Antihypoxants

Los antihipoxantes son medicamentos que pueden prevenir, reducir o eliminar las manifestaciones de hipoxia manteniendo el metabolismo energético en un modo suficiente para preservar la estructura y la actividad funcional de la célula al menos al nivel del mínimo permisible.

Uno de los procesos patológicos universales a nivel celular en todas las condiciones críticas es el síndrome hipóxico. En condiciones clínicas, la hipoxia pura es poco frecuente; con mayor frecuencia, complica la evolución de la enfermedad subyacente (shock, hemorragia masiva, insuficiencia respiratoria de diversos orígenes, insuficiencia cardíaca, estados comatosos, reacciones colaptoideas, hipoxia fetal durante el embarazo, el parto, anemia, intervenciones quirúrgicas, etc.).

El término "hipoxia" se refiere a condiciones en las que el suministro de O2 o el uso de O2 en una célula es insuficiente para mantener una producción óptima de energía.

La deficiencia energética, subyacente a cualquier forma de hipoxia, provoca cambios metabólicos y estructurales cualitativamente uniformes en diversos órganos y tejidos. Los cambios irreversibles y la muerte celular durante la hipoxia se deben a la interrupción de numerosas vías metabólicas en el citoplasma y las mitocondrias, la aparición de acidosis, la activación de la oxidación por radicales libres y el daño a las membranas biológicas, que afecta tanto a la bicapa lipídica como a las proteínas de membrana, incluyendo enzimas. Al mismo tiempo, la producción insuficiente de energía en las mitocondrias durante la hipoxia provoca el desarrollo de diversos cambios desfavorables que, a su vez, alteran las funciones mitocondriales y conducen a una deficiencia energética aún mayor, que en última instancia puede causar daño irreversible y la muerte celular.

La violación de la homeostasis energética celular como vínculo clave en la formación del síndrome hipóxico plantea el desafío de que la farmacología desarrolle agentes que normalicen el metabolismo energético.

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¿Qué son los antihipoxantes?

Los primeros antihipoxantes altamente efectivos se crearon en la década de 1960. El primer fármaco de este tipo fue la gutimina (guaniltiourea). Al modificar la molécula de gutimina, se demostró la importancia de la presencia de azufre en su composición, ya que su sustitución por O₂ o selenio eliminaba por completo su efecto protector durante la hipoxia. Por lo tanto, investigaciones posteriores se orientaron hacia la creación de compuestos con azufre, lo que condujo a la síntesis de un antihipoxante aún más activo, el amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

La administración de amtizol en los primeros 15-20 minutos después de una pérdida masiva de sangre condujo en el experimento a una disminución en la magnitud de la deuda de oxígeno y a una activación bastante efectiva de los mecanismos compensatorios protectores, lo que contribuyó a una mejor tolerancia a la pérdida de sangre en el contexto de una disminución crítica del volumen de sangre circulante.

El uso de amtizol en condiciones clínicas nos permitió llegar a una conclusión similar sobre la importancia de su administración temprana para aumentar la eficacia de la terapia transfusional en casos de hemorragia masiva y prevenir trastornos graves en órganos vitales. En estos pacientes, tras el uso de amtizol, la actividad motora aumentó precozmente, la disnea y la taquicardia disminuyeron, y el flujo sanguíneo se normalizó. Cabe destacar que ninguno de los pacientes presentó complicaciones purulentas después de la cirugía. Esto se debe a la capacidad del amtizol para limitar la formación de inmunodepresión postraumática y reducir el riesgo de complicaciones infecciosas de lesiones mecánicas graves.

El amtizol y la gutimina ejercen un marcado efecto protector contra la hipoxia respiratoria. El amtizol reduce el aporte de oxígeno a los tejidos, lo que mejora el estado de los pacientes operados y aumenta su actividad motora en las primeras etapas del postoperatorio.

La gutimina muestra un claro efecto nefroprotector en la isquemia renal en experimentos y estudios clínicos.

Así pues, el material experimental y clínico servirá de base para las siguientes conclusiones generales.

1. Preparaciones como gutimina y amtizol tienen un efecto protector real en condiciones de deficiencia de oxígeno de diversos orígenes, lo que crea la base para la implementación exitosa de otros tipos de terapia, cuya efectividad aumenta en el contexto del uso de antihipoxantes, que a menudo es de importancia decisiva para preservar la vida del paciente en situaciones críticas.
2. Los antihipoxantes actúan a nivel celular, no a nivel sistémico. Esto se manifiesta en su capacidad para mantener las funciones y la estructura de diversos órganos en condiciones de hipoxia regional, afectando únicamente a órganos individuales.
3. El uso clínico de los antihipoxantes requiere un estudio profundo de los mecanismos de su acción protectora con el fin de aclarar y ampliar las indicaciones de uso, el desarrollo de nuevos fármacos más activos y posibles combinaciones.

El mecanismo de acción de la gutimina y el amtizol es complejo y no se comprende completamente. Diversos factores influyen en la acción antihipóxica de estos fármacos:

1. Disminución de la demanda de oxígeno del cuerpo (órgano), aparentemente basada en el uso económico de oxígeno. Esto puede ser consecuencia de la supresión de los tipos de oxidación no fosforilantes; en particular, se ha demostrado que la gutimina y el amtizol son capaces de suprimir los procesos de oxidación microsomal en el hígado. Estos antihipoxantes también inhiben las reacciones de oxidación por radicales libres en diversos órganos y tejidos. La economización de O₂ también puede ocurrir como resultado de una disminución total del control respiratorio en todas las células.
2. Mantenimiento de la glucólisis en condiciones de su rápida autolimitación durante la hipoxia debido a la acumulación de exceso de lactato, el desarrollo de acidosis y el agotamiento de la reserva de NAD.
3. Mantenimiento de la estructura y función mitocondrial durante la hipoxia.
4. Protección de membranas biológicas.

