Amiloidosis del hígado

La amiloidosis suele ser una patología sistémica y general caracterizada por la acumulación de amiloide (una glucoproteína específica) en los tejidos y la posterior interrupción de la función del órgano normal. La amiloidosis hepática es mucho menos común que el riñón y el bazo [1] pero casi siempre acompaña el daño sistémico al cuerpo. Ninguna de las técnicas de imagen existentes puede demostrar específicamente la presencia de amiloide. Incluso cuando se sospecha clínica y radiológicamente, el diagnóstico de amiloidosis depende de la biopsia del tejido para confirmar la presencia de depósitos amiloide. [3] El tratamiento es complejo, integral e incluye medidas inmunosupresoras y sintomáticas. En casos severos, se puede requerir un trasplante de hígado.

Epidemiología

El éxito del tratamiento depende directamente del diagnóstico oportuno de la enfermedad, lo que provoca la formación de un complejo de proteínas-polisacárido (amiloide) en varios órganos y el hígado. Como muestra la práctica, la amiloidosis es difícil de asumir o sospechar, aunque es posible identificarla y confirmarla. El hecho es que en más del 80% de los casos no reconocidos, la enfermedad está clínicamente enmascarada por la patología hepática. El método de diagnóstico más efectivo es la biopsia.

La amiloidosis hepática es un problema más raro en comparación con la amiloidosis renal. Al mismo tiempo, todos los casos de lesiones hepáticas van acompañados de lesiones de otros órganos. Muy a menudo, la patología afecta las partes predominantemente estructurales de la tríada hepática, lo que determina el mínimo y la no especificidad de la sintomatología. La imagen clínica y morfológica de la deficiencia hepatocelular y la hipertensión portal se manifiesta en la patología difusa e intralobular.

Una biopsia hepática se justifica cuando la hepatomegalia está presente sin síntomas hepáticos previos y en ausencia de síndrome nefrótico.

La afectación del hígado difuso se observa en aproximadamente el 25% de los casos, y en el 75% de los pacientes solo se ven afectados los tractos portales.

La amiloidosis primaria afecta el hígado en el 90% de los casos, mientras que la amiloidosis secundaria afecta al hígado en solo el 47% de los casos.

La participación del hígado aislada es extremadamente rara. Los riñones (aproximadamente 93%de los casos), el bazo (72%), el corazón (57%), el páncreas (36%), las glándulas suprarrenales (29%), los intestinos y los pulmones (21%cada uno) generalmente se ven afectados sincrónicamente.

Las mujeres obtienen la enfermedad casi el doble de a menudo que los hombres. La esperanza de vida promedio de los pacientes con amiloidosis es de 52-64 años.

Causas Amiloidosis hepática

La amiloidosis procede con la formación y acumulación de un complejo complejo de polisacárido-proteína - amiloide - en el tejido hepático. El problema de la ocurrencia de la lesión primaria hasta la fecha no se estudia suficientemente. En cuanto a la patología secundaria, su apariencia generalmente se asocia con tales enfermedades:

• Procesos infecciosos crónicos (tuberculosis, sífilis, actinomicosis);
• Procesos inflamatorios purulentos (endocarditis microbiana, osteomielitis, enfermedad bronquiectática, etc.);
• Enfermedades malignas (leucemia, cáncer visceral, linfogranulomatosis).

La forma reactiva de amiloidosis se encuentra en pacientes con aterosclerosis concomitante, enfermedades reumatológicas (enfermedad de Bechtere, artritis reumatoide), psoriasis, procesos inflamatorios y multisistemas crónicos (incluida la sarcoidosis). Los principales factores de riesgo: predisposición hereditaria, trastornos de inmunidad celular, hiperglobulinemia.

Patogenesia

Hay una serie de supuestos sobre el origen de la amiloidosis hepática. La mayoría de los especialistas se adhieren a la versión de la disproteinosis, la naturaleza inmunológica y mutacional de la enfermedad, así como la génesis celular local. La versión de la génesis celular incluye cambios en las reacciones que trabajan a nivel celular (la formación de precursores fibrilares de amiloide por un complejo de macrófagos), aunque se forma el amiloide y se acumula fuera de las estructuras celulares.

La versión de la disproteinosis se basa en el hecho de que el amiloide es un producto del metabolismo inadecuado de proteínas. El vínculo patogenético básico del problema radica en la disproteinemia e hiperfibrinogenemia, lo que conduce a la acumulación de fracciones de proteínas y paraproteínas dispersas gruesas en el plasma.

