Antihipoxantes

Antihipoxantes: medicamentos que pueden prevenir, reducir o eliminar las manifestaciones de la hipoxia debido al mantenimiento del metabolismo energético en un régimen suficiente para preservar la estructura y la actividad funcional de la célula, incluso al nivel del mínimo permisible.

Uno de los procesos patológicos universales a nivel celular para todos los estados críticos es el síndrome hipóxico. En términos clínicos "puro" hipoxia es raro, lo más a menudo complica el curso de la enfermedad subyacente (trauma, pérdida masiva de sangre, insuficiencia respiratoria de diversa naturaleza, insuficiencia cardíaca, coma, kolaptoidnye respuestas, feto hipoxia durante el embarazo, el parto, la anemia, las intervenciones quirúrgicas y otro).

El término "hipoxia" se refiere a las condiciones bajo las cuales la ingesta en la celda de O2 o su uso en ella no es suficiente para mantener una producción de energía óptima.

Déficit de energía, la forma subyacente de cualquier hipoxia, conduce a cualitativamente el mismo tipo de cambios metabólicos y estructurales en diversos órganos y tejidos. Cambios irreversible y la muerte celular en la hipoxia debido a la violación de muchas rutas metabólicas en el citoplasma y la mitocondria, la aparición de acidosis por la activación de los daños de oxidación de los radicales libres a las membranas biológicas, que afectan tanto a la bicapa lipídica y proteínas de membrana, incluyendo enzimas. Por lo tanto la producción de energía en las mitocondrias insuficiente en condiciones de hipoxia provoca el desarrollo de diversos cambios adversos que a su vez alteran la función mitocondrial y el resultado en un mayor déficit energético, que en última instancia puede causar un daño irreversible y la muerte celular.

La violación de la homeostasis energética de la célula como un enlace clave en la formación del síndrome hipóxico pone a la farmacología a desarrollar medios que normalizan el metabolismo energético.

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¿Qué son los antihipoxantes?

Los primeros antihipoxantes altamente efectivos fueron creados en los años 60. El primer medicamento de este tipo fue gutimina (guaniltiourea). En la modificación de la molécula de guatimina, se demostró la importancia especial de la presencia de azufre en su composición, ya que su reemplazo con O2 o selenio eliminó por completo el efecto protector de la guatimina durante la hipoxia. Por lo tanto, una búsqueda adicional siguió el camino de crear compuestos que contienen azufre y condujo a la síntesis de un antihipoxant amtisol aún más activo (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Amtizol Propósito en los primeros 15 - 20 minutos después de la pérdida masiva de sangre resultando en un experimento para reducir la magnitud de la deuda de oxígeno y la integración suficientemente eficaz de los mecanismos de compensación de protección que contribuyen a una mejor tolerancia contra la reducción crítica la pérdida de sangre fondo en volumen de sangre circulante.

El uso de amtisol en condiciones clínicas permitió sacar una conclusión similar sobre la importancia de su administración temprana para aumentar la efectividad de la terapia de transfusión en caso de pérdida masiva de sangre y prevención de trastornos graves en órganos vitales. En estos pacientes, después de la administración de amtisol, la actividad motora aumentó temprano, la disnea y la taquicardia disminuyeron y el flujo sanguíneo volvió a la normalidad. Vale la pena señalar que ninguno de los pacientes tuvo complicaciones purulentas después de las intervenciones quirúrgicas. Esto se debe a la capacidad del amtisol para limitar la formación de inmunosupresión pograumatic y reducir el riesgo de complicaciones infecciosas de lesiones mecánicas graves.

Amtizol y guthimine causan efectos protectores pronunciados de la hipoxia aspirada. Amtizol reduce el suministro de oxígeno de los tejidos y, debido a esto, mejora la condición de los pacientes operados, aumenta su actividad motora en los primeros períodos del período postoperatorio.

Gutimin tiene un claro efecto nefroprotector en la isquemia renal en el experimento y la clínica.

Por lo tanto, el material experimental y clínico proporcionará la base para las siguientes conclusiones generales.

1. Las drogas tales amtizol gutimine y que tienen un efecto protector real en condiciones de deficiencia de oxígeno de origen diferente que forma la base para el éxito de otros tratamientos, cuya eficacia contra antihypoxants aplicación aumentos que son a menudo crucial para salvar la vida del paciente en caso de emergencia.
2. Los antihipoxantes actúan sobre la célula y no a nivel sistémico. Esto se expresa en la capacidad de mantener las funciones y la estructura de varios órganos en condiciones de hipoxia regional, afectando solo a los órganos individuales.
3. El uso clínico de antihipoxantes requiere un estudio cuidadoso de los mecanismos de su acción protectora con el fin de aclarar y expandir las indicaciones de uso, el desarrollo de nuevos fármacos más activos y posibles combinaciones.

El mecanismo de acción de guatimina y amtisol es complejo y no se entiende completamente. En la implementación del efecto antihipóxico de estos medicamentos, una serie de problemas son importantes:

1. Disminución en la demanda de oxígeno del cuerpo (órgano), que se basa, aparentemente, en el uso económico de oxígeno. Esto puede ser el resultado de la opresión de especies de oxidación no fosforilantes; en particular, se ha establecido que la gutimina y el amtisol pueden suprimir los procesos de oxidación microsomal en el hígado. Estos fármacos antihipóxicos también inhiben las reacciones de oxidación de radicales libres en diversos órganos y tejidos. El O2 también se puede economizar como resultado de una reducción total del control respiratorio en todas las células.
2. Mantenimiento de la glucólisis en condiciones de autolimitación rápida durante la hipoxia debido a la acumulación de exceso de lactato, el desarrollo de acidosis y el agotamiento de la reserva de NAD.
3. Mantenimiento de la estructura y función de las mitocondrias durante la hipoxia.
4. Protección de membranas biológicas.

