Bronquitis obstructiva crónica - Causas y patogénesis

Factores etiológicos de la bronquitis obstructiva crónica. Estos son el tabaquismo (activo y pasivo), la contaminación atmosférica (agresión ambiental), los riesgos industriales (profesionales), la deficiencia congénita grave de α1-antitripsina, las infecciones virales respiratorias y la hiperreactividad bronquial. Existen factores de riesgo absolutos y probables para el desarrollo de la bronquitis obstructiva crónica.

El factor etiológico más importante es el tabaquismo. Sin embargo, cabe destacar que el tabaquismo por sí solo no es suficiente para desarrollar EPOC. Se sabe que la EPOC se presenta solo en el 15% de los fumadores crónicos. Según la "hipótesis holandesa", una predisposición genética a sufrir daños en las vías respiratorias es necesaria para el desarrollo de bronquitis obstructiva crónica al fumar.

Factores de riesgo de la bronquitis obstructiva crónica

El principal factor de riesgo para el desarrollo de EPOC en el 80-90% de los casos es el tabaquismo. Entre los fumadores, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se desarrolla de 3 a 9 veces más a menudo que entre los no fumadores. Asimismo, la mortalidad por EPOC está determinada por la edad de inicio del tabaquismo, el número de cigarrillos consumidos y la duración del mismo. Cabe destacar que el problema del tabaquismo es especialmente relevante en Ucrania, donde la prevalencia de este mal hábito alcanza el 60-70% entre los hombres y el 17-25% entre las mujeres.

En este caso, el impacto del humo del tabaco en los pulmones es importante no solo por ser uno de los factores más importantes que alteran la función del sistema de transporte mucociliar y la función de limpieza y protección de los bronquios, sino también por ser un factor en la aparición de inflamación crónica de la mucosa bronquial. El efecto irritante a largo plazo del humo del tabaco sobre el tejido alveolar y el sistema surfactante contribuye a la alteración de la elasticidad del tejido pulmonar y a la aparición de enfisema pulmonar.

El segundo factor de riesgo para el desarrollo de la EPOC son los riesgos laborales, en particular el trabajo en la producción asociado a la inhalación de polvo que contiene cadmio, silicio y algunas otras sustancias.

Los grupos profesionales con mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyen:

• mineros;
• constructores;
• trabajadores de empresas metalúrgicas;
• trabajadores del ferrocarril;
• trabajadores dedicados al procesamiento de granos, producción de algodón y papel, y otros.

El tercer factor de riesgo son las infecciones virales respiratorias agudas (IRVA) repetidas, que también contribuyen a la alteración de la función de limpieza y protección de los bronquios, sembrando la mucosa bronquial con microorganismos patógenos y oportunistas que inician un proceso inflamatorio crónico en los bronquios. En pacientes con EPOC ya desarrollada, las IVR repetidas aceleran la aparición de trastornos de la ventilación pulmonar y la formación de síndrome broncoobstructivo e insuficiencia respiratoria.

La predisposición hereditaria a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica también desempeña un papel importante. Actualmente, la única patología genética comprobada y bien estudiada que conduce al desarrollo de la EPOC es la deficiencia de α1-antitripsina, que conlleva el desarrollo de enfisema pulmonar y síndrome obstructivo crónico. Sin embargo, esta deficiencia genética en pacientes con bronquitis obstructiva crónica y EPOC se presenta en menos del 1% de los casos. Es muy probable que existan otros defectos genéticos, aún no estudiados, que contribuyen a la formación del síndrome broncoobstructivo, el enfisema pulmonar y el desarrollo de insuficiencia respiratoria. Esto se evidencia, en particular, por el hecho de que no todos los fumadores o aquellos con riesgos laborales desarrollan EPOC.

Además de los factores enumerados, parece tener cierta importancia ser hombre, tener 40-50 años, trastornos del sistema inmunológico local y general, hiperreactividad de los bronquios a diversos factores irritantes y dañinos y algunos otros, aunque todavía no se ha demostrado el papel de muchos de estos factores en el desarrollo de la EPOC.

Una lista de algunos factores de riesgo para el desarrollo de EPOC, dada en los estándares de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS, GOLD, 2000).

