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Salud

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Yondelis

Monopreparación farmacoterapéutica de origen natural, que dificulta el proceso de crecimiento y desarrollo de una serie de neoplasmas. El ingrediente activo es la trabektidina (alcaloide tristetrahidroisoquinolina extraída del organismo acuático marino de la ascidia).

Ingredientes adicionales: azúcar de caña, dihidroorthofosfato de potasio, solución de ácido fosfórico 0.1H, solución de hidróxido de potasio 0.1M.

Indicaciones Yondelis

Recurrencia de una neoplasia maligna de los ovarios después de la quimioterapia con carboplatino o cisplatino. Yondelis se prescribe en combinación con doxil.

Liposarcoma y leiomiosarcoma de tejidos blandos con intolerancia a Ifos y preparaciones del grupo de antraciclina o en caso de su ineficacia. 

Forma de liberación

Polvo liofilizado para hacer una solución para infusiones intravenosas, envasadas en frascos de vidrio, que contienen 1 mg de ingrediente activo.

Farmacodinámica

La trabecectina deprime el proceso de transferencia del código oncogenético de la desoxirribonucleasa a la ribonucleasa en las células de los tumores, lo que, como resultado, interrumpe el proceso circular de desarrollo de las células cancerosas. Esto conduce a una normalización de la modificación neoplásica de las células y una desaceleración en el crecimiento de la neoplasia. 

Las pruebas in vitro e in vivo indican que la trabectedina previene el crecimiento de ciertas células tumorales de tumores humanos, incluyendo el sarcoma, melanoma, carcinoma de pulmón, tumor maligno de mama y cáncer de ovario.

La aplicación en combinación con doxil mejora significativamente la efectividad de los medicamentos. 

Farmacocinética

La duración de una acción notable de una porción de trabaktidina inyectada mediante el método de infusión continua es proporcional a la cantidad administrada del fármaco (hasta 1,8 mg / m²). Los parámetros farmacocinéticos corresponden a un modelo de distribución multicameral con una vida media de 175 horas. La aplicación una vez cada tres semanas no hace que se acumule en el plasma sanguíneo.

Yondelis se caracteriza por un volumen de distribución significativo (más de 5000 litros), que corresponde a una gran área de distribución en los tejidos periféricos. El fármaco se une bien a la albúmina; a una densidad en el plasma sanguíneo de 10 y 100 ng / ml, la proteína no ligada con las proteínas es 2.23% y 2.72%, respectivamente.

El proceso del metabolismo es intenso. A una densidad plasmática clínicamente significativa, el ingrediente activo se oxida, principalmente debido a la isoenzima CYP3A4, es posible que las enzimas restantes de la familia P450 estén involucradas en su metabolismo. La reacción activa de la segunda fase del metabolismo de la trabektidina no se rastrea.

La excreción de la droga se produce principalmente a través del intestino, diez veces menos excretada por los riñones, en una forma inalterada, menos del 1%. El coeficiente de purificación en sangre total es de aproximadamente 35 litros por hora (la mitad del flujo sanguíneo hepático); por lo tanto, el hígado captura una cantidad moderada del medicamento. La tasa de purificación de plasma sanguíneo de 28 a 49%. No se debe al peso del paciente, la superficie del cuerpo, su edad y sexo.

Los resultados de los estudios clínicos muestran que la disfunción renal casi no tiene efecto sobre la excreción de este medicamento y los productos de su metabolismo.

La presencia de disfunción hepática puede reducir la tasa de excreción de trabektidina con un aumento correspondiente de su densidad en el plasma sanguíneo.

Uso Yondelis durante el embarazo

Las mujeres embarazadas y lactantes deben estar contraindicadas. Este medicamento puede contribuir a la aparición de patologías congénitas.

Las personas en edad fértil en el tratamiento de Yondelis deben usar anticonceptivos durante y después del tratamiento (pacientes femeninas, tres meses, hombres, 5 meses).