Todos los antihipoxantes afectan en mayor o menor medida los procesos de oxidación de radicales libres y el sistema antioxidante endógeno. Este efecto consiste en una acción antioxidante directa o indirecta. La acción indirecta es inherente a todos los antihipoxantes, mientras que la acción directa puede estar ausente. El efecto antioxidante secundario indirecto se deriva de la acción principal de los antihipoxantes: mantener un potencial energético suficientemente alto en las células con deficiencia de O₂, lo que a su vez previene cambios metabólicos negativos que, en última instancia, conducen a la activación de los procesos de oxidación de radicales libres y a la inhibición del sistema antioxidante. El amtizol tiene efectos antioxidantes tanto indirectos como directos, mientras que la gutimina tiene un efecto directo mucho más débil.

Una cierta contribución al efecto antioxidante es la capacidad de la gutimina y el amtizol para inhibir la lipólisis y reducir así la cantidad de ácidos grasos libres que podrían sufrir peroxidación.

El efecto antioxidante general de estos antihipoxantes se manifiesta por una disminución en la acumulación de hidroperóxidos lipídicos, conjugados dienos y dialdehído malónico en los tejidos; también se inhibe la disminución del contenido de glutatión reducido y las actividades de la superóxido dismutasa y la catalasa.

Así pues, los resultados de estudios experimentales y clínicos indican las perspectivas para el desarrollo de antihipoxantes. Actualmente, se ha creado una nueva forma farmacéutica de amtizol, liofilizada en viales. Hasta el momento, solo se conocen a nivel mundial unas pocas preparaciones con acción antihipóxica utilizadas en la práctica médica. Por ejemplo, la trimetazidina (preductal de Servier) se describe como el único antihipoxante que exhibe consistentemente propiedades protectoras en todas las formas de cardiopatía isquémica, con una actividad igual o superior a la de los antihipoxantes de primera línea más eficaces conocidos (nitratos, betabloqueantes y antagonistas del calcio).

Otro antihipoxante bien conocido es el citocromo c, un transportador natural de electrones en la cadena respiratoria. El citocromo c exógeno es capaz de interactuar con mitocondrias deficientes en citocromo c y estimular su actividad funcional. La capacidad del citocromo c para penetrar las membranas biológicas dañadas y estimular los procesos de producción de energía en la célula es un hecho comprobado.

Es importante señalar que, en condiciones fisiológicas normales, las membranas biológicas son poco permeables al citocromo c exógeno.

Otro componente natural de la cadena respiratoria mitocondrial, la ubiquinona (ubinona), también está empezando a utilizarse en la práctica médica.

El antihipoxante olifeno, una poliquinona sintética, también se está introduciendo en la práctica médica. El olifeno es eficaz en afecciones patológicas con síndrome hipóxico, pero un estudio comparativo entre olifeno y amtizol ha demostrado una mayor actividad terapéutica y seguridad de este último. Se ha creado el antihipoxante mexidol, un succinato del antioxidante emoxipina.

Algunos representantes del grupo de los llamados compuestos energéticos presentan una marcada actividad antihipóxica, principalmente el fosfato de creatina, que facilita la resíntesis anaeróbica de ATP durante la hipoxia. Las preparaciones de fosfato de creatina (neoton) en dosis altas (aproximadamente 10-15 g por infusión) han demostrado ser útiles en casos de infarto de miocardio, arritmias cardíacas graves y accidente cerebrovascular isquémico.

El ATP y otros compuestos fosforilados (fructosa-1,6-difosfato, glucosa-1-fosfato) muestran una baja actividad antihipóxica debido a la desfosforilación casi completa en la sangre y a la entrada a las células en una forma energéticamente devaluada.

La actividad antihipóxica ciertamente contribuye a los efectos terapéuticos del piracetam (nootropil), utilizado como agente de terapia metabólica prácticamente sin toxicidad.

El número de nuevos antihipoxantes propuestos para estudio está aumentando rápidamente. N. Yu. Semigolovsky (1998) realizó un estudio comparativo de la eficacia de 12 antihipoxantes nacionales y extranjeros en combinación con terapia intensiva para el infarto de miocardio.

