Amiloidosis del hígado

La amiloidosis suele ser una patología general sistémica caracterizada por la acumulación de amiloide (una glicoproteína específica) en los tejidos y la posterior alteración de la función normal de los órganos. La amiloidosis hepática es mucho menos común que la del riñón y el bazo, [1]pero casi siempre acompaña al daño sistémico del cuerpo. [2]Ninguna de las técnicas de imagen existentes puede demostrar específicamente la presencia de amiloide. Incluso cuando se sospecha clínica y radiológicamente, el diagnóstico de amiloidosis depende de la biopsia de tejido para confirmar la presencia de depósitos de amiloide. [3]El tratamiento es complejo, integral e incluye medidas inmunosupresoras y sintomáticas. En casos graves, puede ser necesario un trasplante de hígado.

Epidemiología

El éxito del tratamiento depende directamente del diagnóstico oportuno de la enfermedad, que provoca la formación de un complejo proteína-polisacárido (amiloide) en varios órganos y en el hígado. Como muestra la práctica, la amiloidosis es difícil de suponer o sospechar, aunque es posible identificarla y confirmarla. El hecho es que en más del 80% de los casos no diagnosticados, la enfermedad queda clínicamente enmascarada por patología hepática. El método de diagnóstico más eficaz es la biopsia.

La amiloidosis hepática es un problema más raro en comparación con la amiloidosis renal. Además, todos los casos de daño hepático van acompañados de daño a otros órganos. Muy a menudo, la patología afecta predominantemente a partes estructurales de la tríada hepática, lo que determina la mínima e inespecificidad de la sintomatología. El cuadro clínico y morfológico de la deficiencia hepatocelular y la hipertensión portal se manifiesta en una patología de tipo difuso e intralobulillar.

Una biopsia hepática está justificada cuando hay hepatomegalia sin síntomas hepáticos previos y en ausencia de síndrome nefrótico.

En alrededor del 25% de los casos se observa afectación hepática difusa y en el 75% de los pacientes sólo se afectan los tractos portales.

La amiloidosis primaria afecta al hígado en el 90% de los casos, mientras que la amiloidosis secundaria afecta al hígado sólo en el 47% de los casos.

La afectación hepática aislada es extremadamente rara. Los riñones (alrededor del 93% de los casos), el bazo (72%), el corazón (57%), el páncreas (36%), las glándulas suprarrenales (29%), los intestinos y los pulmones (21% cada uno) suelen verse afectados de forma sincrónica.

Las mujeres contraen la enfermedad casi el doble que los hombres. La esperanza de vida media de los pacientes con amiloidosis es de 52 a 64 años.

Causas Amiloidosis hepática

La amiloidosis avanza con la formación y acumulación de un complejo complejo de polisacárido-proteína (amiloide) en el tejido hepático. El problema de la aparición de lesiones primarias hasta la fecha no está suficientemente estudiado. En cuanto a la patología secundaria, su aparición suele estar asociada a tales enfermedades:

• procesos infecciosos crónicos (tuberculosis, sífilis, actinomicosis);
• procesos inflamatorios purulentos (endocarditis microbiana, osteomielitis, enfermedad bronquiectásica, etc.);
• Enfermedades malignas (leucemia, cáncer visceral, linfogranulomatosis).

La forma reactiva de amiloidosis se encuentra en pacientes con aterosclerosis concomitante, enfermedades reumatológicas (enfermedad de Bechterew, artritis reumatoide), psoriasis, procesos inflamatorios crónicos y multisistémicos (incluida la sarcoidosis). Los principales factores de riesgo: predisposición hereditaria, trastornos de la inmunidad celular, hiperglobulinemia.

Patogenesia

Existen varias suposiciones sobre el origen de la amiloidosis hepática. La mayoría de los especialistas se adhieren a la versión de disproteinosis, la naturaleza inmunológica y mutacional de la enfermedad, así como la génesis celular local. La versión de génesis celular incluye cambios en las reacciones que ocurren a nivel celular (formación de precursores fibrilares de amiloide por un complejo de macrófagos), aunque el amiloide se forma y se acumula fuera de las estructuras celulares.

La versión de la disproteinosis se basa en el hecho de que el amiloide es producto de un metabolismo proteico inadecuado. El vínculo patogénico básico del problema radica en la disproteinemia y la hiperfibrinogenemia, que conducen a la acumulación de fracciones de proteínas y paraproteínas dispersas gruesas en el plasma.