Todos los antihipoxantes hasta cierto punto afectan los procesos de oxidación de radicales libres y el sistema antioxidante endógeno. Este efecto es un efecto antioxidante directo o indirecto. La acción indirecta es inherente a todos los antihipoxantes, la directa puede estar ausente. Indirecto efecto antioxidante secundario se sigue de la principal antigipoksantov acción - el mantenimiento de una energía suficientemente alta células potenciales en la deficiencia de O2, que a su vez evita cambios metabólicos adversos que finalmente conducen a la activación de la inhibición de la oxidación de los radicales libres y el sistema antioxidante. Amtizol tiene un efecto antioxidante indirecto y directo, en guatimina, la acción directa es mucho más débil.

Una cierta contribución al efecto antioxidante también es contribuida por la capacidad de la gutimina y el amtizol para inhibir la lipólisis y de ese modo reducir la cantidad de ácidos grasos libres que podrían experimentar oxidación con peróxido.

El efecto antioxidante total de estos antihipoxicantes se manifiesta por una disminución en la acumulación en los tejidos de hidroperóxidos de lípidos, conjugados de dieno, dialdehído malónico; Además, se inhibe la disminución en el contenido de glutatión reducido y las actividades de la superóxido dismutasa y la catalasa.

Por lo tanto, los resultados de los estudios experimentales y clínicos indican que el desarrollo de antihypoxants es prometedor. En la actualidad, se ha creado una nueva forma de fármaco de amtisol en forma de un medicamento liofilizado en viales. Mientras que en todo el mundo solo se conocen fármacos únicos utilizados en la práctica médica, con efecto antihipóxico. Por ejemplo, la preparación trimetazidina (preduktal «Servier» de la compañía) se describe como un solo antihypoxant de forma estable que presente propiedades de protección para todas las formas de enfermedad cardíaca isquémica, que es comparable o mejor que la actividad de los medios antiginalnye conocidos más eficaces de la primera etapa (nitratos, bloqueadores beta y antagonistas del calcio) .

Otro antihipoxant conocido es el portador natural de electrones en la cadena respiratoria citocromo c. El citocromo c exógeno puede interactuar con las mitocondrias deficientes en citocromo-c y estimular su actividad funcional. La capacidad del citocromo c para penetrar a través de membranas biológicas dañadas y estimular los procesos de producción de energía en una célula es un hecho firmemente establecido.

Es importante observar que bajo condiciones fisiológicas normales, las membranas biológicas son poco permeables al citocromo c exógeno.

En la práctica médica, se está utilizando otro componente natural de la cadena mitocondrial respiratoria, la ubiquinona (ubinon).

En la práctica, también se está introduciendo el antihypoxant oliphene, que es una poliquinona sintética. Olifen es eficaz en condiciones patológicas con síndrome hipóxico, pero un estudio comparativo de olipen y amtizole ha demostrado una gran actividad terapéutica y la seguridad de amtisol. Creado un mexidol antihypoxant, que es un succinate antioxidante emoxipine.

La actividad antihipóxica expresada tiene representantes individuales de un grupo de los llamados compuestos productores de energía, especialmente fosfato de creatina, que proporciona la resíntesis anaeróbica de ATP durante la hipoxia. Las preparaciones de fosfato de creatina (neoton) en dosis altas (alrededor de 10-15 g por 1 infusión) fueron útiles en el infarto de miocardio, alteraciones críticas del ritmo cardíaco, accidente cerebrovascular isquémico.

ATP y otros compuestos fosforilados (fructosa-1, 6-difosfato, glucosa-1-fosfato) exhiben baja actividad antihipóxica debido a la desfosforilación casi completa en la sangre y adiciones a las células en la forma de energía con descuento.

La actividad antihipóxica, por supuesto, contribuye a los efectos terapéuticos del piracetam (nootropil), utilizado como un medio de terapia metabólica, prácticamente no tóxico.

La cantidad de antihipoxantes nuevos que se ofrecen para el estudio aumenta rápidamente. N. Yu. Semigolovsky (1998) realizó un estudio comparativo de la eficacia de 12 antihipoxivos de producción nacional y extranjera en combinación con terapia intensiva de infarto de miocardio.

