Aspectos genéticos y metabólicos de la patogenia de la osteoartritis

El papel de los factores mecánicos en la patogénesis de la osteoartritis es incuestionable, pero existen datos convincentes de que algunas formas de osteoartritis se heredan según las leyes de Mendel. Las osteoartropatías hereditarias se pueden dividir en:

• osteoartrosis generalizada primaria (PGOA),
• artropatías asociadas al cristal,
• artrosis prematura por osteocondrodisplasia hereditaria.

En 1803 W. Heberden describió "nudos ligeramente densos, del tamaño de un pequeño guisante" en la superficie posterior de las articulaciones interfalángicas distales de los cepillos. Esta característica, según el autor, distingue la osteoartritis de otras enfermedades de las articulaciones, incluida la gota. J. Hayagarth (1805) amplió la descripción clínica de los ganglios de Geberden, señalando su asociación frecuente con la artrosis de otras localizaciones. Bouchard describió además ganglios similares en la superficie dorsal de las articulaciones interfalángicas proximales de las manos. Usando el término "nodos Heberden y Bushard", W. Osier compartió "artritis hipertrófica" y "artritis deformante" (1909). En 1953, RM Stecher y H. Hersh descubrieron la distribución de los ganglios de Heberden entre los miembros de la familia y concluyeron que se heredan de manera autosómica dominante. Tras el descubrimiento de RM Stecher y H. Hersh, los estudios revelaron la asociación de los ganglios Geberden y Bushard con lesiones degenerativas de otras articulaciones. Con base en el examen clínico actual y la tipificación de HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence y sus coautores (1983) sugirieron la presencia de herencia poligénica, en lugar de un defecto de un solo gen.

El espectro fenotípico de la osteoartritis hereditaria varía ampliamente desde formas leves que se manifiestan clínicamente solo después de llegar a la edad adulta avanzada, hasta formas muy graves que se manifiestan en la infancia. Tradicionalmente, todas estas formas se han clasificado como osteoartritis secundaria. Ahora se sabe que para algunos de estos fenotipos es la mutación de genes que codifican las macromoléculas de ECM de cartílago articular que interrumpe la integridad de la matriz del cartílago y condrocitos proliferación y regulación de la expresión génica. Estas enfermedades hereditarias representan un cierto subgrupo de osteoartritis, que difiere de la osteoartritis secundaria.

Diferencias entre la osteoartritis hereditaria y secundaria (según Williams CJ y Jimenez SA, 1999)

	Osteoartritis hereditaria	Osteoartritis secundaria
Etiología	Mutación de genes expresados en el cartílago articular	Varias enfermedades hereditarias y adquiridas
Patogénesis	Daño a los componentes estructurales o funcionales del cartílago articular	Manifestaciones secundarias de la enfermedad, que no siempre afectan solo el cartílago articular
Tratamiento	Posible terapia génica para la corrección del defecto del gen	Tratamiento de la enfermedad subyacente

Condrodisplasia / osteocondrodisplasia: un grupo de enfermedades clínicamente heterogéneas que se caracteriza por anomalías de crecimiento y desarrollo del cartílago articular y la placa de crecimiento. Algunos HD / OXD conducen al desarrollo temprano de la osteoartritis, que se caracteriza clínicamente por un curso grave. Entre ellos, se pueden distinguir las siguientes enfermedades:

• displasia espondiloepifisaria (SED),
• síndrome Stickler,
• displasia
• múltiples displasias epifisicas (MED),
• condrodisplasia metafísica (MHD),
• algunas displasias oto-espondilo-metaepifisiales (OSMED).

Displasia hereditaria caracterizada por la aparición temprana de osteoartritis (según Williams CJ y Jimenez SA, 1999)

Enfermedad	Locus	Tipo de herencia	El gen mutado	Tipo de mutación
AO precoz con inicio tardío de SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DE	COL 2 A,	Sustitución de base, inserción, eliminación
Síndrome de Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DE	COL2A1	Reemplazo de la base, inserción
Síndrome de Stickler (STL2)	6r21.3	DE	COLA	Inserción, eliminación
Síndrome de Stickler	1р21	DE	COLA	Reemplazar la base
Síndrome de Wagner	12q13.1-q13.2	DE	COUA,	Reemplazar la base
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Reemplazar la base
Síndrome de Marshall	1р21	DE	COLA	Insertar
Displasia Diarrea	12q13.1-q13.2	DE	COLA	Inserción, eliminación
M3fl (EDM1)	1913.1	DE	COMP	Reemplazar la base
BIP (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	DE	COLA	Insertar
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	DE	COLA	Sustitución de base, eliminación
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	DE	PTHR,	Reemplazar la base

* Entre paréntesis están los símbolos del locus; AD - autosómico dominante; AR es autosómico recesivo.