Según la versión inmunológica, la formación de amiloides es causada por la reacción de antígeno-anticuerpo, donde los productos de descomposición de tejidos o proteínas extrañas actúan como antígenos. La acumulación de amiloide se encuentra principalmente en el área de la formación de anticuerpos y la presencia excesiva de antígenos.

La versión más plausible los científicos consideran la teoría de la mutación, que tiene en cuenta una variedad de factores mutagénicos que pueden conducir a anormalidades en la síntesis de proteínas.

El amiloide es una hipoproteína compleja que consiste en proteínas globulares y fibrilares combinadas con polisacáridos. Las acumulaciones amiloides afectan la íntima y la adventicia de la red vascular, el estroma de los órganos parenquimatosos, la estructura de las glándulas, etc. Las acumulaciones amiloides no causan daño funcional. Las pequeñas acumulaciones no causan trastornos funcionales, pero con una intensa presencia amiloide del hígado aumenta el volumen, cambia la apariencia del órgano, desarrolla una falta de función.

La amiloidosis hepática se caracteriza por la deposición de fibrillas amiloides en el espacio de la discusión, que generalmente comienza en la región periportal, aunque a veces es centrilobular y también puede depositarse en la vasculatura hepática. [4], [6], [7], [8]

Síntomas Amiloidosis hepática

La imagen clínica en la amiloidosis hepática es diversa, depende de la intensidad de la acumulación de amiloide, de sus características bioquímicas, duración del proceso patológico, el grado de daño órganos y la violación de su estado funcional.

En la etapa latente de la amiloidosis, cuando las acumulaciones amiloides en el hígado solo pueden detectarse mediante un examen microscópico, los primeros signos de la enfermedad están ausentes. Con un mayor desarrollo y aumento del déficit funcional del órgano, la sintomatología progresa.

El hígado se espesa gradualmente, se agranda. El método de palpación puede palparse alterado, pero bordes suaves e indoloros del órgano. En raras ocasiones, la patología se acompaña de dolor en el área subcostal en el lado derecho, dispepsia, agrandamiento del bazo, amarillamiento de la piel, membranas mucosas y esclerae, síndrome hemorrágico.

Los síntomas más característicos en la amiloidosis hepática: [9], [10]

• La acumulación de amiloide en el hígado causa hepatomegalia en el 33-92% de los pacientes;
• Ictericia leve
• Hipertensión portal;
• Colestasis moderada a severa.

Debido a que la amiloidosis rara vez afecta a solo un órgano, generalmente está presente sintomatología adicional:

• Cuando el daño renal desarrolla síndrome nefrótico e hipertensión arterial con insuficiencia renal adicional, edema, a veces trombosis venosa renal, leucocituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia, etc.;
• Cuando el corazón se ve afectado, se desarrolla una condición similar a la miocardiopatía restrictiva (alteraciones del ritmo, cardiomegalia, aumento del déficit cardíaco, debilidad y disnea, edema, con menos frecuencia acumulación de líquidos en la cavidad abdominal y pleural, pericarditis);
• Si el tracto digestivo se ve afectado, la macroglosia, la debilidad y el peristalsis esofágico, las náuseas y la acidez estomacal, el estreñimiento o la diarrea, etc., pueden ocurrir;
• Cuando el páncreas se ve afectado, los síntomas de la pancreatitis crónica están presentes;
• Si el mecanismo musculoesquelético está involucrado, la polartritis simétrica, el síndrome del túnel carpiano, las miopatías se desarrollan, y si el sistema nervioso se ve afectado, se encuentran polineuropatías, parálisis, presión arterial ortostática, mayor sudoración, demencia.

Si la reacción patológica se extiende a la piel, aparecen numerosas placas ceramosas en la cara, el cuello, los pliegues de la piel. La imagen de la neurodermatitis, la fiebre escamosa roja, la esclerodermia es posible.

La combinación de múltiples lesiones amiloides y la variedad de sintomatología dificulta la identificación de la amiloidosis hepática y requieren un diagnóstico integral y completo.

Formas

Según la clasificación de la OMS, se distinguen cinco tipos de amiloidosis:

• Al (primario);
• Aa (secundario);
• Attr (hereditario y senil sistémico);
• Aβ2M (en pacientes con hemodiálisis);
• AIAPP (en pacientes con diabetes mellitus independiente de insulina);
• AB (para la enfermedad de Alzheimer);
• Aanf (amiloidosis auricular senil).