Efecto antihipóxico de las drogas

Los procesos tisulares que consumen oxígeno se consideran un objetivo para la acción de los antihipoxantes. El autor señala que los métodos modernos de prevención y tratamiento de la hipoxia tanto primaria como secundaria se basan en el uso de agentes antihipóxicos que estimulan el transporte de oxígeno al tejido y compensan los cambios metabólicos negativos que ocurren con la deficiencia de oxígeno. La perspectiva es el enfoque basado en el uso de medicamentos farmacológicos que pueden cambiar la intensidad del metabolismo oxidativo, lo que abre la posibilidad de controlar los procesos de utilización de oxígeno por los tejidos. Antihipoxantes: la benzopomina y la azamopina no ejercen efectos opresivos sobre los sistemas de fosforilación mitocondrial. La presencia del efecto inhibidor de las sustancias de prueba en los procesos de LPO de diversa naturaleza permite asumir el efecto de los compuestos de este grupo en los eslabones generales de la cadena de formación de radicales. No se excluye la posibilidad de que el efecto antioxidante esté conectado con la reacción directa de las sustancias de prueba con los radicales libres. En el concepto de protección farmacológica de las membranas en la hipoxia y la isquemia, la inhibición de los procesos de LPO desempeña sin duda un papel positivo. En primer lugar, preservar la reserva de antioxidantes en la célula dificulta la desintegración de las estructuras de la membrana. Una consecuencia de esto es la preservación de la actividad funcional del aparato mitocondrial, que es una de las condiciones más importantes para mantener la viabilidad de las células y los tejidos en condiciones de efectos graves y desequilibrantes. Ahorro de organización de la membrana va a crear condiciones favorables para la difusión de la corriente de oxígeno hacia fluido intersticial - el citoplasma de células - mitocondria, es esencial para mantener la concentración óptima de O2 en la zona de interacción con tsigohromom. El uso de agentes antihipóxicos de benzomopina y guatimina aumentó la tasa de supervivencia de los animales después de la muerte clínica en un 50% y 30%, respectivamente. Los fármacos proporcionaron una hemodinámica más estable en el período posterior a la reanimación y contribuyeron a una disminución del ácido láctico en la sangre. Gutimin tuvo un efecto positivo en la línea de base y la dinámica de los parámetros estudiados en el período de recuperación, pero menos pronunciada que en la benzomopina. Los resultados obtenidos indican que la benzomopina y la guzumina tienen un efecto protector preventivo cuando mueren por pérdida de sangre y contribuyen a un aumento en la tasa de supervivencia de los animales después de una muerte clínica de 8 minutos. Cuando se estudia la actividad teratogénica y embriotóxico de antihypoxant sintético - benzomopina - dosis 208,9 mg / kg de peso corporal con 1 a 17 días de gestación fue parcialmente letal para las mujeres embarazadas. La demora en el desarrollo embrionario está obviamente asociada con un efecto tóxico general sobre la madre de una dosis alta de un antihipoxante. Por lo tanto, cuando se administra benzomopin en ratas embarazadas a una dosis de 209,0 mg / kg, del 1 al 17 º o 7 al 15 de días de embarazo conduce a la acción teratogénico, pero tiene un efecto débil potencial embriotóxico .

El efecto antihipóxico de los agonistas del receptor de la benzodiazepina se muestra en los trabajos. El uso clínico posterior de benzodiazepinas confirmó su alta eficacia como agentes antihipóxicos, aunque el mecanismo de este efecto no está claro. En el experimento, se muestra la presencia en el cerebro y en algunos órganos periféricos de los receptores de benzodiazepinas exógenas. En experimentos con ratones diazepam separa claramente trastornos del ritmo del desarrollo de tiempo de respiración, convulsiones y apariencia hipóxico aumenta la duración de vida de los animales (en dosis de 3, 5, 10 mg / kg - la esperanza de vida en el grupo de estudio fue, respectivamente, - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 y 65 ± 8,2 min, en el control 20 ± 1,2 min). Se cree que el efecto antihipóxico de las benzodiazepinas se asocia con un sistema de receptores de benzodiazepinas independiente del control GABA-ergic, al menos de los receptores GABA.

En una serie de trabajos recientes convincentemente altos antihypoxants eficiencia en el tratamiento de lesiones cerebrales hipóxico-isquémica en una serie de complicaciones en el embarazo (preeclampsia severa, insuficiencia fetoplacentaria, etc.), así como en la práctica neurológica.

Los reguladores con un efecto antihapoxico pronunciado incluyen sustancias tales como: 

• inhibidores de fosfolipasas (mecaprina, cloroquina, batametasona, ATP, indometacina);
• inhibidores de ciclooxigenasas (conversión del ácido araquidónico en intermedios) - ketoprofeno;
• inhibidor de la síntesis de tromboxano - imidazol;
• activador de la síntesis de prostaglandinas PC12-cinarizina.

La corrección de trastornos hipóxicos debe ser integral, con la participación antigipoksangov, tiene un efecto sobre los diferentes enlaces del proceso patológico, especialmente en las etapas iniciales de la fosforilación oxidativa, en gran parte que sufre de un déficit de sustratos de alta tales como ATP.

Es el mantenimiento de la concentración de ATP a nivel de neuronas en condiciones de hipoxia que se vuelve especialmente significativo.

Los procesos en los que ATP participa se pueden dividir en tres etapas consecutivas:

1. despolarización de membranas, acompañada de inactivación de Na, K-ATPasa y aumento local del contenido de ATP;
2. secreción de mediadores, en la que se observa activación de ATPasa y aumento del gasto de ATP;
3. el gasto de ATP compensa de forma compensatoria el sistema de su resíntesis, que es necesario para la repolarización de las membranas, la eliminación de Ca de los terminales de las neuronas y los procesos de recuperación en las sinapsis.

Por lo tanto, un contenido adecuado de ATP en las estructuras neuronales no sólo proporciona un flujo adecuado de todas las etapas de la fosforilación oxidativa, lo que permite el equilibrio energético de las células y el correcto funcionamiento de los receptores, con el tiempo le permite guardar la actividad integrativa neuro-trófica del cerebro, que es una alta prioridad para cualquier crítico estados.