Según la versión inmunológica, la formación de amiloide es causada por una reacción antígeno-anticuerpo, donde los productos de descomposición del tejido o proteínas extrañas actúan como antígenos. La acumulación de amiloide se encuentra principalmente en la zona de formación de anticuerpos y presencia excesiva de antígenos.

Los científicos consideran que la versión más plausible es la teoría de la mutación, que tiene en cuenta una variedad de factores mutagénicos que pueden provocar anomalías en la síntesis de proteínas.

El amiloide es una hipoproteína compleja que consta de proteínas globulares y fibrilares combinadas con polisacáridos. Las acumulaciones de amiloide afectan la íntima y la adventicia de la red vascular, el estroma de los órganos parenquimatosos, la estructura de las glándulas, etc. Las acumulaciones de amiloide no provocan daño funcional. Las pequeñas acumulaciones no causan trastornos funcionales, pero con una presencia intensa de amiloide, el hígado aumenta de volumen, cambia la apariencia del órgano y se desarrolla una falta de función.

La amiloidosis hepática se caracteriza por el depósito de fibrillas de amiloide en el espacio de Dysse, que suele comenzar en la región periportal, aunque en ocasiones es centrolobulillar y puede depositarse también en la vasculatura hepática. En casos graves [4], [5]el depósito de amiloide provoca atrofia por presión de los hepatocitos, lo que impide el paso de la bilis y produce colestasis, o puede bloquear los sinusoides y provocar hipertensión portal. [6], [7],[8]

Síntomas Amiloidosis hepática

El cuadro clínico de la amiloidosis hepática es variado, depende de la intensidad de la acumulación de amiloide, de sus características bioquímicas, de la duración del proceso patológico, del grado de daño a los órganos y de la alteración de su estado funcional.

En la etapa latente de la amiloidosis, cuando las acumulaciones de amiloide en el hígado sólo pueden detectarse mediante un examen microscópico, los primeros signos de la enfermedad están ausentes. Con un mayor desarrollo y un creciente déficit funcional del órgano, la sintomatología progresa.

El hígado se espesa y aumenta gradualmente. El método de palpación permite palpar los bordes del órgano alterados, pero lisos e indoloros. En raras ocasiones, la patología se acompaña de dolor en el área subcostal del lado derecho, dispepsia, agrandamiento del bazo, coloración amarillenta de la piel, membranas mucosas y escleróticas, síndrome hemorrágico.

Los síntomas más característicos de la amiloidosis hepática [9]:[10]

• La acumulación de amiloide en el hígado causa hepatomegalia en 33-92% de los pacientes;
• ictericia leve
• hipertensión portal;
• colestasis moderada a severa.

Debido a que la amiloidosis rara vez afecta a un solo órgano, generalmente se presentan síntomas adicionales:

• En caso de daño renal se desarrolla síndrome nefrótico e hipertensión arterial con insuficiencia renal adicional, edema, a veces trombosis de la vena renal, leucocituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia, etc.
• cuando el corazón se ve afectado, se desarrolla una afección similar a la miocardiopatía restrictiva (alteraciones del ritmo, cardiomegalia, aumento del déficit cardíaco, debilidad y disnea, edema, con menos frecuencia acumulación de líquido en la cavidad abdominal y pleural, pericarditis);
• Si el tracto digestivo se ve afectado, pueden producirse macroglosia, debilidad y peristaltismo esofágico, náuseas y acidez de estómago, estreñimiento o diarrea, etc.;
• cuando el páncreas se ve afectado, se presentan síntomas de pancreatitis crónica;
• Si está involucrado el mecanismo musculoesquelético, se desarrollan poliartritis simétrica, síndrome del túnel carpiano, miopatías y, si el sistema nervioso se ve afectado, se encuentran polineuropatías, parálisis, presión arterial baja ortostática, aumento de la sudoración y demencia.

Si la reacción patológica se extiende a la piel, aparecen numerosas placas cerosas en la cara, el cuello y los pliegues de la piel. Es posible el cuadro de neurodermatitis, fiebre roja escamosa, esclerodermia.

La combinación de múltiples lesiones amiloides y la variedad de sintomatología hacen que la identificación de la amiloidosis hepática sea mucho más difícil y requiere un diagnóstico integral y completo.

Formas

Según la clasificación de la OMS, se distinguen cinco tipos de amiloidosis:

• AL (primaria);
• AA (secundaria);
• ATTR (sistémico hereditario y senil);
• Aβ2M (en pacientes en hemodiálisis);
• AIAPP (en pacientes con diabetes mellitus independiente de la insulina);
• AB (para la enfermedad de Alzheimer);
• AANF (amiloidosis auricular senil).