Efecto antihipóxico de los fármacos

Los procesos tisulares que consumen oxígeno se consideran un objetivo para la acción de los antihipoxantes. El autor señala que los métodos modernos de prevención y tratamiento farmacológico de la hipoxia, tanto primaria como secundaria, se basan en el uso de antihipoxantes que estimulan el transporte de oxígeno a los tejidos y compensan los cambios metabólicos negativos que se producen durante la deficiencia de oxígeno. Un enfoque prometedor se basa en el uso de fármacos farmacológicos que pueden modificar la intensidad del metabolismo oxidativo, lo que abre la posibilidad de controlar los procesos de utilización de oxígeno por los tejidos. Los antihipoxantes benzopamina y azamopina no tienen un efecto depresor sobre los sistemas de fosforilación mitocondrial. La presencia de un efecto inhibidor de las sustancias estudiadas sobre los procesos de LPO de diversa naturaleza permite suponer la influencia de compuestos de este grupo en los eslabones comunes de la cadena de formación de radicales. También es posible que el efecto antioxidante esté asociado con una reacción directa de las sustancias estudiadas con los radicales libres. En el concepto de protección farmacológica de las membranas durante la hipoxia y la isquemia, la inhibición de los procesos de LPO desempeña sin duda un papel positivo. En primer lugar, el mantenimiento de la reserva antioxidante en la célula previene la desintegración de las estructuras de la membrana. Como resultado, se preserva la actividad funcional del aparato mitocondrial, una de las condiciones más importantes para mantener la viabilidad de las células y los tejidos bajo efectos desenergizantes severos. La preservación de la organización de la membrana creará condiciones favorables para el flujo de difusión de oxígeno en dirección al líquido intersticial, citoplasma celular y mitocondria, necesario para mantener concentraciones óptimas de O₂ en la zona de su interacción con el cigocromo. El uso de los antihipoxantes benzomopina y gutimina aumentó la supervivencia de los animales tras la muerte clínica en un 50% y un 30%, respectivamente. Los fármacos proporcionaron una hemodinámica más estable en el período posterior a la reanimación y contribuyeron a una disminución del contenido de ácido láctico en la sangre. La gutimina tuvo un efecto positivo en el nivel inicial y la dinámica de los parámetros estudiados durante la recuperación, aunque menos pronunciado que la benzomopina. Los resultados indican que la benzomopina y la gutimina tienen un efecto protector preventivo contra la muerte por pérdida de sangre y contribuyen a aumentar la supervivencia de los animales después de 8 minutos de muerte clínica. Al estudiar la actividad teratogénica y embriotóxica del antihipoxante sintético benzomopina, una dosis de 208,9 mg/kg de peso corporal, del 1.º al 17.º día de gestación, resultó parcialmente letal para las hembras preñadas. El retraso en el desarrollo embrionario se asocia obviamente con el efecto tóxico general en la madre de una dosis alta del antihipoxante. Por lo tanto, la benzomopina, administrada por vía oral a ratas preñadas en una dosis de 209,0 mg/kg, del 1.º al 17.º día o del 7.º al 15.º día de gestación,No produce efectos teratogénicos, pero tiene un potencial efecto embriotóxico débil.

El efecto antihipóxico de los agonistas de los receptores de benzodiazepinas se ha demostrado en estudios. El uso clínico posterior de las benzodiazepinas ha confirmado su alta eficacia como antihipoxantes, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de este efecto. El experimento ha demostrado la presencia de receptores para benzodiazepinas exógenas en el cerebro y algunos órganos periféricos. En experimentos con ratones, el diazepam retrasa claramente el desarrollo de alteraciones del ritmo respiratorio y la aparición de convulsiones hipóxicas, y aumenta la esperanza de vida de los animales (a dosis de 3; 5; 10 mg/kg; la esperanza de vida en el grupo principal fue de 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 y 65 ± 8,2 min, respectivamente, en el grupo control, de 20 ± 1,2 min). Se cree que el efecto antihipóxico de las benzodiazepinas está asociado con el sistema receptor de benzodiazepinas, independiente del control GABAérgico, al menos de los receptores de tipo GABA.

Numerosos estudios modernos han demostrado de forma convincente la elevada eficacia de los antihipoxantes en el tratamiento del daño cerebral hipóxico-isquémico en diversas complicaciones del embarazo (formas graves de gestosis, insuficiencia fetoplacentaria, etc.), así como en la práctica neurológica.

Los reguladores que tienen un efecto antihipóxico pronunciado incluyen sustancias como:

• inhibidores de la fosfolipasa (mecaprina, cloroquina, batametasona, ATP, indometacina);
• inhibidores de la ciclooxigenasa (que convierten el ácido araquidónico en productos intermedios) - ketoprofeno;
• inhibidor de la síntesis de tromboxano - imidazol;
• activador de la síntesis de prostaglandinas PC12-cinarizina.

La corrección de los trastornos hipóxicos debe realizarse de forma integral con el uso de antihipoxantes, que tienen un efecto en varios eslabones del proceso patológico, principalmente en las etapas iniciales de la fosforilación oxidativa, que sufren en gran medida una deficiencia de sustratos de alta energía como el ATP.

Es precisamente el mantenimiento de la concentración de ATP a nivel neuronal en condiciones hipóxicas lo que adquiere especial importancia.

Los procesos en los que interviene el ATP se pueden dividir en tres etapas sucesivas:

1. despolarización de la membrana, acompañada de inactivación de la Na, K-ATPasa y un aumento local del contenido de ATP;
2. secreción de mediadores, en la que se observa activación de la ATPasa y aumento del consumo de ATP;
3. Gasto de ATP, activación compensatoria de su sistema de resíntesis, necesario para la repolarización de la membrana, la eliminación de Ca de las terminales neuronales y los procesos de recuperación en las sinapsis.

Así, un contenido adecuado de ATP en las estructuras neuronales asegura no sólo la progresión adecuada de todas las etapas de la fosforilación oxidativa, asegurando el equilibrio energético de las células y el funcionamiento adecuado de los receptores, y en última instancia permite mantener la actividad integradora y neurotrófica del cerebro, que es una tarea de primordial importancia en cualquier condición crítica.