En cualquier condición crítica, los efectos de la hipoxia, la isquemia, las alteraciones de la microcirculación y la endotoxemia afectan a todas las esferas del soporte vital del organismo. Cualquier función fisiológica del organismo o un proceso patológico es el resultado de procesos integradores, durante los cuales la regulación nerviosa es crucial. El mantenimiento de la homeostasis se lleva a cabo mediante centros corticales y vegetativos superiores, formación reticular del tronco, montículo visual, núcleos específicos e inespecíficos del hipotálamo, neurohipófisis.

Estas estructuras neuronales controlan la actividad de los "bloques de trabajo" básicos del cuerpo, como el sistema respiratorio, la circulación sanguínea, la digestión, etc., a través del aparato sináptico receptor.

Para los procesos homeostáticos desde el lado del sistema nervioso central, el mantenimiento del funcionamiento de los cuales es especialmente importante en condiciones patológicas, son reacciones adaptativas coordinadas.

El papel adaptativo-trófico del sistema nervioso se manifiesta en este caso por cambios en la actividad neuronal, procesos neuroquímicos, cambios metabólicos. El sistema nervioso simpático en condiciones patológicas cambia la disposición funcional de órganos y tejidos.

En el propio tejido nervioso, en condiciones patológicas, pueden tener lugar procesos que son en cierta medida análogos a los cambios tróficos de adaptación en la periferia. Se realizan mediante sistemas monominergicos del cerebro, que se originan en las celulas del tallo cerebral.

En muchos sentidos, es el funcionamiento de los centros autónomos el que determina el curso de los procesos patológicos en los estados críticos en el período posterior a la reanimación. Mantener un metabolismo cerebral adecuado permite preservar los efectos tróficos adaptativos del sistema nervioso y prevenir el desarrollo y la progresión del síndrome de insuficiencia orgánica múltiple.

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Aktovegin y el instituto

En relación con lo anterior en una fila antihypoxants influyen activamente el contenido de nucleótidos cíclicos en la célula, por lo tanto, el metabolismo cerebral, la actividad integrativa del sistema nervioso, son fármacos multicomponente "Aktovegin" y "Instenon".

La posibilidad de corrección farmacológica de la hipoxia con Actovegin se ha estudiado durante mucho tiempo, pero por varias razones, su uso como antihipoxante directo en la terapia de estados terminales y críticos es claramente insuficiente.

La gemoderivada desproteinizada con acevegina del suero de terneros jóvenes contiene un complejo de oligopéptidos de bajo peso molecular y derivados de aminoácidos.

Actovegin estimula los procesos energéticos del metabolismo funcional y el anabolismo a nivel celular, independientemente del estado del organismo, principalmente en condiciones de hipoxia e isquemia debido a un aumento en la acumulación de glucosa y oxígeno. El aumento del transporte de glucosa y oxígeno a la célula y la mejora de la utilización intracelular aceleran el metabolismo del ATP. En las condiciones de aplicación de actovegina, la vía de oxidación más anaeróbica, típica de la hipoxia, que conduce a la formación de solo dos moléculas de ATP, se reemplaza por una ruta aeróbica, durante la cual se forman 36 moléculas de ATP. Por lo tanto, el uso de actovegin permite un aumento de 18 veces en la eficacia de la fosforilación oxidativa y un aumento en el rendimiento de ATP, asegurando su contenido adecuado.

Todos los mecanismos considerados de acción antihipóxica de sustratos de fosforilación oxidativa, y ante todo ATP, se realizan en condiciones de aplicación de Actovegin, especialmente en grandes dosis.

Usando aktovegina grandes dosis (hasta 4 g de sustancia seca por día vía intravenosa) permite conseguir la mejora de los pacientes, disminuir la duración de la ventilación mecánica, reducción en la incidencia del síndrome de insuficiencia orgánica múltiple después de sufrir condiciones críticas, reducción de la mortalidad, reducción de la duración de la estancia en unidades de cuidados intensivos.

En condiciones de hipoxia e isquemia, especialmente cerebral, extremadamente eficiente y uso combinado aktovegina instenona (multicomponente neyrometabolizma activador) que tienen propiedades estimuladoras complejo límbico-reticular debido a la activación de oxidación anaerobia y el ciclo de pentosa. La estimulación de la oxidación anaerobia dará el sustrato de energía para la síntesis y el metabolismo de los neurotransmisores y restaurar la transmisión sináptica, la depresión es el mecanismo patogénico principal de trastornos de la conciencia y el déficit neurológico durante la hipoxia e isquemia.

Con el uso combinado de actovegin e instenon, es posible lograr y activar la conciencia de los pacientes que experimentaron hipoxia aguda grave, lo que indica la preservación de los mecanismos integradores y reguladores tróficos del sistema nervioso central.

Esto también se evidencia por una disminución en la incidencia de trastornos cerebrales y el síndrome de insuficiencia orgánica múltiple en la terapia antihipóxica compleja.