Hay amiloidosis local del hígado, pero más a menudo es una lesión sistémica, en la que el proceso patológico también afecta a los riñones, el corazón, el bazo, el sistema nervioso y otros órganos y tejidos.

Complicaciones y consecuencias

La amiloidosis sistémica conduce gradualmente al desarrollo de procesos patológicos agudos que, a su vez, pueden provocar la muerte. Entre las complicaciones más comunes y potencialmente mortales se encuentran las siguientes:

• patologías infecciosas frecuentes (bacterianas, virales), incluidas neumonías, pielonefritis, glomerulonefritis;
• insuficiencia hepática y renal crónica;
• insuficiencia cardíaca crónica (puede preceder al infarto de miocardio);
• accidentes cerebrovasculares hemorrágicos.

La trombosis venosa se produce como resultado de la acumulación y depósito de proteínas en las paredes venosas. La luz de los vasos afectados se estrecha y se desarrolla insuficiencia orgánica. Con el tiempo, en el contexto de una hiperproteinemia prolongada, el vaso puede cerrarse por completo. Cualquiera de las complicaciones puede provocar un resultado desfavorable: la muerte.

Diagnostico Amiloidosis hepática

Si se sospecha amiloidosis hepática, las medidas de diagnóstico se llevan a cabo después de consultas obligatorias, tanto con un gastroenterólogo como con un terapeuta, y con un reumatólogo, cardiólogo, dermatólogo, neurólogo y urólogo. Es importante evaluar de manera integral los datos de la anamnesis y las manifestaciones clínicas, para realizar un diagnóstico instrumental y de laboratorio integral.

Las pruebas incluyen necesariamente análisis de orina y sangre. En la amiloidosis hepática, a menudo se encuentra una combinación de leucocituria con proteinuria y cilindruria, e hipoproteinemia, con hiperlipidemia, anemia, hiponatremia e hipocalcemia, recuento reducido de plaquetas. Las paraproteínas se detectan en la orina y en la electroforesis sérica.

Los diagnósticos instrumentales incluyen:

• ECG, Eco;
• ultrasonido abdominal;
• Radiografías del estómago, esófago;
• irrigografía, radiografías con bario;
• endoscopia.

Los hallazgos radiológicos de la amiloidosis hepática incluyen hepatomegalia inespecífica, aumento de la ecogenicidad en la ecografía o de la densidad en la tomografía computarizada (TC) y aumento de la intensidad de la señal T1 en la resonancia magnética (MRI). [11], [12]La gammagrafía con indicadores relacionados con Tc-99m muestra una captación heterogénea, pero inespecífica. [13], [14]se ha demostrado que la GC aumenta la rigidez del hígado medida mediante elastografía ; [15], [16], [17]pero hay pocos informes de casos. La elastografía por resonancia magnética (MRE) es actualmente el método no invasivo más preciso para detectar y estadificar la fibrosis hepática. [18]La [19]MRE es útil para detectar la progresión, la respuesta al tratamiento y predecir la descompensación hepática en pacientes con fibrosis hepática.[20]

La amiloidosis del hígado mediante ecografía es difícil de determinar: se determina un agrandamiento del órgano, con la hepatomegalia más específica superando los 15 cm. Bajo el control de la ecografía se realiza una biopsia, que se convierte en un indicador determinante para el diagnóstico. Con una aguja especial, se extrae una pequeña cantidad de tejido hepático, luego se tiñe con un tinte especial y se examina con un microscopio, lo que permite ver directamente los depósitos de amiloide.

Se realiza un diagnóstico definitivo sólo después de la detección de fibrillas de amiloide en el tejido del hígado y otros órganos. El tipo de amiloidosis determinado genéticamente se determina mediante un cuidadoso examen médico-genético del pedigrí.

Diagnóstico diferencial

Se debe sospechar amiloidosis en todos los pacientes con una combinación de proteinuria renal, miocardiopatía restrictiva, neuropatía autonómica o periférica y hepatomelia, incluso en ausencia de paraproteína monoclonal. Verificar el tipo de amiloidosis es muy importante porque el tratamiento de lesiones de diferentes etiologías es muy diferente.