En cualquier condición crítica, los efectos de la hipoxia, la isquemia, los trastornos de la microcirculación y la endotoxemia afectan a todos los aspectos del soporte vital del organismo. Cualquier función fisiológica o proceso patológico es resultado de procesos integrativos, durante los cuales la regulación nerviosa es decisiva. La homeostasis se mantiene mediante los centros corticales y vegetativos superiores, la formación reticular del tronco encefálico, el tálamo, los núcleos específicos e inespecíficos del hipotálamo y la neurohipófisis.

Estas estructuras neuronales controlan la actividad de las principales “unidades de trabajo” del organismo, como el sistema respiratorio, la circulación, la digestión, etc., a través del aparato receptor-sináptico.

Los procesos homeostáticos del sistema nervioso central, cuyo mantenimiento es especialmente importante en condiciones patológicas, incluyen reacciones adaptativas coordinadas.

La función adaptativa-trófica del sistema nervioso se manifiesta mediante cambios en la actividad neuronal, los procesos neuroquímicos y los cambios metabólicos. El sistema nervioso simpático modifica la preparación funcional de los órganos y tejidos en condiciones patológicas.

En el propio tejido nervioso, en condiciones patológicas, pueden ocurrir procesos hasta cierto punto análogos a los cambios trófico-adaptativos en la periferia. Estos se llevan a cabo a través de los sistemas monoaminérgicos del cerebro, que se originan en las células del tronco encefálico.

En muchos sentidos, es el funcionamiento de los centros vegetativos lo que determina el curso de los procesos patológicos en condiciones críticas durante el período posreanimación. Mantener un metabolismo cerebral adecuado permite preservar los efectos tróficos adaptativos del sistema nervioso y prevenir el desarrollo y la progresión del síndrome de insuficiencia multiorgánica.

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Actovegin e Instenon

En relación con lo anterior, en una serie de antihipoxantes que influyen activamente en el contenido de nucleótidos cíclicos en la célula, y por tanto en el metabolismo cerebral, la actividad integradora del sistema nervioso, se encuentran los fármacos multicomponentes "Actovegin" e "Instenon".

Las posibilidades de corrección farmacológica de la hipoxia con actovegin se han estudiado durante mucho tiempo, pero por diversas razones su uso como antihipoxante directo en el tratamiento de enfermedades terminales y críticas es claramente insuficiente.

Actovegin es un hemoderivado desproteinizado del suero sanguíneo de terneros jóvenes, que contiene un complejo de oligopéptidos de bajo peso molecular y derivados de aminoácidos.

Actovegin estimula los procesos energéticos del metabolismo funcional y el anabolismo a nivel celular, independientemente del estado corporal, principalmente en condiciones de hipoxia e isquemia, debido al aumento de la acumulación de glucosa y oxígeno. El aumento del transporte de glucosa y oxígeno a la célula y la mayor utilización intracelular aceleran el metabolismo del ATP. Bajo las condiciones de uso de Actovegin, la vía de oxidación anaeróbica, típica de la hipoxia y que conduce a la formación de solo dos moléculas de ATP, se sustituye por la vía aeróbica, durante la cual se forman 36 moléculas de ATP. Por lo tanto, el uso de Actovegin permite aumentar 18 veces la eficiencia de la fosforilación oxidativa y la producción de ATP, asegurando un contenido adecuado.

Todos los mecanismos considerados de acción antihipóxica de los sustratos de fosforilación oxidativa, y principalmente del ATP, se realizan en las condiciones de uso de actovegin, especialmente en dosis altas.

El uso de altas dosis de actovegin (hasta 4 g de sustancia seca al día por vía intravenosa por goteo) permite mejorar el estado de los pacientes, reducir la duración de la ventilación mecánica, reducir la incidencia del síndrome de insuficiencia orgánica múltiple después de estados críticos, reducir la mortalidad y reducir el tiempo de estancia en unidades de cuidados intensivos.

En condiciones de hipoxia e isquemia, especialmente cerebrales, el uso combinado de actovegin e instenon (un activador multicomponente del neurometabolismo), que posee propiedades estimuladoras del complejo límbico-reticular debido a la activación de la oxidación anaeróbica y los ciclos de las pentosas, resulta sumamente eficaz. La estimulación de la oxidación anaeróbica proporcionará un sustrato energético para la síntesis e intercambio de neurotransmisores y la restauración de la transmisión sináptica, cuya depresión es el principal mecanismo patogénico de los trastornos de la consciencia y el déficit neurológico en la hipoxia y la isquemia.

Con el uso combinado de actovegin e instenon es posible lograr la activación de la conciencia en pacientes que han sufrido hipoxia aguda severa, lo que indica la preservación de los mecanismos integradores y reguladores-tróficos del sistema nervioso central.

Esto también se evidencia en la disminución de la incidencia de trastornos cerebrales y del síndrome de insuficiencia orgánica múltiple durante la terapia antihipóxica compleja.