Las mujeres embarazadas, el paciente está obligado a notificar de inmediato al médico tratante.

Contraindicaciones

Sensibilización a los ingredientes de Yondelis, un proceso infeccioso intensivo.

Con precaución en casos de disfunción hepática y / o renal, un aumento en el índice de creatina quinasa, disfunción de la médula ósea.

Efectos secundarios Yondelis

Muy probable - agranulocitosis, náuseas, vómitos, aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, anemia, debilidad, disminución del recuento de plaquetas, una completa falta de apetito, diarrea.

Ocasionalmente, el desarrollo de efectos secundarios llevó a la muerte de los pacientes, con monoterapia de Yondelis (1.9% de los casos), con terapia compleja (0.9%). El resultado letal por lo general proviene de una combinación de efectos indeseables de la droga, incluido. Una fuerte disminución de los eritrocitos, leucocitos, plaquetas, agranulocitosis febril (a veces - con septicemia), hepática, renal o disfunción multiorgánica y necrosis muscular.

Luego viene una lista de los efectos secundarios atribuidos a la probable en relación con el uso de este medicamento y se observa al menos el 1% de los casos.

Para comparar la frecuencia de los efectos secundarios:

  • una alta probabilidad (muy a menudo) - al menos 0.1%,
  • a menudo (a menudo) - al menos 0.01 a 0.1%,
  • con poca frecuencia - al menos 0,001% a 0,01%.

índices anormales de laboratorio: gran porcentaje de la actividad de aumento kreatinfoskinazy en el suero (III-IV Art - 4%.), aumento de la densidad de la creatinina, la reducción de la densidad de albúmina; muy a menudo - pérdida de peso; en aproximadamente una cuarta parte de los casos, el nivel de creatina quinasa aumenta en diferentes grados, menos del 1% de ellos, en combinación con la necrosis muscular.

La función anormal de la sangre: una alta probabilidad de agranulocitosis, disminución en el número de plaquetas, células rojas de la sangre, células blancas de la sangre, anemia; a menudo - agranulocitosis febril.

La agranulocitosis más a menudo manifiesta intoxicación hematológica, este síntoma de los siglos III y IV. Fue rastreado en el 19% y el 8% de los cursos de Yondelis, respectivamente. La agranulocitosis fue reversible, con poca o ninguna fiebre y / o endemia.

La disminución en el número de plaquetas se remonta en 3% y menos del 1% de los cursos, respectivamente. Las manifestaciones de hemorragia, que han surgido a causa de esto, fueron menores que en el 1% de los pacientes con terapia solo por Yondelis.

La reducción de la hemoglobina - con terapia solo Yondelis y en un complejo en el 93% y el 94% de los pacientes, respectivamente. Este síntoma de III y IV st. Fue rastreado en 3% y 1% de cursos, respectivamente.

Las desviaciones de las funciones normales del sistema digestivo: alta náuseas probabilidad (III-IV St.- 6%), vómitos (III-IV St.- 6,5%), estreñimiento -; (III-IV Art menos del 1%). A menudo - diarrea (III-IV st. - menos del 1%), estomatitis (III-IV st. - menos del 1%), dolor abdominal y epigástrico, indigestión.

Anormales funciones del sistema hepatobiliar: una alta probabilidad de elevar el nivel de bilirrubina (. III v - 1%), aumento de la actividad de alanina aminotransferasa (III v - 38%, IV v - 3% ..), aspartato aminotransferasa (III St.- 44%, IV St.- 7%), la desviación de la norma de la fosfatasa alcalina y transferasa gamma glutamil.

El índice de bilirrubina subió a un máximo en aproximadamente una semana, otra semana fue suficiente para normalizarlo. Parte de las consecuencias indeseables en forma de ictericia, aumento del hígado y dolor en su área, así como parte del fallecido debido a violaciones de la actividad hepática de los pacientes, no excedió el 1%.