Probucol

El probucol es actualmente uno de los pocos antihipoxivos domésticos asequibles y baratos, que causa una reducción moderada, y en algunos casos, significativa en el contenido de colesterol (CS) en el suero. La reducción del nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL) probucol se debe al transporte inverso de colesterol. En el cambio de transporte inverso con la terapia de probucol juzgado principalmente la actividad de transferencia de ésteres de colesterol (HPE) desde HDL a lipoproteínas de muy baja y lipoproteínas de baja densidad (VLDL y A PN P respectivamente). También hay otro factor: la apoprotina E. Se muestra que cuando se usa probucol durante 3 meses, el nivel de colesterol se reduce en un 14.3%, y luego de 6 meses, en un 19.7%. En opinión de MG Gribogorova et al. (1998), cuando se usa probucol, la efectividad de la acción hipolipemiante depende principalmente de las características del metabolismo de las lipoproteínas en el paciente, y no está determinada por la concentración de probucol en la sangre; un aumento en la dosis de probucol en la mayoría de los casos no contribuye a una mayor disminución del colesterol. Revelado pronunciado probucol antioxidante y, el aumento de la estabilidad de membranas de eritrocitos (reducción LPO) también reveló efecto moderado de reducción de lípidos desaparece gradualmente después del tratamiento. Cuando se usa probucol, en algunos pacientes, se nota una disminución en el apetito, hinchazón.

Es prometedor el uso de la coenzima antioxidante Q10, que afecta la oxidación de las lipoproteínas en el plasma sanguíneo y la resistencia al peróxido del plasma en pacientes con enfermedad coronaria. Una serie de estudios modernos han demostrado que tomar grandes dosis de vitamina E y C conduce a un mejor rendimiento clínico, una reducción en el riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria y la tasa de mortalidad por esta enfermedad.

Es importante tener en cuenta que el estudio de la dinámica de LPO y AOS durante el tratamiento con fármacos antianginosos diversos CHD mostró que el resultado del tratamiento es directamente proporcional a los niveles de LPO: cuanto mayor sea el contenido de los productos de LPO y por debajo de la AOS activo, menos el efecto de la terapia. Sin embargo, los antioxidantes aún no se usan ampliamente en la terapia diaria y la prevención de una serie de enfermedades. 

Melatonina

Es importante señalar que las propiedades antioxidantes de la melatonina no están mediadas a través de sus receptores. En estudios experimentales utilizando un método de determinación de la presencia en el medio estudiado de uno de los radicales libres activos OH fue revelado que la melatonina tiene una actividad mucho más pronunciada en términos inactivación OH que tan fuerte AD intracelular, como el glutatión y manitol. También en condiciones in vitro se ha demostrado que la melatonina tiene una actividad antioxidante más fuerte contra ROO radical peroxilo, que el antioxidante bien conocido - vitamina E. Además, el papel de prioridad de la melatonina como un protector de ADN se demostró en Starak (1996), y se identificó un fenómeno que evidencia el papel predominante de la melatonina (endógena) en los mecanismos de protección AO.

El papel de la melatonina en la protección de las macromoléculas del estrés oxidativo no se limita al ADN nuclear solo. Los efectos protectores de la melatonina son comparables con los del glutatión (uno de los antioxidantes endógenos más potentes).

En consecuencia, la melatonina tiene propiedades protectoras para el daño de los radicales libres a las proteínas. Por supuesto, los estudios sobre el papel de la melatonina en la interrupción de LPO son de gran interés. Hasta hace poco, uno de los AO de lípidos más potentes se consideraba vitamina E (a-tocoferol). En experimentos in vitro e in vivo mediante la comparación de la eficacia de la vitamina E y la melatonina se ha demostrado que la melatonina es 2 veces más activo en términos de inactivación ROO radical que la vitamina E. Tal alta eficiencia AO melatonina no sólo puede explicarse por la capacidad de la melatonina para interrumpir el proceso de peroxidación de lípidos por inactivación ROO, e incluye todavía y la inactivación del radical OH, que es uno de los procesos LPO iniciadores. Además de una alta actividad AO de la melatonina en experimentos in vitro, se encontró que su metabolito 6-gidroksimelatonin formado durante el metabolismo de la melatonina en el hígado produce significativamente efecto más pronunciado sobre la peroxidación de lípidos. Por lo tanto, en los mecanismos de defensa del cuerpo contra los daños de radicales libres incluyen no sólo los efectos de la melatonina, pero al menos uno de sus metabolitos.

Para la práctica obstétrica, también es importante afirmar que uno de los factores que conducen a los efectos tóxicos de las bacterias en el cuerpo humano es la estimulación de los procesos de LPO por los lipopolisacáridos bacterianos.

En un experimento con animales, se demostró una alta eficacia de la melatonina con respecto a la protección contra el estrés oxidativo causado por lipopolisacáridos bacterianos.

Los autores del estudio enfatizan que el efecto AO de la melatonina no se limita a ningún tipo de célula o tejido, sino que es de naturaleza orgánica.

Además del hecho de que la melatonina en sí tiene propiedades AO, es capaz de estimular la glutatión peroxidasa involucrada en la conversión de glutatión reducido a su forma oxidada. Durante esta reacción, la molécula de H2O2, activa en términos de producir un radical OH extremadamente tóxico, se convierte en una molécula de agua, y el ion oxígeno se une al glutatión para formar glutatión oxidado. También se muestra que la melatonina puede inactivar la enzima (nitrikoksidsintetazu), que activa los procesos de producción de óxido nítrico.

Los efectos anteriores de la melatonina lo convierten en uno de los antioxidantes endógenos más potentes.