Probucol

El probucol es actualmente uno de los pocos antihipoxantes domésticos asequibles y económicos que causan una disminución moderada, y en algunos casos significativa, del colesterol sérico (SC). El probucol causa una disminución en los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) debido al transporte inverso de CS. Los cambios en el transporte inverso durante la terapia con probucol se juzgan principalmente por la actividad de la transferencia de ésteres de colesterol (CHET) de HDL a lipoproteínas de muy baja densidad y baja densidad (VLDL y LDL, respectivamente). También hay otro factor: la apoptosis en E. Se ha demostrado que cuando se usa probucol durante tres meses, el nivel de colesterol disminuye en un 14,3%, y después de 6 meses, en un 19,7%. Según MG Tvorogova et al. (1998), cuando se usa probucol, la efectividad del efecto hipolipemiante depende principalmente de las características del trastorno del metabolismo de las lipoproteínas en el paciente, y no está determinada por la concentración de probucol en la sangre; En la mayoría de los casos, aumentar la dosis de probucol no contribuye a una mayor reducción de los niveles de colesterol. Se ha demostrado que el probucol posee importantes propiedades antioxidantes, aumentando la estabilidad de las membranas eritrocitarias (disminuyendo la LPO), y también tiene un moderado efecto hipolipemiante, que desaparece gradualmente tras el tratamiento. Al usar probucol, algunos pacientes experimentan disminución del apetito e hinchazón.

El uso de la coenzima Q10, un antioxidante que afecta la oxidabilidad de las lipoproteínas plasmáticas y la resistencia plasmática a los peróxidos en pacientes con cardiopatía coronaria, es prometedor. Diversos estudios modernos han demostrado que la ingesta de grandes dosis de vitamina E y C mejora los indicadores clínicos, reduce el riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria y la tasa de mortalidad por esta enfermedad.

Es importante destacar que el estudio de la dinámica de los índices de LPO y AOS en el contexto del tratamiento de la enfermedad coronaria con diversos fármacos antianginosos mostró que el resultado del tratamiento depende directamente del nivel de LPO: a mayor contenido de productos de LPO y menor actividad de AOS, menor efecto de la terapia. Sin embargo, los antioxidantes aún no se han generalizado en la terapia y prevención cotidianas de diversas enfermedades.

Melatonina

Es importante destacar que las propiedades antioxidantes de la melatonina no están mediadas por sus receptores. En estudios experimentales que utilizan el método de determinación de la presencia de uno de los radicales libres más activos, el OH, en el medio estudiado, se encontró que la melatonina tiene una actividad significativamente más pronunciada en términos de inactivación de OH que AO intracelulares tan potentes como el glutatión y el manitol. Asimismo, in vitro se demostró que la melatonina tiene una actividad antioxidante más fuerte con respecto al radical peroxilo ROO que la del antioxidante bien conocido, la vitamina E. Además, el papel prioritario de la melatonina como protector del ADN fue demostrado en el trabajo de Starak (1996), y se reveló un fenómeno que indica el papel principal de la melatonina (endógena) en los mecanismos de protección de los AO.

El papel de la melatonina en la protección de las macromoléculas frente al estrés oxidativo no se limita al ADN nuclear. Sus efectos protectores sobre las proteínas son comparables a los del glutatión (uno de los antioxidantes endógenos más potentes).

En consecuencia, la melatonina tiene propiedades protectoras contra el daño de los radicales libres a las proteínas. Por supuesto, los estudios que muestran el papel de la melatonina en la interrupción de la LPO son de gran interés. Hasta hace poco, la vitamina E (α-tocoferol) se consideraba uno de los antioxidantes lipídicos más potentes. Experimentos in vitro e in vivo que comparaban la eficacia de la vitamina E y la melatonina mostraron que la melatonina es dos veces más activa en términos de inactivación del radical ROO que la vitamina E. Esta alta eficacia antioxidante de la melatonina no puede explicarse únicamente por la capacidad de la melatonina para interrumpir el proceso de peroxidación lipídica inactivando el ROO, sino que también incluye la inactivación del radical OH, que es uno de los iniciadores del proceso de LPO. Además de la alta actividad antioxidante de la melatonina en sí, los experimentos in vitro revelaron que su metabolito 6-hidroximelatonina, formado durante el metabolismo de la melatonina en el hígado, tiene un efecto significativamente más pronunciado sobre la LPO. Por lo tanto, los mecanismos de protección del organismo contra el daño de los radicales libres incluyen no sólo los efectos de la melatonina, sino también al menos uno de sus metabolitos.

Para la práctica obstétrica también es importante señalar que uno de los factores que conducen a los efectos tóxicos de las bacterias en el cuerpo humano es la estimulación de los procesos de peroxidación lipídica por los lipopolisacáridos bacterianos.

En experimentos con animales, se demostró que la melatonina es muy eficaz para proteger contra el estrés oxidativo causado por los lipopolisacáridos bacterianos.

Los autores del estudio destacan que el efecto AO de la melatonina no se limita a ningún tipo de célula o tejido, sino que es de naturaleza orgánica.

Además de poseer propiedades AO, la melatonina puede estimular la glutatión peroxidasa, que participa en la conversión del glutatión reducido a su forma oxidada. Durante esta reacción, la molécula de H₂O₂, activa en la producción del radical OH, extremadamente tóxico, se convierte en una molécula de agua, y el ion oxígeno se une al glutatión, formando glutatión oxidado. También se ha demostrado que la melatonina puede inactivar la enzima óxido nítrico sintetasa, que activa los procesos de producción de óxido nítrico.

Los efectos antes mencionados de la melatonina nos permiten considerarla uno de los antioxidantes endógenos más potentes.