Aumento temporal de la intensidad de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa III st. Se encontró en 12% y 20% de los cursos, y IV en 1% y 2% en los cursos, respectivamente. El medio período de alcanzar el índice más alto fue de cinco días. En la mayoría de los casos, el índice de actividad de estas enzimas disminuyó aproximadamente a dos semanas para el Ist. O hasta la norma, en menos del 2% de los ciclos: el proceso de normalización excedió ligeramente las tres semanas. Un aumento en el número de infusiones en el paciente contribuyó a una tendencia hacia la normalización de la actividad enzimática.

Desviaciones de la norma de las funciones del sistema nervioso: una mayor probabilidad de dolor de cabeza; a menudo - polineuropatía sensorial, parrerexia, mareos, parestesia, insomnio.

Desviaciones de la norma de las funciones del sistema cardiovascular: una alta probabilidad de hipotensión, mareas de sangre.

Desviaciones de la norma de las funciones del sistema respiratorio: una alta probabilidad de disnea (III-IV st. - 2%), tos.

Desviaciones de la norma de las funciones de la piel: alta probabilidad de pérdida de cabello (con monoterapia - 3%).

Desviaciones de la norma de las funciones del sistema musculoesquelético: dolor frecuente en la parte inferior de la espalda, así como articulares y musculares.

Desviaciones de la norma de las funciones metabólicas: una alta probabilidad de falta de apetito (III-IV st. - menos del 1%); a menudo deshidratación, una disminución en el contenido de potasio en la sangre.

Otros efectos secundarios: una alta probabilidad de debilidad (grado III-IV - 9%), aumento de la fatiga (grado III-IV - 1%); a menudo - la adición de infecciones secundarias, fiebre, edema periférico, reacciones locales a la administración de trabektidina.

De acuerdo con los resultados de los estudios posteriores al registro, hubo pocos episodios de ingreso del medicamento en el tejido con su necrosis y la necesidad de extirpación quirúrgica de estos sitios tisulares.

Ocasionalmente, hubo una manifestación de disfunción hepática aguda (incluidos casos letales) en pacientes en el contexto de una clínica severa acompañante con infusiones de trabecadine.

Los factores de riesgo, que posiblemente contribuyan al marcado aumento de las propiedades tóxicas de la trabectidina, se observan en estas situaciones:

  • la dosificación de la droga no cumplió con la recomendada;
  • es probable la reacción con biomas competitivos de la isoenzima CYP3A4 o sus inhibidores;
  • No hubo terapia profiláctica (dexametasona).

Dosificación y administración

Preparación de la formulación

El polvo en el vial se llena con 20 ml de agua para inyección y, sacudiendo, disuelve el contenido. La concentración de la mezcla homogénea resultante es de 50 g / ml, no debe estar turbia, incolora o con un tinte marrón amarillento, sin sedimentos. Después de esto, es necesario diluir la mezcla.

Si vertiendo la mezcla en una vena central (el uso de un catéter venoso), se diluyó adicionalmente como sigue: - una jeringa llena con la capacidad requerida de la mezcla resultante, y perfora el tapón de goma de la mezcla de frasco gotero se inyectó en ella. Para una dilución adicional, Yondelis usa solución salina o isotónica de d-glucosa al 5% con una capacidad de al menos 0,5 litros (otras soluciones no pueden diluir este fármaco).

En caso de imposibilidad de infusión en la vena central, la mezcla se vierte en la periferia. En este caso, se usa una dilución de no menos de 1 litro de solución salina o una solución isotónica de glucosa al 5%.

Si se realiza un doksilom terapia integral, antes de este sistema cuentagotas procedimiento debe estar bien enjuagó con solución isotónica d-glucosa al 5% como residuos Doxa no se debe mezclar con solución salina.