Displasia espondiloepifisaria

Spondiloepifizialnye displasia (DMS) incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades con herencia autosómica dominante caracterizada por el desarrollo anormal del esqueleto axial y cambios pesadas de las epífisis de los huesos largos, a menudo causando enanismo. A menudo, SED es clínicamente difícil de seguir, acompañado de un acortamiento del cuerpo y menos extremidades.

En las formas de SED que se manifiestan a una edad posterior, el fenotipo a menudo cambia poco y puede no aparecer clínicamente hasta la adolescencia, cuando se desarrolla la osteoartritis severa. La deformación de la columna lumbar se puede manifestar por un estrechamiento de los discos intervertebrales, platipondilos y cifoescoliosis insignificante. Además, hay anomalías de las epífisis en las articulaciones periféricas y cambios degenerativos tempranos en ellas. El signo más constante de lesión de las articulaciones periféricas es el aplanamiento de las superficies articulares de los tobillos y las articulaciones de la rodilla, así como el aplanamiento del surco intercondíleo del fémur. A menudo hay anomalías de la cabeza y el cuello del fémur con el desarrollo de la osteoartritis de la articulación de la cadera, que se manifiesta en la adolescencia.

Debido al hecho de que el colágeno de tipo II - el principal componente de la ECM del cartílago hialino se ha sugerido que la causa de la EDS está codificando COL1A gen,. La primera descripción de un vínculo genético entre el fenotipo de artrosis precoz asociada a finales de los manifiestos de SED, y procolágeno tipo COL gen II ₂ A, se aplicarán a la 1989 y 1990, informó por primera vez COL mutación ₂ A, con familiares con artrosis precoz asociados a finales de los manifiestos de SED , se refería a la sustitución de la base Arg519> Cys. Hasta la fecha, se han identificado cuatro familias con mutaciones similares. Los miembros de otras familias con artrosis temprana y fácil que fluye EDS detecta sustitución de bases Arg75> Cys, aunque SED-fenotipo en los miembros de esta familia no es similar al fenotipo de la familia con la sustitución de arginina a cisteína en la posición 519. Los representantes de las familias con EDS también encontraron otras mutaciones COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) utilizó el término "tipo 11 kollagenopatii" para describir las enfermedades hereditarias cartílago mutación de tipo II COL1A gen de procolágeno primaria.

Forma clásica del síndrome de Stickler

Fue descrito por primera vez en 1965 por GB Stickler y sus coautores, que lo llamaron artrooftalmopatía hereditaria. El síndrome GB descrito por el síndrome se caracterizó por un daño en el órgano de la visión y una enfermedad articular degenerativa grave, que generalmente se desarrolla en la tercera o cuarta década de la vida. Esta es una enfermedad autosómica dominante, cuya prevalencia es de aproximadamente 1 por 10 mil recién nacidos. El cuadro clínico de la enfermedad incluye miopía, sordera progresiva, paladar hendido, hipoplasia de la mandíbula inferior (anomalía de Pierre-Robin) e hipoplasia epifísica. En el período neonatal en las radiografías de pacientes con el síndrome del Stickler, hay epífisis agrandadas, principalmente la tibia proximal femoral y distal. En el proceso de crecimiento, se desarrolla la displasia de las epífisis, que se manifiesta en la irregularidad de la osificación de las epífisis y los cambios degenerativos posteriores.

Desde COL ₂ A, se expresa en el cartílago articular, y el cuerpo vítreo del globo ocular, con la patología de este gen del síndrome de Stickler aspecto asociado. Sin embargo, un estudio de varias familias con el síndrome de Stickler ha demostrado que no todas las familias de la enfermedad está asociada con COL ₂ A. Esta forma de la enfermedad que se llama tipo síndrome de Stickler I (símbolo STL1 locus).