Efecto antihipóxico de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

En el trabajo de Nikolov et al. (1983) en experimentos con ratones estudiaron el efecto de la indometacina, el ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno y otros sobre el tiempo de supervivencia de animales bajo hipoxia anóxica e hipobárica. Se usó indometacina a una dosis de 1-10 mg / kg de peso corporal hacia adentro, y los antihipoxantes restantes en dosis que varían de 25 a 200 mg / kg. Se ha establecido que la indometacina aumenta el tiempo de supervivencia del 9 al 120%, el ácido acetilsalicílico del 3 al 98% y el ibuprofeno del 3 al 163%. Las sustancias estudiadas fueron más efectivas en la hipoxia hipobárica. Los autores consideran prometedora la búsqueda de antihipoxantes entre los inhibidores de la ciclooxigenasa. Al estudiar el efecto antihipóxico de la indometacina, voltaren e ibuprofeno, AI Bersznyakova y VM Kuznetsova (1988) encontraron que estas sustancias en dosis de 5 mg / kg, respectivamente; 25 mg / kg y 62 mg / kg tienen propiedades antihipóxicas independientemente del tipo de privación de oxígeno. Mecanismo de acción antihipóxica de indometacina y voltaren asociado con la entrega de oxígeno mejorada a los tejidos en condiciones de su deficiencia, no hay productos de aplicación de la acidosis metabólica, disminuyó el contenido de ácido láctico incrementa la síntesis de hemoglobina. Voltaren, además, puede aumentar la cantidad de glóbulos rojos.

También se muestra el efecto protector y restaurador de los antihipoxantes en la inhibición post-hipóxica de la liberación de dopamina. En el experimento, se demostró que los antihipoxantes contribuyen a la mejora de la memoria, y el uso de gutimina en el complejo de terapia de reanimación facilitó y aceleró el curso de la recuperación de las funciones del cuerpo después de una gravedad moderada del estado terminal.

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Propiedades antihipóxicas de endorfinas, encefalinas y sus análogos

Se ha demostrado que un antagonista opioide específico y naloxona opioide acorta la vida de los animales en condiciones de hipoxia hipóxica. Se ha sugerido que las sustancias endógenas similares a la morfina (en particular, encefalinas y endorfinas) pueden desempeñar un papel protector en la erupción de la hipoxia, realizando un efecto antihipóxico a través de los receptores opioides. En experimentos en ratones machos, se demostró que leyenxfalina y endorfina son antihipoxantes endógenos. La forma más probable de proteger al cuerpo de los péptidos opioides y la morfina aguda se relaciona con su capacidad para reducir la demanda de oxígeno de los tejidos. Además, el componente antiestrés en el espectro de la actividad farmacológica de los opioides endógenos y exógenos tiene un valor definido. Por lo tanto, la movilización de péptidos opioides endógenos para un fuerte estímulo hipóxico es biológicamente conveniente y protectora. Los antagonistas de los analgésicos narcóticos (naloxona, nalorfina, etc.) bloquean los receptores opioides y de ese modo evitan el efecto protector de los opioides endógenos y exógenos en relación con la hipoxia hipóxica aguda.

Se muestra que altas dosis de ácido ascórbico (500 mg / kg) pueden reducir el efecto de la acumulación excesiva de cobre en el hipotálamo, el contenido de catecolaminas.

El efecto antihipóxico de las catecolaminas, la adenosina y sus análogos

En general, se reconoce que una regulación adecuada del metabolismo energético determina en gran medida la resistencia del organismo a condiciones extremas, y el efecto farmacológico específico sobre los vínculos clave del proceso adaptativo natural es prometedor para el desarrollo de sustancias protectoras efectivas. Observado en la estimulación de respuesta al estrés del metabolismo oxidativo (efecto de calorías de genes), que es un indicador integral de la intensidad del consumo de oxígeno del cuerpo está asociado principalmente con la activación del sistema simpático-adrenal y la movilización de las catecolaminas. Se muestra un importante valor adaptativo de la adenosina, que actúa como un neuromodulador y un "metabolito de respuesta" de las células. Como se demostró en el trabajo de IA Ol'khovskii (1989), varios adrenoagonistas, la adenosina y sus análogos, causan una reducción dependiente de la dosis en el consumo de oxígeno por parte del cuerpo. El efecto anticalorigénico de la clonidina (clonidina) y la adenosina aumenta la resistencia del cuerpo a las formas hipobárica, hemic, hipercápnica y citotóxica de la hipoxia aguda; el fármaco clonidina aumenta la resistencia de los pacientes al estrés operacional. La eficacia antihipóxica de los compuestos se debe a mecanismos relativamente independientes: acción metabólica e hipotérmica. Estos efectos están mediados por (receptores a2-adrenérgicos y A-adenosina, respectivamente). Los estimuladores de estos receptores difieren de la guitimina en valores de dosis efectivos más bajos y en índices protectores más altos.

La disminución en la demanda de oxígeno y el desarrollo de hipotermia sugieren un posible aumento en la resistencia de los animales a la hipoxia aguda. El efecto antihipóxico de la clonidida (clonidina) permitió al autor proponer el uso de este compuesto para intervenciones quirúrgicas. En pacientes que reciben clonidina, los principales parámetros hemodinámicos se mantienen de manera más estable, los parámetros de la microcirculación se mejoran significativamente.

