientes fueron aleatorizados en tres grupos: uno recibió metilprednisolona intravenosa a una dosis de 1 g/día durante 3 días, seguido de un cambio a prednisona oral a una dosis de 1 mg/kg/día durante 11 días. El segundo grupo recibió prednisona oral a una dosis de 1 mg/kg/día durante 14 días, y el tercero recibió placebo durante el mismo período. El día 15, se evaluó el grado de recuperación de las funciones visuales; el estado de los campos visuales y la sensibilidad al contraste (pero no la agudeza visual) fueron mejores en el grupo de pacientes que recibieron metilprednisolona intravenosa que en los otros dos grupos. Al sexto mes después del tratamiento, se mantuvo una mejoría leve pero clínicamente significativa en los parámetros estudiados. Después de 2 años de seguimiento, la tasa de recaída de la neuritis óptica fue significativamente mayor en pacientes que recibieron prednisona (27%) que en aquellos que recibieron metilprednisolona (13%) o placebo (15%). De los pacientes que no cumplieron los criterios de esclerosis múltiple definitiva o probable al ingresar al estudio, el 13% (50 de 389) tuvo una segunda recaída dentro de los 2 años que permitiría diagnosticar la enfermedad. El riesgo fue mayor en los casos en que la MRI al ingreso reveló al menos dos lesiones con tamaños y ubicaciones típicos para la esclerosis múltiple. En este grupo, el riesgo de recaída fue significativamente menor con metilprednisolona intravenosa (16%) que con prednisona (32%) o placebo (36%). Sin embargo, el efecto de la metilprednisolona intravenosa en ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple clínicamente significativa no se mantuvo a los 3 y 4 años después del tratamiento.

Con base en estos resultados, se podría recomendar la metilprednisolona intravenosa en dosis altas para el tratamiento de las exacerbaciones de la neuritis óptica en presencia de imágenes de resonancia magnética anormales, si no para acelerar la recuperación, al menos para retrasar el desarrollo de una esclerosis múltiple clínicamente evidente.

Sin embargo, estudios posteriores que compararon glucocorticoides orales (prednisona y metilprednisolona) con dosis estándar de metilprednisolona intravenosa en el tratamiento de las exacerbaciones no encontraron ningún beneficio con la metilprednisolona intravenosa en dosis altas. Sin embargo, los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela, ya que se utilizaron dosis no equivalentes, no se contó con un grupo control y no se demostró la mejoría con la terapia intravenosa que se ha demostrado en otros estudios. Además, no se utilizó resonancia magnética para evaluar el efecto. Por lo tanto, se necesitan ensayos clínicos más convincentes que incluyan la evaluación de la barrera hematoencefálica (incluida la resonancia magnética) para evaluar la utilidad de los glucocorticoides intravenosos.

Inmunosupresión crónica en el tratamiento de la esclerosis múltiple

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Inmunosupresión con ciclofosfamida

Los fármacos citotóxicos se utilizan para inducir la remisión a largo plazo en pacientes con esclerosis múltiple de progresión rápida. El fármaco mejor estudiado por su eficacia en la esclerosis múltiple es la ciclofosfamida, un agente alquilante desarrollado hace más de 40 años para el tratamiento del cáncer. La ciclofosfamida tiene un efecto citotóxico dependiente de la dosis sobre los leucocitos y otras células de división rápida. Inicialmente, el número de linfocitos disminuye más que el número de granulocitos, mientras que las dosis más altas afectan a ambos tipos de células. Con una dosis inferior a 600 mg/m² ^, el número de células B disminuye en mayor medida que el número de células T, y el fármaco afecta a los linfocitos CD8 en mayor medida que a las células CD. Las dosis más altas afectan a ambos tipos de células T por igual. La estabilización temporal de hasta 1 año en pacientes con enfermedad de progresión rápida se logra con ciclofosfamida intravenosa en dosis altas (400-500 mg diarios durante 10-14 días), que reduce el recuento de glóbulos blancos en 900-2000 células/mm3 ^. Estos estudios no lograron mantener el cegamiento debido al desarrollo inesperado de alopecia en pacientes que recibieron ciclofosfamida. La reanudación de la progresión después de 1 año se observó en dos tercios de los pacientes tratados intensivamente, lo que requirió una inducción repetida de la remisión con ciclofosfamida en dosis altas o la administración única mensual ("de refuerzo") de 1 mg. Este régimen de tratamiento fue más efectivo en individuos más jóvenes con una duración más corta de la enfermedad. Otro estudio aleatorizado, controlado con placebo no logró confirmar la eficacia de la inducción de la remisión con ciclofosfamida.