El espectro de manifestaciones clínicas del síndrome de Stickler varía ampliamente, en la actualidad se han identificado varios fenotipos. Entre ellos, el síndrome de Wagner, que se caracteriza por la prevalencia de la derrota del globo ocular; OA en el síndrome de Wagner en realidad no se desarrolla, aunque la mutación del gen COL ₂ A (sustitución de la base Gly67> Asp) se revela en los pacientes . Todavía no está claro por qué tal mutación COL compromete solo la función del cuerpo vítreo y no afecta el cartílago hialino.

Otra forma del síndrome de Stickler es la llamada variante holandesa; se caracteriza por todas las manifestaciones clásicas del síndrome, excepto por el daño al órgano de la visión. HG Brunner et al (1994) demostraron que holandés Stickler fenotipo síndrome asociado con el gen de mutación COL, A ₂ : mutación dominante es una deleción de 54 pares de bases seguido de una deleción del exón M.Sirko-Osadsa et al (1998) informaron de otra familia descrito no relacionado con los autores anteriores, con fenotipo similar y cOL mutación del gen, y un ₂ (supresión de 27 pares de bases), que soporta datos HG Brunner et al (1994). Esta variante se llama el tipo II de síndrome del Stickler (símbolo del locus STL1).

Recientemente, el tercer locus del síndrome de Stickler se encontró en miembros de la familia con patologías vítreas y retinianas, que fenotípicamente difieren significativamente de los cambios observados en la versión "clásica" del síndrome. Representantes de esta familia encontraron una mutación del gen COL2A | (sustitución de bases Gly97> Val). Por supuesto, para confirmar los hallazgos de AJ Richards y sus coautores, se necesitan nuevas descripciones de los casos de dicho fenotipo y genotipo del síndrome de Stickler.

Durante mucho tiempo se discutió el tema de la conexión nosológica del síndrome de Marshall y la versión clásica del síndrome de Stickler. Ahora el síndrome de Marshall se clasifica como un fenotipo separado principalmente debido a una deformación más pronunciada del esqueleto facial, aunque el daño en las articulaciones periféricas es similar al del síndrome de tipo I. En el síndrome de Marshall, la osteoartritis de las articulaciones de la rodilla y la columna lumbosacra comienza después de 30 años. La causa del síndrome es una mutación del gen del colágeno IX de tipo COL _n A1.

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OSMED

Este fenotipo fue descrito en una familia holandesa, los miembros de los cuales los cambios degenerativos en las articulaciones, se asemeja a la osteoartritis aparece en la adolescencia y afecta principalmente, cadera, rodilla, codo y hombro articulaciones; También se encuentran los rasgos distintivos faciales, aumento de la lordosis lumbar, el aumento de articulaciones interfalángicas, pérdida de la audición, sin embargo, no revelaron anomalías órgano de la visión (Vikkula M. Et al., 1995). Los investigadores encontraron una mutación del gen que codifica una cadena _2- del colágeno II tipo COL ,, A ₂.

Displasia Diarrea

Se caracteriza por el acortamiento del tronco y las extremidades, aplanamiento de la cara y la parte posterior de la nariz, exoftalmos y anomalías graves de las articulaciones. En pacientes con síndrome de Knin, las articulaciones, generalmente grandes desde el nacimiento, continúan aumentando en la infancia y la adolescencia temprana. También a menudo pueden detectar miopía, pérdida de audición, paladar hendido, pie zambo; la mayoría de los pacientes desarrollan cambios degenerativos severos tempranos, especialmente expresados en las articulaciones de rodilla y cadera. En las radiografías de la columna vertebral, se detecta un aplanamiento y un considerable alargamiento de los cuerpos vertebrales, platipondilos. Los huesos tubulares largos se deforman como una pesa, la osificación de las epífisis se ralentiza. En las articulaciones de las manos, las epífisis se aplanan y las articulaciones se estrechan. El cartílago articular es suave, su elasticidad es reducida; Histológicamente, se encuentran grandes quistes (un síntoma de "queso suizo"). La causa del síndrome de Knyst es una mutación del gen procolágeno II del tipo COb2A1.