Antes de colocar el gotero, las mezclas preparadas se inspeccionan cuidadosamente para garantizar que no haya sedimentos ni decoloración. La mezcla terminada puede almacenarse durante 30 horas a una temperatura del aire de 25 ° C (sin embargo, es mejor usarla inmediatamente). Después de más de 30 horas, la mezcla debe desecharse.

Yondelis es totalmente compatible con los materiales poliméricos del sistema para infusiones intravenosas, así como con catéteres venosos de titanio.

Dosificación de Yondelis

Sarcoma de tejido conectivo: cada tres semanas, administrado por vía intravenosa durante 24 horas, una dosis de 1.5 mg por 1 m 2 de área de superficie corporal.

Tumor ovárico maligno con recaídas: Yondelis se usa junto con doxilum con un intervalo de tres semanas. El fármaco se inyecta por vía intravenosa a una dosis de 1.1 mg / m² durante tres horas después de la infusión de doxil (30 mg / m2 durante una hora).

Todos los pacientes para prevenir el desarrollo de insuficiencia hepática es un glucocorticosteroides intravenosos preliminares durante media hora antes de cada infusión Yondelis, también puede designar antieméticos. La dosificación designa al médico que atiende individualmente.

La quimioterapia Jondelis se lleva a cabo solo con los resultados adecuados de las pruebas:

  • el número absoluto de neutrófilos (AFN) no es inferior a 1,5 × 10 3 células / μl;
  • el número de plaquetas no es inferior a 100 × 10 células / μl;
  • el valor de hemoglobina no es inferior a 90 g / l;
  • el contenido de bilirrubina directa no es más de 5.1 mkmol / l;
  • el índice de actividad de fosfatasas no excede el valor máximo de la norma en 2,5 veces (con una desviación mayor de este parámetro, el médico tratante puede prescribir pruebas adicionales);
  • el índice de actividad de aminotransferasas no excede 2.5 veces el valor máximo de la norma;
  • el valor de la albúmina no es inferior a 25 g / l;

El tratamiento complejo se lleva a cabo a una tasa de limpieza de la sangre a partir de creatinina de al menos 60 ml / min y un índice de actividad de la creatina quinasa, que no supera un máximo de 2,5 veces.

Repita que la infusión de este medicamento es necesaria, adhiriéndose a las condiciones anteriores. De lo contrario, la quimioterapia se retrasa hasta tres semanas, hasta que los resultados de los análisis se estabilicen dentro de los límites requeridos. Las infusiones de dosificación son las mismas, siempre que no haya acción indeseable de Yondelis en otros sistemas del organismo III-IVst. Severidad (de acuerdo con la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos).

Si la intoxicación no pasa más de tres semanas, entonces se debe analizar la probabilidad de tomar el medicamento.

Corrección de la dosificación durante la quimioterapia

Durante los dos curso inicial de tres semanas de los indicadores de control de drogas actividad de la fosfatasa kreatinfoskinazy, transaminasas y bilirrubina caso de que la densidad de cada semana, y en los siguientes cursos al menos una vez en el intervalo entre inyecciones.

Si aparece cualquiera de los siguientes efectos en cualquier intervalo entre infusiones, la dosis de Yondelis la próxima vez se reduce a 1.2 mg / m² - para monoterapia y 0.9 mg / m² - para un complejo:

  • agranulocitosis menor de 0.5 × 10 10 células / μl, permaneciendo más de cinco días o complicado por aumento de temperatura o infección;
  • disminución en el número de plaquetas de menos de 25 × 10³ células / μl;
  • la densidad de la bilirrubina es más alta que la norma máxima;
  • el índice de actividad de las fosfatasas que excede el máximo máximo en más de 2,5 veces (se diferencian con desviaciones en los cambios patológicos en el sistema esquelético);
  • el índice de actividad de aminotransferasas que excede el máximo de la norma es más de 2,5 veces y no se recupera después de tres semanas;

Con tratamiento complejo (la dosificación de dosoxilo se reduce a 25 mg / m²):

  • el índice de actividad de aminotransferasas que excede el máximo de la norma es más de 5 veces y no se recupera en tres semanas;
  • cualquier manifestación indeseable de III-IVst. Gravedad (p. Ej., Insomnio, anorexia, mialgia).