Otros estudios han confirmado la eficacia de los regímenes de mantenimiento con ciclofosfamida, administrados principalmente o después de un régimen de inducción, en pacientes con enfermedad secundaria progresiva o remitente. La administración mensual de ciclofosfamida de refuerzo después de un régimen de inducción puede retrasar significativamente (hasta 2,5 años) la aparición de resistencia al tratamiento en pacientes menores de 40 años con esclerosis múltiple secundaria progresiva. Sin embargo, el uso del fármaco se ve significativamente limitado por sus efectos secundarios, como náuseas, vómitos, alopecia y cistitis hemorrágica. Actualmente, la ciclofosfamida se utiliza en una pequeña proporción de pacientes jóvenes con capacidad de movimiento independiente, cuya enfermedad es resistente a otros métodos de tratamiento y continúa progresando.

Inmunosupresión con cladribina

La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es un análogo de purina resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa. La cladribina tiene un efecto tóxico selectivo sobre los linfocitos en división y en reposo, al afectar la vía de derivación que utilizan preferentemente estas células. Un solo ciclo de tratamiento puede inducir linfopenia que persiste hasta un año. Si bien un estudio cruzado doble ciego demostró que el tratamiento logró la estabilización de pacientes con enfermedad de progresión rápida, estos resultados no se han reproducido en pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria. La cladribina puede suprimir la función de la médula ósea, afectando la formación de todos los elementos sanguíneos. Una disminución significativa del número de linfocitos con marcadores CD3, CD4, CD8 y CD25 persiste durante un año después del tratamiento. La cladribina continúa siendo un tratamiento experimental en la actualidad.

Inmunosupresión con migoxantrona

La mitoxantrona es un fármaco antitumoral antracenodiona que inhibe la síntesis de ADN y ARN. Su eficacia se ha estudiado tanto en la esclerosis múltiple recurrente-remitente como en la secundaria progresiva, con dosis de 12 mg/m² ^y 5 mg/ ^m² administradas por vía intravenosa cada 3 meses durante 2 años. Los resultados muestran que, en comparación con placebo, una dosis más alta de mitoxantrona produce una disminución significativa de la frecuencia de exacerbaciones y del número de nuevas lesiones activas en la resonancia magnética, además de reducir la tasa de acumulación de defectos neurológicos. En general, la mitoxantrona se tolera bien. Sin embargo, su capacidad de causar cardiotoxicidad es especialmente preocupante, por lo que se recomienda limitar la dosis total de mitoxantrona recibida durante la vida. En este sentido, la administración trimestral continua del fármaco a una dosis de 12 mg/m² ^puede continuar durante un máximo de 2-3 años. Actualmente, el fármaco está aprobado para su uso en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (con tendencia a la progresión e ineficacia de otros fármacos) y esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Otros agentes inmunosupresores

La necesidad de un tratamiento a largo plazo para la esclerosis múltiple ha obligado al estudio y uso de otros agentes inmunosupresores que serían más seguros para la administración a largo plazo. Dado que los estudios han demostrado que algunos de estos agentes tienen un efecto parcial y ralentizan en cierta medida la progresión de la enfermedad, aún se utilizan en cierta proporción de pacientes.

Azatioprina

La azatioprina es un antagonista de las purinas que se convierte en su metabolito activo, la 6-mercaptopurina, en la pared intestinal, el hígado y los glóbulos rojos. El fármaco se utiliza principalmente para prevenir el rechazo de aloinjertos, suprimir la reacción del tejido injertado contra el huésped y en el tratamiento de la artritis reumatoide resistente a otros tratamientos. La 6-mercaptopurina inhibe la actividad de las enzimas que aseguran la producción de purinas, lo que conduce al agotamiento de las reservas celulares de purinas y a la supresión de la síntesis de ADN y ARN. Como resultado, el fármaco tiene un efecto tóxico retardado sobre los leucocitos, que son relativamente selectivos para la replicación de células que responden a antígenos. En enfermedades neurológicas, la azatioprina se utiliza especialmente en la miastenia gravis y la esclerosis múltiple en dosis de 2,0 a 3,0 mg/kg/día. Sin embargo, solo se ha demostrado un efecto terapéutico limitado del fármaco en pacientes con esclerosis múltiple. Un estudio aleatorizado, doble ciego, de 3 años de duración realizado por el British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988) con 354 pacientes mostró que la puntuación media de EEDS disminuyó 0,62 puntos durante el tratamiento, mientras que disminuyó 0,8 puntos durante el placebo. Una ligera disminución de la frecuencia media de exacerbaciones de 2,5 a 2,2 no fue estadísticamente significativa. Otro estudio mostró una disminución moderada de la frecuencia de exacerbaciones, que fue más pronunciada en el segundo año de tratamiento. Un metanálisis exhaustivo de estudios ciegos sobre azatioprina confirmó pequeñas diferencias a favor de los pacientes tratados con azatioprina, que se hicieron evidentes solo en el segundo y tercer año de terapia.