Hay una amiloidosis local del hígado, pero con mayor frecuencia es una lesión sistémica, en la que el proceso patológico también involucra los riñones, el corazón, el bazo, el sistema nervioso, así como otros órganos y tejidos.

Complicaciones y consecuencias

La amiloidosis sistémica conduce gradualmente al desarrollo de procesos patológicos agudos que, a su vez, pueden conducir a la muerte. Entre las complicaciones más comunes y potencialmente mortales se encuentran las siguientes:

• Patologías frecuentes infecciosas (bacterianas, virales), que incluyen neumonias, pielonefritis, glomerulonefritis;
• Insuficiencia hepática y renal crónica;
• Insuficiencia cardíaca crónica (puede preceder el infarto de miocardio);
• Trazos hemorrágicos.

La trombosis venosa se produce como resultado de la acumulación y deposición de proteínas en las paredes venosas. La luz de los vasos afectados se estrecha, se desarrolla la insuficiencia orgánica. Con el tiempo, en el contexto de la hiperproteinemia a largo plazo, la embarcación puede cerrarse por completo. Cualquiera de las complicaciones puede conducir a un resultado desfavorable: la muerte.

Diagnostico Amiloidosis hepática

Si se sospecha la amiloidosis hepática, las medidas de diagnóstico se llevan a cabo después de consultas obligatorias, tanto gastroenterólogo como terapeuta, y reumatólogo, cardiólogo, dermatólogo, neurólogo, urólogo. Es importante evaluar exhaustivamente los datos de anamnesis y manifestaciones clínicas, para llevar a cabo un laboratorio integral y un diagnóstico instrumental.

Las pruebas incluyen necesariamente el examen de orina y sangre. En la amiloidosis hepática, a menudo se encuentra una combinación de leucocituria con proteinuria y cilindruria, e hipoproteinemia, con hiperlipidemia, anemia, hiponatremia e hipocalcemia, el recuento reducido de plaquetas. Las paraproteínas se detectan en la electroforesis en orina y suero.

Los diagnósticos instrumentales incluyen:

• EKG, Echo;
• Ultrasonido abdominal;
• Rayos X del estómago, esófago;
• Irrigografía, rayos X de bario;
• Endoscopia.

Los hallazgos radiológicos de la amiloidosis hepática incluyen hepatomegalia inespecífica, aumento de la ecogenicidad en la ecografía o la densidad en la tomografía computarizada (TC) y una mayor intensidad de la señal T1 en la resonancia magnética (MRI). [13], [15], [16], [17] Pero hay pocos informes de casos. La elastografía de resonancia magnética (MRE) es actualmente el método no invasivo más preciso para detectar y organizar la fibrosis hepática, [18], [20]

La amiloidosis del hígado en ultrasonido es difícil de determinar: se determina un agrandamiento del órgano, con la hepatomegalia más específica superior a 15 cm. Bajo el control del ultrasonido, se realiza una biopsia, que se convierte en un indicador determinante para el diagnóstico. Usando una aguja especial, se toma una pequeña cantidad de tejido hepático, luego se tiñe con un tinte especial y se examina bajo un microscopio, lo que le permite ver directamente depósitos amiloides.

Un diagnóstico definitivo se realiza solo después de la detección de fibrillas amiloides en el tejido del hígado y otros órganos. El tipo de amiloidosis genéticamente determinado se determina mediante un cuidadoso examen genético-medical del pedigrí.

Diagnóstico diferencial

La amiloidosis debe sospecharse en todos los pacientes con una combinación de proteinuria renal, miocardiopatía restrictiva, neuropatía autónoma o periférica y hepatomielia, incluso en ausencia de paraproteína monoclonal. Verificar el tipo de amiloidosis es muy importante porque el tratamiento de lesiones de diferentes etiologías es muy diferente.

El diagnóstico histológico implica la tinción con rojo del Congo seguido de un examen microscópico en la luz polarización. Es aconsejable para biopsia varias muestras de tejido a la vez. Si el resultado de la tinción se vuelve positivo, el análisis inmunohistoquímico se realiza utilizando anticuerpos monoclonales para precursoras de proteínas para identificar el tipo de amiloide.