No se recomienda aumentar la dosis previamente disminuida debido a la intoxicación en los siguientes ciclos del medicamento. En los casos de intoxicación por drogas con su efecto clínico simultáneo favorable, la dosis se reduce aún más (monoterapia - hasta 1 mg / m², tratamiento complejo - hasta 0,75 mg / m²).

Si existe la necesidad de una reducción adicional de la dosis, se debe considerar la probabilidad de la interrupción del medicamento.

Para eliminar el efecto tóxico en la composición de la sangre, los cursos posteriores de la droga incluyen factores estimulantes de colonias.

En pacientes ancianos con neoplasias de diferente localización y oncogénesis, no hay diferencias significativas en los índices de seguridad o eficacia. El hecho de que los pacientes pertenezcan a diferentes grupos de edad no influye en la farmacocinética y no requiere un cambio en la dosis.

El tratamiento Yondelis de personas con disfunción hepática no se investigó a fondo. Las prescripciones precisas para la dosis inicial de Yondelis para este grupo de pacientes aún no están disponibles, sin embargo, en su tratamiento es necesario ajustar la dosis para eliminar el riesgo de hepatotoxicidad.

Yondelis no se recomienda para pacientes con disfunción renal y en la infancia, porque su impacto en estas categorías no ha sido estudiado.

Sobredosis

Información sobre los efectos de las dosis de Yondelis, que exceden lo recomendado, escaso. Los principales síntomas que se esperan de esto son los efectos tóxicos en el tracto digestivo y el hígado, así como la supresión de la médula ósea.

Porque hasta la fecha, no se detecta un antídoto específico para este medicamento, en casos de exceder la dosis recomendada, es necesario monitorear regularmente el bienestar del paciente y, si es necesario, proporcionar asistencia sintomática.

Interacciones con otras drogas

Asignación con medicamentos 450 inactivantes CYP3A4 del citocromo isoforma (catalizador principal proceso metabólico Yondelis) puede retrasar la excreción del ingrediente activo del medicamento y aumentar su concentración en la sangre. Si el uso simultáneo de Yondelis con aprepitant, fluconazol, ritonavir, ketoconazol y claritromicina, y otros. Necesaria a causa de la necesidad de vigilar regularmente toxicidad.

Los estudios de farmacocinética sugieren que la acumulación de trabaktidina aumenta en el caso del uso combinado con dexametasona (en un 19%).

El uso conjunto con rifampicina, fenobarbital, preparados que contienen hierba de San Juan, que induce la isoforma del citocromo 450 CYP3A4, aumenta la velocidad de purificación de la trabektidina.

La administración, junto con medicamentos que oprimen la proteína de resistencia a múltiples fármacos, por ejemplo, ciclosporina, afecta la distribución y / o excreción de la trabektidina (por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución).

 El ingrediente activo de Jondelis en condiciones de laboratorio no mostró propiedades de activación o retardo con respecto a las isoformas básicas del citocromo P450.

Durante el estudio, los parámetros farmacocinéticos del plasma sanguíneo con Doxil (30 mg / m²) al mismo tiempo que Yondelis (1,1 mg / m²) fueron similares a los de Doxil en monoterapia.

La administración concomitante con fenitoína no está indicada, ya que puede provocar un aumento de las convulsiones.

No se muestra el uso conjunto con vacunas vivas atenuadas.

Durante el tratamiento, no debe beber alcohol, tk. La intoxicación hepática aumenta. 

Condiciones de almacenaje

Mantener de acuerdo con el régimen de temperatura de 2-8 ° C. Mantener alejado de los niños. 

Duracion

No más de 3 años.

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