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Displasias epifisarias múltiples (MED)

Un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo anormal de las placas de crecimiento de los huesos largos, así como los primeros (manifiestos en la infancia) osteoartritis grave que afecta tanto a las articulaciones periféricas (por lo general rodillas, caderas, hombros y las articulaciones de las manos) axial y. Clínicamente, los MEDs se manifiestan por dolor y rigidez en las articulaciones, un cambio en la marcha. Los pacientes con DER también tienen cambios mínimos desde la columna vertebral (diversos grados de aplanamiento de los cuerpos vertebrales), a veces la columna vertebral está intacta. El bajo crecimiento de los pacientes también es característico, aunque el enanismo se desarrolla raramente. El órgano de la visión no se ve afectado. Los DER incluyen varias variantes, por ejemplo, el fenotipo de Ferbanks y Ribbing.

Los MED se heredan en un tipo autosómico dominante con diversos grados de penetrancia. Desde un sello distintivo de DER placa de crecimiento epifisaria anomalía, se ha sugerido que la causa de estos genes es defectuosos displasia de codificación macromoléculas placa de crecimiento del cartílago. Resultó que al menos tres loci están asociados con el fenotipo DER. Investigar E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht y colaboradores (1992) excluidos de los "culpables" genes DER colágenos tipos II y VI, la proteína núcleo de proteoglicanos y de acoplamiento de proteínas del cartílago. JT Hecht y colaboradores (1993), R. Oehelmann et al (1994) encontraron una asociación entre la DER y clínicamente próxima a la misma psevdoahondroplazii síndrome y la región pericentromérica del cromosoma 19. Estudios posteriores han identificado una mutación en el gen que codifica la proteína del cartílago de la matriz oligomérica (OMPH) en tres pacientes con EDR (símbolo EDM1 locus). Puesto que todas las tres mutaciones se han producido en la región del gen que codifica la OMPH dominio de unión a calcio probablemente es una función de unión a calcio de esta proteína es esencial para el desarrollo normal de la placa de crecimiento del cartílago.

MD Briggs et al (1994) informó de una familia de Holanda, DER-fenotipo que se asoció con la porción del cromosoma 1, que comprende uno de los genes de tipo COL1A1 de colágeno IX (EDM locus símbolo ₂ ). Es digno de mención que la mutación encontrada fue la primera evidencia del papel del colágeno de tipo IX localizado en la superficie de las fibrillas de colágeno II para mantener la integridad del cartílago hialino. Deere M. Et al (1995) demostraron que el fenotipo de Fairbanks genéticamente no asociada con cualquier locus EDM ,, no locus EDM ₂, que confirmó la heterogeneidad de la DER.

Condrodisplasia metafísica (MHD)

Heterogénea (descrito más de 150 tipos) a un grupo de trastornos hereditarios de cartílago hialino, que se manifiesta clínicamente osteoartritis temprana. MCH se caracterizan por cambios en los huesos metafisarios. Clínicamente, se manifiestan por bajo crecimiento, acortamiento de las extremidades, curvatura de las piernas, marcha de "pato". Además, los pacientes con MHD muestran signos de daño a otros sistemas (p. Ej., El sistema inmunitario y digestivo). Desorganización observada de la placa de crecimiento del cartílago que las agrupaciones histológicamente evidentes proliferaron y condrocitos hipertróficos, rodeado por tabiques espesado y la matriz desorganizada, y el cartílago nekaltsifitsirovannogo penetración en el hueso subcondral.

Los síndromes de Jansen, Schmid y McCusick son los MHD mejor estudiados. Son similares en las características de las anomalías esqueléticas, pero difieren en gravedad (síndrome de Jansen, síndrome de McKusick, síndrome de Schmid). El más común es el síndrome de Schmid (el símbolo del locus MCDS), que se hereda por el tipo autosómico dominante. Síndrome Radiográficamente manifiesta coxa vara, acortamiento y curvatura de huesos tubulares, la deformación de las metáfisis de taza (expresado más proximalmente que el fémur distal). Los cambios más pronunciados se observan en las placas de crecimiento de los huesos tubulares largos.

Se describen al menos 17 mutaciones diferentes del gen de colágeno de tipo X en pacientes con síndrome de Schmid. El tipo de colágeno X se expresa en condrocitos hipertróficos de placas de crecimiento y, posiblemente, participa en los procesos de osificación. Por lo tanto, la mutación del tipo X que codifica el colágeno del gen COb2A1 es la causa más probable del síndrome de Schmid.