Efecto antihipóxico de los antiinflamatorios no esteroideos

En el trabajo de Nikolov et al. (1983), en experimentos con ratones, se estudió el efecto de la indometacina, el ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno y otros sobre la supervivencia de animales en hipoxia anóxica e hipobárica. La indometacina se administró por vía oral en dosis de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, y los demás antihipoxantes en dosis de 25 a 200 mg/kg. Se observó que la indometacina aumenta la supervivencia del 9 al 120 %, el ácido acetilsalicílico del 3 al 98 % y el ibuprofeno del 3 al 163 %. Las sustancias estudiadas fueron más eficaces en la hipoxia hipobárica. Los autores consideran prometedora la búsqueda de antihipoxantes entre los inhibidores de la ciclooxigenasa. Al estudiar la acción antihipóxica de la indometacina, el voltarén y el ibuprofeno, A. I. Bersznyakova y V. M. Kuznetsova (1988) descubrieron que estas sustancias, en dosis de 5 mg/kg, 25 mg/kg y 62 mg/kg, respectivamente, poseen propiedades antihipóxicas independientemente del tipo de privación de oxígeno. El mecanismo de acción antihipóxica de la indometacina y el voltarén se asocia con una mejor oxigenación tisular en condiciones de deficiencia, la ausencia de productos de acidosis metabólica, la disminución del contenido de ácido láctico y el aumento de la síntesis de hemoglobina. El voltarén también puede aumentar el número de eritrocitos.

También se ha demostrado el efecto protector y restaurador de los antihipoxantes en la inhibición posthipóxica de la liberación de dopamina. El experimento demostró que los antihipoxantes contribuyen a la mejora de la memoria, y el uso de gutimina en el complejo de la terapia de reanimación facilitó y aceleró la recuperación de las funciones corporales tras una enfermedad terminal moderadamente grave.

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Propiedades antihipóxicas de las endorfinas, encefalinas y sus análogos

Se ha demostrado que el antagonista opioide y opiáceo específico naloxona acorta la esperanza de vida de los animales expuestos a la hipoxia hipóxica. Se ha sugerido que las sustancias endógenas similares a la morfina (en particular, encefalinas y endorfinas) pueden desempeñar un papel protector en la hipoxia aguda, realizando el efecto antihipóxico a través de los receptores opioides. Experimentos en ratones machos han demostrado que la leuenxfalina y la endorfina son antihipoxantes endógenos. La forma más probable de proteger al cuerpo de la hipoxia aguda por los péptidos opioides y la morfina está asociada con su capacidad para reducir la demanda tisular de oxígeno. Además, el componente antiestrés en el espectro de actividad farmacológica de los opioides endógenos y exógenos es de cierta importancia. Por lo tanto, la movilización de péptidos opioides endógenos a un fuerte estímulo hipóxico es biológicamente apropiada y tiene una naturaleza protectora. Los antagonistas de los analgésicos narcóticos (naloxona, nalorfina, etc.) bloquean los receptores opioides y, por tanto, impiden el efecto protector de los opioides endógenos y exógenos en relación con la hipoxia hipóxica aguda.

Se ha demostrado que altas dosis de ácido ascórbico (500 mg/kg) pueden reducir el efecto de la acumulación excesiva de cobre en el hipotálamo y el contenido de catecolaminas.

Acción antihipóxica de las catecolaminas, adenosina y sus análogos

Se reconoce generalmente que la adecuada regulación del metabolismo energético determina en gran medida la resistencia del organismo a condiciones extremas, y la acción farmacológica dirigida a los eslabones clave del proceso adaptativo natural resulta prometedora para el desarrollo de sustancias protectoras eficaces. La estimulación del metabolismo oxidativo (efecto calorigénico) observada durante la reacción al estrés, cuyo indicador integral es la intensidad del consumo de oxígeno por parte del organismo, se asocia principalmente con la activación del sistema simpatoadrenal y la movilización de catecolaminas. La adenosina, que actúa como neuromodulador y "metabolito de respuesta" celular, ha demostrado tener una importante importancia adaptativa. Como se muestra en el trabajo de IA Olkhovsky (1989), diversos agonistas adrenérgicos, como la adenosina y sus análogos, causan una disminución dosis-dependiente del consumo de oxígeno por parte del organismo. El efecto anticalorigénico de la clonidina y la adenosina aumenta la resistencia del organismo a las formas hipobárica, hémica, hipercápnica y citotóxica de la hipoxia aguda. La clonidina, un fármaco, aumenta la resistencia de los pacientes al estrés quirúrgico. La eficacia antihipóxica de los compuestos se debe a mecanismos relativamente independientes: acción metabólica e hipotérmica. Estos efectos están mediados por los receptores α2-adrenérgicos y α-adenosina, respectivamente. Los estimuladores de estos receptores se diferencian de la gutimina por sus menores dosis efectivas y sus mayores índices de protección.

Una disminución de la demanda de oxígeno y el desarrollo de hipotermia sugieren un posible aumento de la resistencia de los animales a la hipoxia aguda. El efecto antihipóxico de la clonidina (clonidida) permitió al autor proponer su uso en intervenciones quirúrgicas. En pacientes que reciben clonidina, los principales parámetros hemodinámicos se mantienen más estables y los parámetros de la microcirculación mejoran significativamente.