Por lo tanto, una sustancia capaz de estimular (a2-adrenoceptores y receptores A cuando se administra parenteralmente, aumentar la resistencia a la hipoxia aguda de origen diverso, así como otras situaciones extremas, incluyendo el desarrollo de condiciones de hipoxia. Probablemente disminuir el metabolismo oxidativo análogos influido de riulyatornyh endógeno las sustancias pueden reflejar la reproducción de reacciones adaptativas naturales hipobióticas del cuerpo, útiles en condiciones de acción excesiva de factores dañinos.

Por lo tanto, en el aumento de la tolerancia del organismo a la hipoxia aguda bajo la influencia de receptores a2-adrenérgicos y receptores A, el vínculo primario son los cambios metabólicos que causan la economización del consumo de oxígeno y la reducción de la producción de calor. Esto se acompaña del desarrollo de hipotermia, un estado potenciador de la demanda de oxígeno reducida. Probablemente, los cambios metabólicos útiles en condiciones hipóxicas se asocian con cambios inducidos por el receptor en el conjunto de tejidos de AMPc y posterior reordenamiento regulador de los procesos oxidativos. La especificidad del receptor de los efectos protectores permite al autor utilizar un nuevo enfoque de receptor para la búsqueda de sustancias protectoras basadas en el cribado de agonistas de receptores a2-adrenérgicos y receptores A.

De acuerdo con la génesis de las alteraciones en la bioenergética para mejorar el metabolismo y, en consecuencia, aumentar la resistencia del cuerpo a la hipoxia, se utiliza: 

• Optimización de las reacciones adaptativas protectoras del cuerpo (se logra, por ejemplo, debido a agentes cardíacos y vasoactivos en caso de shock y grados moderados de rarefacción de la atmósfera);
• reducción del oxígeno y el consumo de energía petición organismo (utilizado en la mayoría de los casos estos agentes - anestésicos generales, neurolépticos, relajantes centrales, - sólo aumentaron la resistencia pasiva, reduciendo la eficiencia del organismo). La resistencia activa a la hipoxia puede ser sólo en la formulación caso antihypoxant proporciona economización de los procesos oxidativos en los tejidos con un aumento simultáneo de la fosforilación de conjugación oxidativo y la producción de energía durante la glucólisis, la inhibición de la oxidación no fosforilar;
• mejora del metabolismo del metabolismo interorganico (energia). Se puede lograr, por ejemplo, activando la glucogénesis en el hígado y los riñones. Por lo tanto, apoya la prestación de estos tejidos el principal y el sustrato más ventajosa en la hipoxia energeticheskym-glucosa reducido la cantidad de lactato, piruvato y otros productos metabólicos, causando acidosis y la toxicidad, reduciendo autoinhibition glucólisis;
• Estabilización de la estructura y propiedades de las membranas celulares y los orgánulos subcelulares (la capacidad de las mitocondrias para utilizar oxígeno y mantener la fosforilación oxidativa se mantiene, para reducir los fenómenos de desunión y restablecer el control respiratorio).

La estabilización de las membranas apoya la capacidad de las células para utilizar macroergs energía - el factor más importante en la preservación del transporte activo de electrones (/ Na ATP-asa K) membranas y las contracciones de las proteínas musculares (ATP-asa de miosina, preservación actomiosina transiciones conformacionales). Estos mecanismos se implementan más o menos en la acción protectora de los antihipoxantes.

Según los datos de investigación bajo la influencia de guatimina, el consumo de oxígeno disminuye en un 25-30% y la temperatura corporal disminuye en 1,5-2 ° C sin alteración de la actividad nerviosa superior y la resistencia física. El fármaco en una dosis de 100 mg / kg de peso corporal redujo a la mitad el porcentaje de muertes de ratas después de la ligadura de la arteria carótida bilateral, proporcionando una recuperación del 60% de la respiración en conejos sometidos a una anoxia cerebral de 15 minutos. En el período posmitóxico, los animales se notaron por una menor demanda de oxígeno, una disminución de los ácidos grasos libres en suero, ácido láctico. El mecanismo de acción de la guatimina y sus análogos es complejo tanto a nivel celular como a nivel del sistema. En la implementación del efecto antihipóxico de los antihipoxantes, una cantidad de puntos son importantes:

• disminución en la demanda de oxígeno del cuerpo (órgano), que se basa, aparentemente, en la economización del uso de oxígeno con la redistribución de su flujo en órganos que trabajan intensamente;
• activación de la glucólisis aeróbica y anaeróbica "por debajo" del nivel de su regulación de la fosforilasa y cAMP;
• aceleración significativa de la utilización de lactato;
• la inhibición de la lipólisis económicamente desfavorable en el tejido adiposo bajo condiciones de hipoxia, que conduce a una disminución en el contenido de ácidos grasos no esterificados en la sangre, reduce su participación en el metabolismo energético y el efecto perjudicial en las estructuras de la membrana;
• acción estabilizadora y antioxidante directa sobre las membranas celulares, mitocondrias y lisosomas, que se acompaña de la preservación de su papel de barrera, así como las funciones asociadas con la formación y el uso de macroerges.

Antihypoxants y el orden de su uso

Medicamentos antihipóxicos, el orden de su uso en pacientes en el período agudo de infarto de miocardio.