El análisis de ADN se realiza para diferenciar entre la amiloidosis primaria y las diferentes variaciones de la amiloidosis determinada genéticamente. Las fibrillas amiloides se pueden aislar de muestras de biopsia y secuestrar en aminoácidos individuales.

Estudios adicionales para determinar la discrasia de células plasmáticas:

• Electroforesis de proteínas séricas de sangre y orina;
• Inmunoensayo para cadenas de luz libre;
• Inmunofixación (inmunotransferencia) de proteínas séricas;
• Aspiración de médula ósea y trepanobiopsia.

El diagnóstico de la amiloidosis hepática es un proceso largo y de mano de obra, que requiere una mayor atención de los especialistas y los equipos de calidad de clínicas y laboratorios.

Tratamiento Amiloidosis hepática

Las medidas de tratamiento tienen como objetivo reducir la concentración de proteínas amiloides preexistentes en la sangre (eliminando la causa de la amiloidosis) y el apoyo a la función hepática adecuada.

La amiloidosis secundaria requiere bloquear el proceso inflamatorio (en patologías crónicas infecciosas y autoinmunes). En enfermedades autoinmunes, se recomienda el uso de la citostática. Para eliminar los procesos infecciosos crónicos, el área de inflamación a menudo se elimina quirúrgicamente. A menudo, este enfoque puede detener una mayor progresión de la amiloidosis y mejorar la función hepática.

La amiloidosis primaria requiere el uso de fármacos quimiopreventivos y, a veces, el trasplante de médula ósea.

Las pautas actuales recomiendan la combinación de ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona (cybord) y daratumumab como terapia de primera línea en pacientes recién diagnosticados con Al.

Bortezomib es un inhibidor de proteasoma. Los proteasomas están involucrados en la reducción de la proteotoxicidad y la regulación de las proteínas que controlan la progresión celular y la apoptosis. Las células plasmáticas que generan amiloide son particularmente sensibles a la inhibición del proteasoma porque dependen del proteasoma para reducir los efectos tóxicos de las cadenas de luz y prevenir la apoptosis.

El daratumumumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) que se une a CD38, una glucoproteína transmembrana expresada en la superficie de las células plasmáticas, induciendo la apoptosis. Es el único medicamento aprobado específicamente para el tratamiento de la amiloidosis de Al cuando se usa con Cybord. La eficacia de cybord-daratumumumab es muy alta, con el 78% de los pacientes logrando una respuesta hematológica significativa (definida como una respuesta completa o una muy buena respuesta parcial). La mediana de supervivencia en el grupo pequeño de pacientes que recibieron Cybord (n = 15) fueron 655 días en comparación con 178 días para los pacientes que recibieron otro tratamiento basado en la melfalan-defasona (n = 10). 4

Sin embargo, estas terapias tienen numerosos efectos secundarios, incluida la cardiotoxicidad, lo que lleva a la necesidad de una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento, y el uso de otras estrategias terapéuticas menos efectivas pero más tolerables.

El isatuximab, un anticuerpo monoclonal contra CD38 similar al daratumumab, se está estudiando para el tratamiento de la discrasia de células plasmáticas subyacentes.

Actualmente se están estudiando tres anticuerpos monoclonales birtamimab, CAEL-101 y AT-03 para la eliminación de fibrillas amiloides de órganos enfermos. Los resultados de estos estudios podrán ofrecer evidencia directa de la hipótesis de que al eliminar las fibrillas de deposición de la cadena ligera de los órganos hay una mejora en la función de los órganos. [21]

Para apoyar la función hepática, se prescriben medicamentos basados en ácido urso-desoxicólico (ejemplo - ursosan). El ácido urso-desoxicólico ayuda a estabilizar las membranas celulares, reduce el efecto adverso de los ácidos grasos tóxicos en la estasis biliar provocada por los depósitos amiloides y ayuda a restaurar la salida biliar normal.

Además, la terapia sintomática y el apoyo para el funcionamiento de otras estructuras vitales, como el sistema nervioso, el corazón, los riñones, etc. La terapia de apoyo para pacientes con amiloidosis hepática incluye diversos aspectos clínicos, incluido el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, las arritmias, los trastornos de la conducción, el tromboembolismo y la presencia concomitante de la estenosis aórtica.