Así, las sustancias capaces de estimular los a2-adrenorreceptores y los receptores A cuando se administran por vía parenteral aumentan la resistencia del cuerpo a la hipoxia aguda de diversa génesis, así como a otras situaciones extremas, incluido el desarrollo de condiciones hipóxicas. Probablemente, una disminución en el metabolismo oxidativo bajo la influencia de análogos de sustancias reguladoras endógenas puede reflejar la reproducción de reacciones adaptativas hipobióticas naturales del cuerpo, útiles en condiciones de acción excesiva de factores dañinos.

Así, al aumentar la tolerancia corporal a la hipoxia aguda bajo la influencia de los receptores adrenérgicos α2 y los receptores A, el vínculo principal reside en los cambios metabólicos que provocan una economización del consumo de oxígeno y una disminución de la producción de calor. Esto se acompaña del desarrollo de hipotermia, lo que potencia el estado de demanda reducida de oxígeno. Probablemente, los cambios metabólicos útiles en condiciones hipóxicas se asocian con cambios mediados por receptores en el acervo tisular de AMPc y la subsiguiente reorganización reguladora de los procesos oxidativos. La especificidad de los efectos protectores en los receptores permite al autor utilizar un nuevo enfoque para la búsqueda de sustancias protectoras, basado en el cribado de agonistas de los receptores adrenérgicos α2 y A.

De acuerdo con la génesis de los trastornos bioenergéticos, con el fin de mejorar el metabolismo y, en consecuencia, aumentar la resistencia del organismo a la hipoxia, se utiliza:

• optimización de las reacciones protectoras y adaptativas del organismo (esto se consigue, por ejemplo, gracias a agentes cardíacos y vasoactivos durante el shock y grados moderados de rarefacción atmosférica);
• Reducción de la demanda de oxígeno y el gasto energético del organismo (la mayoría de los fármacos utilizados en estos casos —anestésicos generales, neurolépticos, relajantes centrales— solo aumentan la resistencia pasiva, lo que reduce el rendimiento del organismo). La resistencia activa a la hipoxia solo es posible si el fármaco antihipoxante garantiza la economización de los procesos oxidativos en los tejidos, con un aumento simultáneo del acoplamiento entre la fosforilación oxidativa y la producción de energía durante la glucólisis, e inhibición de la oxidación no fosforilante.
• Mejora del intercambio interorgánico de metabolitos (energía). Esto se puede lograr, por ejemplo, activando la gluconeogénesis en el hígado y los riñones. De esta manera, se mantiene el suministro a estos tejidos del principal y más beneficioso sustrato energético durante la hipoxia (la glucosa), se reduce la cantidad de lactato, piruvato y otros productos metabólicos que causan acidosis e intoxicación, y se reduce la autoinhibición de la glucólisis.
• estabilización de la estructura y propiedades de las membranas celulares y orgánulos subcelulares (se mantiene la capacidad de las mitocondrias para utilizar el oxígeno y realizar la fosforilación oxidativa, se reducen los fenómenos de desunión y se restablece el control respiratorio).

La estabilización de la membrana mantiene la capacidad de las células para utilizar la energía macroerg, el factor más importante para mantener el transporte activo de electrones (K/Na-ATPasa) de las membranas y las contracciones de las proteínas musculares (ATPasa de la miosina, que mantiene las transiciones conformacionales de la actomiosina). Estos mecanismos se manifiestan, en cierta medida, en la acción protectora de los antihipoxantes.

Según datos de investigación, bajo la influencia de la gutimina, el consumo de oxígeno disminuye entre un 25 % y un 30 % y la temperatura corporal entre 1,5 °C y 2 °C, sin afectar la actividad nerviosa ni la resistencia física. El fármaco, en una dosis de 100 mg/kg de peso corporal, redujo a la mitad el porcentaje de muertes en ratas tras la ligadura bilateral de las arterias carótidas y, en el 60 % de los casos, permitió la recuperación respiratoria en conejos sometidos a anoxia cerebral de 15 minutos. En el período posthipóxico, los animales mostraron una menor demanda de oxígeno, una disminución del contenido de ácidos grasos libres en el suero sanguíneo y lactacidemia. El mecanismo de acción de la gutimina y sus análogos es complejo, tanto a nivel celular como sistémico. Varios puntos son importantes para el efecto antihipóxico de los antihipoxantes:

• una reducción de la demanda de oxígeno del cuerpo (órgano), que aparentemente se basa en la economización del uso de oxígeno con la redistribución de su flujo hacia los órganos que trabajan intensivamente;
• activación de la glucólisis aeróbica y anaeróbica “por debajo” del nivel de su regulación por la fosforilasa y el AMPc;
• aceleración significativa de la utilización del lactato;
• inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, que es económicamente desventajosa en condiciones hipóxicas, lo que conduce a una disminución del contenido de ácidos grasos no esterificados en la sangre, reduce su participación en el metabolismo energético y el efecto dañino sobre las estructuras de la membrana;
• efecto estabilizador y antioxidante directo sobre las membranas celulares, mitocondrias y lisosomas, que se acompaña de la preservación de su función barrera, así como de funciones asociadas a la formación y utilización de macroergios.

Antihipoxantes y procedimiento para su uso

Agentes antihipóxicos, procedimiento para su utilización en pacientes en el período agudo de infarto de miocardio.