Existe un riesgo mínimo a largo plazo asociado al tratamiento con azatioprina, asociado a un ligero aumento de la probabilidad de desarrollar cáncer, pero esto solo se detecta cuando la duración del tratamiento supera los 5 años. Los efectos secundarios en el tracto gastrointestinal pueden provocar mucositis, cuyas manifestaciones (si son leves) pueden reducirse reduciendo la dosis o tomando el medicamento con alimentos.

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Ciclosporina

La ciclosporina A se aísla del hongo del suelo Tolypocladium inflatum. Bloquea la proliferación de linfocitos T autorreactivos al inhibir las vías de transducción de señales, es eficaz para prevenir el rechazo de injertos en trasplantes de órganos y mejora los resultados del trasplante alogénico de médula ósea. La ciclosporina se une a los receptores intracelulares de inmunofilina y actúa sobre la calneurina y la serina-treonina fosfatasa. La administración de ciclosporina a pacientes con esclerosis múltiple de rápida progresión en dosis suficientes para mantener su concentración sanguínea en 310-430 ng/ml durante 2 años resultó en una reducción estadísticamente significativa, pero moderada, de la gravedad del deterioro funcional y retrasó el momento en que el paciente quedó en silla de ruedas. Sin embargo, durante el transcurso del estudio, un número significativo de pacientes abandonó tanto el grupo de ciclosporina (44%) como el grupo placebo (33%). La dosis inicial fue de 6 mg/kg/día, ajustada posteriormente para que el nivel de creatinina sérica no aumentara más de 1,5 veces con respecto al nivel inicial. La nefrotoxicidad y la hipertensión arterial fueron las dos complicaciones más frecuentes que requirieron la suspensión del fármaco. Otro estudio aleatorizado doble ciego de 2 años de duración mostró un efecto favorable del fármaco en la tasa de progresión de la esclerosis múltiple, la frecuencia de sus exacerbaciones y la gravedad del deterioro funcional. En general, el uso de ciclosporina en la esclerosis múltiple es limitado debido a su baja eficacia, la nefrotoxicidad y la posibilidad de otros efectos secundarios asociados con el uso prolongado del fármaco.

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Metotrexato

La administración oral de pequeñas dosis de metotrexato ha demostrado ser un método eficaz y relativamente no tóxico para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, principalmente la artritis reumatoide y la psoriasis. El metotrexato, un antagonista del ácido fólico, inhibe diversas reacciones bioquímicas, afectando la síntesis de proteínas, ADN y ARN. El mecanismo de acción del metotrexato en la esclerosis múltiple sigue siendo desconocido, pero se ha establecido que el fármaco inhibe la actividad de IL-6, reduce el nivel de receptores de IL-2 y TNFα, y tiene un efecto antiproliferativo sobre las células mononucleares. En la esclerosis múltiple recurrente-remitente, el uso de metotrexato reduce significativamente la frecuencia de exacerbaciones. Sin embargo, un estudio de 18 meses no logró demostrar la eficacia del fármaco en la evolución progresiva secundaria. En un amplio estudio aleatorizado y doble ciego con 60 pacientes con enfermedad progresiva secundaria, el metotrexato en dosis bajas (7,5 mg semanales) no previno el deterioro de la deambulación, pero sí preservó la función de las extremidades superiores. Por lo tanto, el metotrexato es un tratamiento relativamente seguro para pacientes con esclerosis múltiple progresiva que conservan la deambulación independiente.

Otros métodos de inmunoterapia no específica

Irradiación total de los ganglios linfáticos

La irradiación total de los ganglios linfáticos se utiliza para tratar tanto neoplasias malignas como enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Hodgkin y la artritis reumatoide, resistentes a otros tratamientos. Además, este método prolonga la supervivencia del injerto en trasplantes de órganos y causa inmunosupresión a largo plazo con una disminución absoluta del recuento de linfocitos. En dos estudios doble ciego controlados con placebo (el grupo control recibió radioterapia simulada), la irradiación total de los ganglios linfáticos a una dosis de 1980 c¹p durante dos semanas ralentizó la progresión de la enfermedad. El efecto se correlacionó con el grado de linfopenia y se prolongó con la administración de dosis bajas de glucocorticoides.

Plasmaféresis

Existen informes sobre la capacidad de la plasmaféresis para estabilizar la condición de pacientes con formas fulminantes de desmielinización del SNC, incluyendo la encefalomielitis diseminada aguda. En pacientes con esclerosis múltiple, la plasmaféresis en combinación con ACTH y ciclofosfamida aceleró la recuperación en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente, pero después de un año, no se observó un efecto clínico significativo. En un pequeño estudio cruzado, aleatorizado y simple ciego en pacientes con enfermedad progresiva secundaria, una comparación de la plasmaféresis y la azatioprina no reveló diferencias significativas en el número de lesiones activas según los datos de la resonancia magnética.