Los niños con síndrome de Jansen tienen hipercalcemia, así como un nivel elevado de fosfato en la orina, una disminución en el nivel de hormona paratiroidea (PG) y péptido ligado a PG. Con la anomalía de este último, probablemente, la aparición del síndrome de Jansen. En 1994, AS Karaplis y coautores publicaron los resultados del estudio original. Después de que se destruye el gen que codifica el péptido ligado a PG en las células madre de los embriones de ratón, los ratones deficientes para este alelo mueren inmediatamente después del nacimiento. Tuvieron una anomalía en el desarrollo del hueso subcondral, una violación del crecimiento del cartílago y una disminución en la proliferación de condrocitos. En 1995, E. Schipani y sus coautores informaron una mutación heterocigótica del gen del receptor peptídico unido a PG en un paciente con síndrome de Jansen. La mutación consistió en reemplazar la base de Gys223> Arg, lo que condujo a la acumulación de cAMP; esto significa que el aminoácido histidina en la posición 223 juega un papel crucial en la transmisión de la señal. Más tarde E. Schipani y sus coautores (1996) informaron otros tres pacientes con síndrome de Jansen, dos de los cuales tenían una mutación similar, y el tercero tenía una sustitución TruA10> Pro .

Osteoartritis generalizada primaria 

La forma más frecuente de hereditaria osteoartritis primaria generalizada es la osteoartritis (Asociación Minera de África), que fue descrito por primera vez como una nosología separada JH Kellgren R. Moore y en 1952 el primario osteoartritis generalizada aspecto característico clínicos nodos Bouchard y Heberden, lesión poliarticular. La osteoartritis primaria generalizada se caracteriza por un inicio temprano de la manifestación de la osteoartritis y su rápida progresión. La osteoartritis generalizada radiológicamente primaria no difiere de la osteoartritis no hereditaria. A pesar del hecho de que la cuestión de la etiopatogenia de la osteoartritis primaria generalizada aún está en discusión, los estudios han demostrado un importante papel de la predisposición genética en la aparición y la progresión de la osteoartritis primaria generalizada.

Así, JH Kellgren et al (1963) encontraron nodos Busharai Heberden en 36% de los familiares masculinos, y 49% de mujeres de la familia, mientras que las cifras fueron respectivamente 17 y 26% en la población general. En personas con osteoartrosis generalizada primaria, el haplotipo HLA A1B8 y la isoforma MZ de a1-antitripsina se detectan con mayor frecuencia. En un estudio clásico de gemelos TD Spector y colegas (1996) llevó a cabo de rayos X de la rodilla y las articulaciones de las manos en 130 solo y 120 hembras gemelos dicigóticos para la presencia de los cambios característicos de la osteoartritis. Se encontró que la concordancia evidencia radiográfica de osteoartritis todos los sitios fue 2 veces mayor en gemelos monocigóticos en comparación con factores de dicigóticos y genéticos contribuyen variaron de 40 a 70%. La osteoartritis nodular estudio realizado GD Wright et al (1997) demostraron la aparición temprana de la enfermedad, la gravedad y la alta correlación negativa entre la edad de aparición de la enfermedad a la edad de los pacientes y sus padres de la concepción.

Entre las artropatías asociadas a cristales, la deposición de cristales de ácido úrico y cristales que contienen calcio en la cavidad articular tiene una predisposición familiar.

Artropatía asociada a cristales hereditarios (según Williams, C.J. Y Jimenez SA, 1999)

Enfermedad	Locus	Tipo de herencia	El gen mutado	Tipo de mutación
Gota (HPRT) *	Xq27	Asociado con el cromosoma X	HPRT1	Sustitución de base, eliminación
Gota (PRPS)	Xq22-q24	Asociado con el cromosoma X	PRPS1	Reemplazar la base
Artropatía primaria por pirofosfato (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DE	?	?
Artropatía por pirofosfato asociada al inicio temprano de 0A (CCAL2)	8q	DE	?	?

* Entre paréntesis están los símbolos del locus; AD es autosómico dominante.

En 1958, D. Zintann S. Sitaj presentó descripciones clínicas de la patología, que llamaron "condrocalcinosis" en 27 pacientes. La mayoría de los pacientes pertenecían a cinco familias, lo que indicaba un componente hereditario en la etiopatogenia de la enfermedad. Más tarde, D. McCarty y JL Hollander (1961) reportaron dos pacientes que sospechaban gota con la deposición de cristales no permanentes en la cavidad articular. El examen de rayos X reveló una calcificación anormal del cartílago hialino de muchas articulaciones.