Antihipoxante	Formulario de autorización	Introducción	Dosis mg/kg por día.	Número de usos por día.
Amtizol	Ampollas, 1,5% 5 ml	Por vía intravenosa, goteo	2-4 (hasta 15)	1-2
Oliphen	Ampollas, 7% 2 ml	Por vía intravenosa, goteo	2-4	1-2
Riboxina	Ampollas, 2% 10 ml	Por vía intravenosa, goteo, chorro	3-6	1-2
Citocromo C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intravenosa, goteo, intramuscular	0,15-0,6	1-2
Midronato	Ampollas, 10% 5 ml	Por vía intravenosa, chorro	5-10	1
Pirocetam	Ampollas, 20% 5 ml	Por vía intravenosa, goteo	10-15 (hasta 150)	1-2
	Comprimido, 200 mg	Oralmente	5-10	3
Oxibutirato de sodio	Ampollas, 20% 2 ml	Por vía intramuscular	10-15	2-3
Aspisol	Ampollas, 1 g	Por vía intravenosa, chorro	10-15	1
Solcoseril	Ampollas, 2 ml	Por vía intramuscular	50-300	3
Actovegin	Fl., 10% 250 ml	Por vía intravenosa, goteo	0.30	1
Ubiquinona (coenzima Q-10)	Comprimido, 10 mg	Oralmente	0,8-1,2	2-4
Bemitilo	Comprimido, 250 mg	Oralmente	5-7	2
Trimetazidina	Comprimido, 20 mg	Oralmente	0,8-1,2	3

Según N. Yu. Semigolovskiy (1998), los antihipoxantes son medios eficaces de corrección metabólica en pacientes con infarto agudo de miocardio. Su uso, además de la terapia intensiva tradicional, se acompaña de una mejoría en la evolución clínica, una disminución de la frecuencia de complicaciones y mortalidad, y la normalización de los parámetros de laboratorio.

Las propiedades protectoras más pronunciadas en pacientes en el período agudo de infarto de miocardio las poseen el amtizol, el piracetam, el oxibutirato de litio y la ubiquinona; algo menos activos, el citocromo C, la riboxina, el mildronato y el olifeno; y el solcoserilo inactivo, el bemitil, la trimetazidina y el aspisol. La capacidad protectora de la oxigenación hiperbárica, aplicada según el método estándar, es extremadamente insignificante.

Estos datos clínicos se confirmaron en el trabajo experimental de NA Sysolyatin y VV Artamonov (1998) al estudiar el efecto del oxibutirato de sodio y la emoxipina en el estado funcional del miocardio dañado por adrenalina en un experimento. La administración de ambos tuvo un efecto favorable en la evolución del proceso patológico inducido por catecolaminas en el miocardio. La administración más eficaz de antihipoxantes 30 minutos después del modelado de la lesión fue la de oxibutirato de sodio a una dosis de 200 mg/kg y emoxipina a una dosis de 4 mg/kg.

El oxibutarato de sodio y la emoxipina tienen actividad antihipoxante y antioxidante, que se acompaña de un efecto cardioprotector registrado mediante diagnósticos enzimáticos y métodos de electrocardiografía.

El problema de la oxidación de radicales libres en el cuerpo humano ha atraído la atención de muchos investigadores. Esto se debe a que una falla en el sistema antioxidante y un aumento en la oxidación de radicales libres se consideran un eslabón importante en el desarrollo de diversas enfermedades. La intensidad de los procesos de oxidación de radicales libres está determinada por la actividad de los sistemas que generan radicales libres, por un lado, y la protección no enzimática, por otro. La adecuación de la protección está garantizada por la coordinación de la acción de todos los eslabones de esta compleja cadena. Entre los factores que protegen los órganos y tejidos de la peroxidación excesiva, solo los antioxidantes tienen la capacidad de reaccionar directamente con los radicales peróxido, y su efecto sobre la tasa general de oxidación de radicales libres supera significativamente la eficacia de otros factores, lo que determina el papel especial de los antioxidantes en la regulación de los procesos de oxidación de radicales libres.

Uno de los bioantioxidantes más importantes con una actividad antirradical extremadamente alta es la vitamina E. Actualmente, el término "vitamina E" engloba un grupo bastante amplio de tocoferoles naturales y sintéticos, solubles únicamente en grasas y disolventes orgánicos, con diversos grados de actividad biológica. La vitamina E participa en la actividad vital de la mayoría de los órganos, sistemas y tejidos del cuerpo, lo que se debe en gran medida a su papel como el principal regulador de la oxidación de radicales libres.

Cabe señalar que en la actualidad se ha comprobado la necesidad de introducir el denominado complejo antioxidante de vitaminas (E, A, C) para potenciar la protección antioxidante de las células normales en diversos procesos patológicos.

El selenio, un oligoelemento esencial, también desempeña un papel importante en los procesos de oxidación de radicales libres. La deficiencia de selenio en los alimentos provoca diversas enfermedades, principalmente cardiovasculares, y reduce las propiedades protectoras del organismo. Las vitaminas antioxidantes aumentan la absorción de selenio en el intestino y ayudan a fortalecer el proceso de protección antioxidante.

Es importante utilizar numerosos suplementos alimenticios. Entre los más recientes, los más efectivos fueron el aceite de pescado, el aceite de onagra, las semillas de grosella negra, los mejillones de Nueva Zelanda, el ginseng, el ajo y la miel. Las vitaminas y los microelementos ocupan un lugar especial, entre los que destacan las vitaminas E, A y C, y el microelemento selenio, debido a su capacidad para influir en los procesos de oxidación de radicales libres en los tejidos.

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