Inmunoglobulina intravenosa

Un estudio aleatorizado, doble ciego, demostró que la inmunoglobulina intravenosa, administrada mensualmente a una dosis de 0,2 g/kg durante 2 años, puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones y la gravedad del deterioro neurológico en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. Sin embargo, estos resultados requieren confirmación. Al igual que la plasmaféresis, la inmunoglobulina se utiliza para estabilizar a pacientes con ADEM y formas fulminantes de esclerosis múltiple. El fármaco se está probando actualmente en el tratamiento de formas resistentes de neuritis óptica y esclerosis múltiple progresiva secundaria. En general, el lugar de la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de la esclerosis múltiple, así como el esquema óptimo para su uso, siguen sin estar claros.

Acetato de glatiramer

El acetato de glatiramer, anteriormente llamado copolímero, fue aprobado para su uso en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente en 1996. El fármaco se inyecta por vía subcutánea diariamente en una dosis de 20 mg. Los niveles sanguíneos del fármaco son indetectables. El fármaco es una mezcla de polipéptidos sintéticos que consisten en sales de acetato de cuatro L-aminoácidos: glutamina, alanina, tirosina y lisina. Después de la inyección, el acetato de glatiramer se descompone rápidamente en fragmentos más pequeños. El fármaco se utiliza para reducir la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente. En el ensayo clínico principal de fase III, el acetato de glatiramer redujo la frecuencia de exacerbaciones en un tercio. Se observó una reducción más pronunciada en la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con deterioro funcional mínimo o leve. Pueden ocurrir reacciones cutáneas leves, incluyendo eritema o edema, en el lugar de la inyección. Aunque el fármaco rara vez causa efectos secundarios sistémicos, su uso puede ser limitado en pacientes que experimentan reacciones vasogénicas inmediatamente después de su administración. En cuanto a la seguridad durante la gestación, el fármaco se clasifica en la categoría C, lo que indica la ausencia de complicaciones al administrarse a animales gestantes, mientras que los interferones se clasifican en la categoría B. Por lo tanto, en caso de gestación, se debe dar preferencia al acetato de glatiramer entre los agentes inmunomoduladores.

El acetato de glatiramer forma parte de una serie de fármacos desarrollados en el Instituto Weizmann a principios de la década de 1970 para estudiar la encefalomielitis alérgica experimental. Contiene aminoácidos abundantes en la proteína básica de mielina. Sin embargo, en lugar de causar EAE, el fármaco impidió su desarrollo en varios animales de laboratorio a los que se les inyectó extracto de sustancia blanca o proteína básica de mielina con adyuvante completo de Freund. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, se cree que se une directamente a las moléculas del MHC de clase II para formar un complejo o para impedir su unión a la proteína básica de mielina. También es posible la inducción de células supresoras específicas de MBP.

Los resultados del estudio principal replicaron los de un ensayo clínico previo controlado con placebo, que halló una reducción significativa en la tasa de recaídas y un aumento en la proporción de pacientes sin recaídas. Sin embargo, el estudio bicéntrico no detectó una desaceleración significativa en la progresión del deterioro funcional en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, aunque un centro sí mostró un efecto leve, pero estadísticamente significativo.

El estudio principal de fase III se realizó en 251 pacientes en 11 centros y reveló que la introducción de acetato de glatiramer redujo significativamente la frecuencia de exacerbaciones, aumentó la proporción de pacientes sin exacerbaciones y prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación. La capacidad del fármaco para ralentizar la progresión del defecto neurológico se evidenció indirectamente por el hecho de que una mayor proporción de pacientes tratados con placebo presentó un deterioro en la escala EDSS de 1 punto o más, y que una mayor proporción de pacientes tratados con el fármaco activo presentó una mejora en la puntuación de la EDSS de 1 punto o más. Sin embargo, el porcentaje de pacientes cuya condición no empeoró fue aproximadamente el mismo en ambos grupos. Los efectos secundarios durante el tratamiento con acetato de glatiramer fueron generalmente mínimos en comparación con los del tratamiento con interferones. No obstante, el 15% de los pacientes experimentó una reacción transitoria caracterizada por rubor, sensación de opresión en el pecho, palpitaciones, ansiedad y disnea. Sensaciones similares se presentaron solo en el 3,2% de los pacientes tratados con placebo. Esta reacción, cuya causa se desconoce, dura entre 30 segundos y 30 minutos y no se acompaña de cambios en el ECG.