Radiográficamente pirofosfato enfermedad por depósito de cristales de dihidrato de la artropatía pirofosfato de calcio o se asemeja a OA esporádica, sin embargo, que a menudo afecta a las articulaciones, no es típica para osteoartrozaa formas convencionales (por ejemplo, metacarpofalángica, haz navicular, División de rodilla rótula-femoral). Cuando artropatía pirofosfato menudo formado quistes óseos subcondrales. Aunque en la mayoría de los casos condrocalcinosis ocurrir antes de la manifestación de la osteoartrosis secundaria, una enfermedad en algunos individuos puede comenzar como osteoartritis idiopática, que se acompaña de trastornos del metabolismo (hemocromatosis, hiperparatiroidismo, gipomagnezemiya et al.).

Lo más probable, los cambios estructurales de la ECM del cartílago articular inducen la deposición de cristales de dihidrato de pirofosfato cálcico. A.O. Bjelle (1972, 1981) encontrado en la zona media de la familia de la matriz del cartílago articular de Suecia con disminución artropatía pirofosfato en el contenido de colágeno y la fragmentación de las fibras de colágeno. Debido a que estos sitios no contenían cristales, los autores sugirieron que la anomalía matriz descrita puede predisponer al desarrollo de su deposición y cambios degenerativos en las articulaciones. Basándose en el estudio de casos esporádicos de artropatía pirofosfato K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) concluyó que la causa condrocalcinosis es una mutación de genes que codifican proteínas de la ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) encontraron una mutación heterocigota COL ₂ A, (bases sustitución de Argl5> Cys) miembros de una gran familia con un fenotipo clínico de la artrosis precoz severa con ankilozirovaniya, displasia spondiloepifizialnoy de inicio tardío y la condrocalcinosis hialina y fibrosa cartílago Sin embargo, resultó que los miembros de esta familia condrocalcinosis llevaban un carácter secundario en relación con OA.

También se sugirió que la formación de cristales es promovida por los componentes inorgánicos de la MEC. Por ejemplo, la hipomagnesemia causa el desarrollo de condrocalcinosis al inhibir la enzima pirofosfatasa, que a su vez reduce la disolución de los cristales. En el líquido sinovial de pacientes con artropatía por pirofosfato, se detectó un aumento en el contenido de fosfatos inorgánicos. Esta y otras observaciones permitieron sugerir que en pacientes con artropatía por pirofosfato existe una alteración local en el metabolismo de los pirofosfatos. Descrito enzima nucleósido trifosfato-pirofosfogidrolaza que pueden participar en la formación de cristales de pirofosfato en la zona de sus depósitos en el VCR. En casos esporádicos, artropatía pirofosfato observó un aumento del contenido de la enzima, pero no se observaron formas familiares de la enfermedad, tales anormalidad (Ryan LM et al., 1986). Sin embargo, cuando los cultivos de fibroblastos y linfoblastos de pacientes con artropatía pirofosfato familial detectaron niveles elevados de fosfato inorgánico, que también apoya la hipótesis sobre el papel de pirofosfatos Trastornos del metabolismo locales en la patogénesis de la enfermedad.

En los últimos años, se han realizado intentos para identificar genes que son "culpables" en la ocurrencia de casos familiares de artropatía por pirofosfato. Por lo tanto, el análisis de material genético obtenido de los miembros de una gran familia con artropatía pirofosfato (Maine, EE.UU.), en el que se desarrolló la condrocalcinosis secundaria a severa artrosis nedisplasticheskomu rápidamente progresiva, descarta la conexión con la enfermedad locus COL ₂. Sin embargo, los autores de este estudio encontró una asociación entre el estudiada artropatía fenotipo pirofosfato y locus, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 (símbolo locus SSAL). AG Hughes et al (1995) encontró una asociación entre el fenotipo de la condrocalcinosis primaria en la familia del Reino Unido y CCAL1 locus ,, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 5 en el 5r15 región. Archivado por CJ Williams et al (1996), locus CCAL1 en miembros de la familia de Argentina con artropatía pirofosfato varios proximal localizada que en el caso anterior - en 5r15.1 región. Un genotipo similar se encontró en miembros de la familia de Francia.

Por lo tanto, los datos de los estudios descritos indican que la forma familiar de artropatía por pirofosfato es una enfermedad clínicamente y genéticamente heterogénea causada por mutaciones de al menos tres genes diferentes.