Antihypoxicant	Forma de problema	Introducción	La dosis de mg / kg por día.	Número de aplicaciones por día.
Amtizol	Ampollas, 1.5% 5 ml	Por vía intravenosa, por goteo	2-4 (hasta 15)	1-2
Olefen	Ampollas, 7% 2 ml	Por vía intravenosa, por goteo	2-4	1-2
Riboksin	Ampollas, 2% 10 ml	Por vía intravenosa, por goteo, por aspersión	3-6	1-2
Citocromo C	Fl, 4 ml (10 mg)	Por vía intravenosa, por goteo, por vía intramuscular	0.15-0.6	1-2
Midriff	Ampollas, 10% 5 ml	Intravenosa en bolo	5-10	1
Pyrocetam	Ampollas, 20% 5 ml	Por vía intravenosa, por goteo	10-15 (hasta 150)	1-2
	TABLA, 200 mg	Oralmente	5-10	3
Oxibutirato de sodio	Ampollas, 20% 2 ml	Intramuscularmente	10-15	2-3
Aspisol	Ampolla, 1 g	Intravenosa en bolo	10-15	1
Solcoseryl	Ampollas, 2 ml	Intramuscularmente	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Por vía intravenosa, por goteo	0.30	1
Ubihinon (coenzima Q-10)	Pestaña, 10 mg	Oralmente	0.8-1.2	2-4
Bemitil	Lengüeta, 250 mg	Oralmente	5-7	2
Trimetazidina	Tab., 20 mg	Oralmente	0.8-1.2	3

Según N.Yu. Semigolovsky (1998), los antihipoxantes son medios efectivos de corrección metabólica en pacientes con infarto agudo de miocardio. Su uso además de la terapia intensiva tradicional se acompaña de una mejora en el curso clínico, una reducción en la incidencia de complicaciones y letalidad, y la normalización de los indicadores de laboratorio.

El efecto protector más pronunciado en pacientes con infarto agudo de miocardio tiene amtizol, piracetam, hidroxibutirato de litio y ubiquinona algo menos activo - citocromo C Riboxinum, mildronat y barnices, no son solkoseril activo, boehmita, y aspisol trimetazidina. Posibilidades de protección de oxigenación hiperbárica se aplica de acuerdo con procedimientos estándar, es extremadamente pequeño.

Estos datos clínicos fueron confirmados en el trabajo experimental Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) en el estudio de la acción de hidroxibutirato de sodio y emoxipine sobre el estado funcional de la epinefrina miocardio dañado en el experimento. La introducción de oxibutirato sódico y emoxipina influyó favorablemente en el curso del proceso patológico inducido por catecolaminas en el miocardio. El más efectivo fue la introducción de fármacos antihipóxicos 30 minutos después de la simulación del daño: oxibutirato de sodio a una dosis de 200 mg / kg y emoxipina a una dosis de 4 mg / kg.

El oxibutarato de sodio y la emoxipina tienen actividad antihipóxica y antioxidante, que se acompaña de un efecto cardioprotector, que se registra mediante métodos de enzimodiagnóstico y electrocardiografía.

El problema de SRO en el cuerpo humano atrajo la atención de muchos investigadores. Esto se debe al hecho de que la falla en el sistema antioxidante y el fortalecimiento del SRO se consideran un vínculo importante en el desarrollo de diversas enfermedades. CPO procesa sistemas intensidad determinó la actividad que generan radicales libres, con una mano, y la protección no enzimática por la otra. La adecuación de la protección está garantizada por la consistencia de la acción de todos los enlaces de esta compleja cadena. Entre los factores que protegen a los órganos y tejidos de excesivo sobre-oxidación, la capacidad de reaccionar directamente con radicales peroxi poseen único antioxidante, y su impacto en la tasa general de SRO excede considerablemente la eficacia de otros factores que determina el papel específico de antioxidantes en los procesos de regulación de CPO.

Uno bioantioxidants importantes extremadamente alta actividad antirradical es la vitamina E. Por el momento, el término "vitamina E" se combinan grupo bastante grande de los tocoferoles naturales y sintéticos, solamente solubles en grasas y disolventes orgánicos y tienen grados variables de actividad biológica. La vitamina E participa en la actividad vital de la mayoría de los órganos, sistemas y tejidos del cuerpo, lo que se debe en gran medida a su papel como el regulador más importante de SRO.

Debe observarse que en la actualidad la necesidad de introducir el llamado complejo antioxidante de vitaminas (E, A, C) se justifica para mejorar la protección antioxidante de las células normales en una serie de procesos patológicos.

Un papel importante en los procesos de oxidación de radicales libres también se le da al selenio, que es un oligoelemento esencial. La falta de selenio en los alimentos conduce a una serie de enfermedades, especialmente cardiovasculares, reduce las propiedades protectoras del cuerpo. Las vitaminas y antioxidantes aumentan la absorción de selenio en el intestino y contribuyen a la mejora del proceso de defensa antioxidante.

Es importante usar numerosos suplementos nutricionales. De estos últimos, los más efectivos fueron el aceite de pescado, el aceite de onagra, las semillas de grosella negra, los mejillones de Nueva Zelanda, el ginseng, el ajo y la miel. Un lugar especial está ocupado por vitaminas y microelementos, entre ellos las vitaminas E, A y C y el microelemento de selenio, que es causado por su capacidad para influir en los procesos de oxidación de radicales libres en los tejidos.

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