El diagnóstico histológico implica la tinción con rojo Congo seguida de un examen microscópico con luz polarizada. Es aconsejable realizar una biopsia de varias muestras de tejido a la vez. Si el resultado de la tinción es positivo, se realiza un análisis inmunohistoquímico utilizando anticuerpos monoclonales contra proteínas precursoras para identificar el tipo de amiloide.

El análisis de ADN se realiza para diferenciar entre amiloidosis primaria y diferentes variaciones de amiloidosis determinada genéticamente. Las fibrillas de amiloide pueden aislarse de muestras de biopsia y secuestrarse en aminoácidos individuales.

Estudios adicionales para determinar discrasia de células plasmáticas:

• electroforesis de proteínas séricas de sangre y orina;
• inmunoensayo de cadenas ligeras libres;
• Inmunofijación (inmunotransferencia) de proteínas séricas;
• Aspiración de médula ósea y trepanobiopsia.

El diagnóstico de amiloidosis hepática es un proceso largo y laborioso que requiere una mayor atención de los especialistas y equipos de calidad de clínicas y laboratorios.

Tratamiento Amiloidosis hepática

Las medidas de tratamiento tienen como objetivo reducir la concentración de proteínas amiloides preexistentes en la sangre (eliminando la causa de la amiloidosis) y apoyar una función hepática adecuada.

La amiloidosis secundaria requiere bloquear el proceso inflamatorio (en patologías infecciosas y autoinmunes crónicas). En enfermedades autoinmunes se recomienda el uso de citostáticos. Para eliminar los procesos infecciosos crónicos, el área de inflamación a menudo se extirpa quirúrgicamente. A menudo, este enfoque puede detener una mayor progresión de la amiloidosis y mejorar la función hepática.

La amiloidosis primaria requiere el uso de fármacos quimiopreventivos y, en ocasiones, un trasplante de médula ósea.

Las directrices actuales recomiendan la combinación de ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona (CyBorD) y daratumumab como tratamiento de primera línea en pacientes con diagnóstico reciente de AL.

Bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Los proteosomas participan en la reducción de la proteotoxicidad y la regulación de proteínas que controlan la progresión celular y la apoptosis. Las células plasmáticas que generan amiloide son particularmente sensibles a la inhibición del proteasoma porque dependen del proteosoma para reducir los efectos tóxicos de las cadenas ligeras y prevenir la apoptosis.

Daratumumumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) que se une a CD38, una glicoproteína transmembrana expresada en la superficie de las células plasmáticas, induciendo la apoptosis. Es el único fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de la amiloidosis AL cuando se usa con CyBorD. La eficacia de CyBorD-daratumumumab es muy alta: el 78% de los pacientes logra una respuesta hematológica significativa (definida como una respuesta completa o una respuesta parcial muy buena). La mediana de supervivencia en el pequeño grupo de pacientes que recibieron CyBorD (n = 15) fue de 655 días en comparación con 178 días para los pacientes que recibieron otro tratamiento basado en melfalán-dexametasona (n = 10). 4

Sin embargo, estas terapias tienen numerosos efectos secundarios, incluida la cardiotoxicidad, lo que lleva a la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento, y al uso de otras estrategias terapéuticas menos efectivas pero más tolerables.

Isatuximab, un anticuerpo monoclonal contra CD38 similar a daratumumab, se está estudiando para el tratamiento de la discrasia de células plasmáticas subyacente a la AL.

Actualmente se están estudiando tres anticuerpos monoclonales birtamimab, CAEL-101 y AT-03, para la eliminación de fibrillas de amiloide de órganos enfermos. Los resultados de estos estudios podrán ofrecer evidencia directa de la hipótesis de que al eliminar las fibrillas de depósito de cadenas ligeras de los órganos se produce una mejora en la función de los órganos.[21]

Para apoyar la función hepática, se prescriben medicamentos a base de ácido ursodesoxicólico (por ejemplo, Ursosan). El ácido ursodesoxicólico ayuda a estabilizar las membranas celulares, reduce el efecto adverso de los ácidos grasos tóxicos en la estasis biliar provocada por los depósitos de amiloide y ayuda a restablecer el flujo normal de bilis.

Además, la terapia sintomática y de apoyo al funcionamiento de otras estructuras vitales como el sistema nervioso, el corazón, los riñones, etc. La terapia de apoyo para pacientes con amiloidosis hepática incluye diversos aspectos clínicos, incluido el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, arritmias, trastornos de la conducción, tromboembolismo. Y la presencia concomitante de estenosis aórtica.