Otros tratamientos dependen del tipo de amiloidosis y de qué partes del cuerpo se ven afectadas. Los tratamientos pueden incluir: [22]

• Medicamentos que alivian los síntomas, como analgésicos, medicamentos de náuseas o medicamentos que reducen la hinchazón (diuréticos);
• Medicamentos para reducir el amiloide;
• Diálisis renal;
• Trasplante de hígado.

El hígado produce el 95% de TTR (transtiretina, una proteína involucrada en el transporte de tiroxina (T4) y la proteína de unión a retinol. Por lo tanto, el trasplante de hígado se ha sugerido históricamente (desde 1990) como terapia de primera línea para eliminar la fuente principal de TTR amiloidogénico en pacientes con la forma familiar (ATTRV), mientras que no se indica en la forma ATTR-WT. El trasplante de hígado de pacientes jóvenes en las primeras etapas de la enfermedad se asocia con una alta tasa de supervivencia de 20 años. El trasplante de hígado parece ser más efectivo en algunas mutaciones y menos efectivo en otras, como V122i (asociado con miocardiopatía). El trasplante combinado del hígado y el corazón también es posible en pacientes jóvenes de ATtrV con miocardiopatía, y los datos de literatura sobre un pequeño grupo de pacientes sugieren que esta combinación tiene un mejor pronóstico que el trasplante cardíaco solo.

Los pacientes con amiloidosis hepática están contraindicados que toman glucósidos cardíacos y antagonistas de calcio como Diltiazem o verapamilo, que pueden acumularse en amiloide. Los inhibidores de la ECA y los adrenoblockers beta se usan con precaución.

En hipotensión ortostática, se prescriben mineralocorticoides o glucocorticoesteroides, teniendo en cuenta que pueden causar la descompensación de la insuficiencia cardíaca. La midodrina alfa-adrenomimética (Gutron) también se usa con precaución.

Los anticonvulsivos y los antidepresivos son apropiados en las neuropatías.

En algunos casos de amiloidosis hepática, los médicos deben considerar el trasplante del órgano.

Prevención

Debido a la falta de información sobre la patogénesis de la amiloidosis hepática, los especialistas no pueden desarrollar una prevención específica de la enfermedad. Por lo tanto, los principales esfuerzos se reducen a la detección y el tratamiento oportunos de cualquier patologías crónicas que puedan provocar el desarrollo del trastorno. Si hay casos de amiloidosis de cualquier localización en la familia, se recomienda visitar sistemáticamente a los médicos para exámenes dispensarios.

En general, las medidas preventivas se reducen a la eliminación oportuna de enfermedades infecciosas, especialmente aquellas que tienden a transformarse en un proceso crónico. Se trata de prevenir el desarrollo de tuberculosis, infecciones pulmonares, etc. Es importante que la detección oportuna y el tratamiento adecuado de las infecciones estreptocócicas, que pueden convertirse en la causa de formas crónicas de procesos inflamatorios autoinmunes. Estamos hablando de escarlatina, amigdalitis estreptocócica, etc.

Si el paciente ya tiene una enfermedad autoinmune, entonces debe consultar sistemáticamente con un médico, observar la actividad de la patología, aplicar los medicamentos necesarios según lo prescrito por el médico, ajustar las dosis de acuerdo con las indicaciones.

Pronóstico

El pronóstico para pacientes con amiloidosis hepática es desfavorable. La enfermedad aumenta lenta pero continuamente, lo que eventualmente causa disfunción de los órganos afectados y el resultado letal, en particular, debido a la insuficiencia orgánica.

Los pacientes con patología sistémica mueren principalmente como resultado del desarrollo de insuficiencia renal crónica, aunque en algunos casos la hemodiálisis o la diálisis peritoneal ambulatoria continua mejora el pronóstico de dichos pacientes. La tasa de supervivencia de los pacientes en hemodiálisis, independientemente de su tipo, se puede comparar con la de las personas con otras patologías sistémicas y diabetes mellitus.

La principal causa de muerte durante la hemodiálisis es el desarrollo de complicaciones del sistema cardiovascular.

El trasplante de hígado se ha considerado durante mucho tiempo uno de los principales métodos de tratamiento de la enfermedad, y las tasas de supervivencia más optimistas se observan en pacientes cuya edad no excede los 50 años (siempre que el proceso patológico sea de corta duración y el índice de masa corporal es normal). Los pacientes con amiloidosis hepática combinada con neuropatía periférica tienen un pronóstico algo peor.