Otros tratamientos dependen del tipo de amiloidosis y de las partes del cuerpo afectadas. Los tratamientos pueden incluir:[22]

• medicamentos que alivian los síntomas, como analgésicos, medicamentos para las náuseas o medicamentos que reducen la hinchazón (diuréticos);
• medicamentos para reducir el amiloide;
• diálisis de riñón;
• trasplante de hígado.

El hígado produce el 95% de la TTR (transtiretina, una proteína implicada en el transporte de tiroxina (T4) y en la proteína de unión al retinol. La transtiretina se sintetiza principalmente en el hígado y es rica en cadenas beta que tienden a agregarse en fibrillas de amiloide insolubles) medida en suero.. Por lo tanto, históricamente (desde 1990) se ha sugerido el trasplante de hígado como terapia de primera línea para eliminar la principal fuente de TTR amiloidogénica en pacientes con la forma familiar (ATTRv), mientras que no está indicado en la forma ATTR-wt. El trasplante de hígado de pacientes jóvenes en las primeras etapas de la enfermedad se asocia con una alta tasa de supervivencia a 20 años. El trasplante de hígado parece ser más eficaz en algunas mutaciones y menos eficaz en otras, como la V122I (asociada con miocardiopatía). El trasplante combinado de hígado y corazón también es posible en pacientes jóvenes con ATTRv con miocardiopatía, y los datos bibliográficos sobre un pequeño grupo de pacientes sugieren que esta combinación tiene un mejor pronóstico que el trasplante de corazón solo.

Los pacientes con amiloidosis hepática tienen contraindicado el consumo de glucósidos cardíacos y antagonistas del calcio como Diltiazem o Verapamilo, que pueden acumularse en amiloide. Los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes se utilizan con precaución.

En la hipotensión ortostática se prescriben mineralocorticoides o glucocorticosteroides, teniendo en cuenta que pueden provocar descompensación de la insuficiencia cardíaca. La midodrina alfa-adrenomimética (Gutron) también se utiliza con precaución.

Los anticonvulsivos y antidepresivos son apropiados en las neuropatías.

En algunos casos de amiloidosis hepática, los médicos deben considerar el trasplante del órgano.

Prevención

Debido a la falta de información sobre la patogénesis de la amiloidosis hepática, los especialistas no pueden desarrollar una prevención específica de la enfermedad. Por tanto, los principales esfuerzos se reducen a la detección y tratamiento oportuno de cualquier patología crónica que pueda provocar el desarrollo del trastorno. Si hay casos de amiloidosis de cualquier localización en la familia, se recomienda visitar sistemáticamente a los médicos para exámenes de dispensario.

En general, las medidas preventivas se reducen a la eliminación oportuna de las enfermedades infecciosas, especialmente aquellas que tienden a transformarse en un proceso crónico. Se trata de prevenir el desarrollo de tuberculosis, infecciones pulmonares, etc. Es importante la detección oportuna y el tratamiento adecuado de las infecciones estreptocócicas, que pueden convertirse en la causa de formas crónicas de procesos inflamatorios autoinmunes. Estamos hablando de escarlatina, amigdalitis estreptocócica, etc.

Si el paciente ya tiene una enfermedad autoinmune, debe consultar sistemáticamente a un médico, observar la actividad de la patología, aplicar los medicamentos necesarios según lo prescrito por el médico y ajustar las dosis según las indicaciones.

Pronóstico

El pronóstico para los pacientes con amiloidosis hepática es desfavorable. La enfermedad aumenta de forma lenta pero continua, lo que eventualmente provoca una disfunción de los órganos afectados y un resultado letal, en particular, debido a una insuficiencia orgánica.

Los pacientes con patología sistémica mueren principalmente como consecuencia del desarrollo de insuficiencia renal crónica, aunque en algunos casos la hemodiálisis o la diálisis peritoneal ambulatoria continua mejoran el pronóstico de dichos pacientes. La tasa de supervivencia de los pacientes en hemodiálisis, independientemente de su tipo, se puede comparar con la de personas con otras patologías sistémicas y diabetes mellitus.

La principal causa de muerte durante la hemodiálisis es el desarrollo de complicaciones del sistema cardiovascular.

El trasplante de hígado se ha considerado durante mucho tiempo uno de los principales métodos de tratamiento de la enfermedad, y las tasas de supervivencia más optimistas se observan en pacientes cuya edad no supera los 50 años (siempre que el proceso patológico sea de corta duración y el índice de masa corporal sea normal). Los pacientes con amiloidosis hepática combinada con neuropatía periférica tienen un pronóstico algo peor.