Factores de riesgo de EPOC (según ERS, GOLD, 2000)

Probabilidad del valor de los factores	Factores externos	Factores internos
Instalado	Fumar. Riesgos laborales (cadmio, silicio).	Deficiencia de α1-antitripsina
Alto	Contaminación del aire ambiente (especialmente SO₂, NJ₂, O₃). Otros riesgos laborales, pobreza, bajo nivel socioeconómico. Tabaquismo pasivo en la infancia.	Prematuridad. Niveles elevados de IgE. Hiperreactividad bronquial. Carácter familiar de la enfermedad.
Posible	Infección adenoviral. Deficiencia de vitamina C.	Predisposición genética [grupo sanguíneo A (II), sin IgA]

Los principales factores patogénicos de la bronquitis obstructiva crónica son la disfunción del sistema de defensa broncopulmonar local, la reorganización estructural de la mucosa bronquial (hipertrofia de las glándulas mucosas y serosas, sustitución del epitelio ciliado por células caliciformes), el desarrollo de la tríada patogénica clásica (hipercrinia, discriña, mucostasis) y la liberación de mediadores inflamatorios y citocinas.

Además, se incluyen los mecanismos de obstrucción bronquial, que se dividen en dos grupos: reversibles e irreversibles.

Grupo I – Mecanismos reversibles de obstrucción bronquial:

• broncoespasmo; es causado por la excitación de los receptores m-colinérgicos y de los receptores del sistema nervioso no adrenérgico, no colinérgico;
• edema inflamatorio, infiltración de las membranas mucosas y submucosas de los bronquios;
• Obstrucción de las vías respiratorias con moco debido a una expectoración deficiente. A medida que la enfermedad progresa, este mecanismo se acentúa, ya que el epitelio ciliado de los bronquios se transforma en células formadoras de moco (células caliciformes). El número de células caliciformes se decuplica a lo largo de 5 a 10 años de enfermedad. Gradualmente, la tasa de acumulación diaria de moco en el árbol bronquial supera su tasa de eliminación.

Grupo II - Mecanismos irreversibles de obstrucción bronquial (estos mecanismos se basan en trastornos morfológicos):

• estenosis, deformación y obliteración de la luz bronquial;
• cambios fibroplásicos en la pared bronquial;
• colapso espiratorio de pequeños bronquios debido a la disminución de la producción de surfactante y al desarrollo gradual de enfisema pulmonar;
• prolapso espiratorio de la parte membranosa de la tráquea y de los grandes bronquios hacia su luz.

Lo insidioso de las enfermedades pulmonares obstructivas es que, en ausencia de un tratamiento sistemático, los mecanismos reversibles son reemplazados por otros irreversibles, inadvertidos para el paciente y el médico, y la enfermedad se sale de control al cabo de 12-15 años.

Patomorfología de la bronquitis obstructiva crónica

En los grandes bronquios se observan cambios característicos:

• agrandamiento de las glándulas submucosas;
• hiperplasia de células caliciformes;
• predominio de células mononucleares y neutrófilos en la mucosa;
• cambios atróficos en el cartílago a medida que progresa la enfermedad.

Los bronquios pequeños y los bronquiolos también sufren cambios morfológicos característicos:

• la aparición y aumento del número de células caliciformes;
• aumento de la cantidad de moco en el lumen de los bronquios;
• inflamación, aumento de la masa de la membrana muscular, fibrosis, obliteración, estrechamiento de la luz.

Formación de la EPOC

En la etapa inicial de la enfermedad, el impacto de los factores descritos, algunos de los cuales pueden atribuirse a factores etiológicos (tabaquismo, polvo industrial y doméstico, infecciones, etc.), sobre la mucosa bronquial, el tejido intersticial y los alvéolos conduce a la formación de un proceso inflamatorio crónico que afecta a todas las estructuras mencionadas. En este caso, se activan todos los elementos celulares: neutrófilos, macrófagos, mastocitos, plaquetas, etc.

El papel principal en el desarrollo de la inflamación recae en los neutrófilos, cuya concentración en la zona de irritación crónica de la mucosa bronquial aumenta considerablemente. Al penetrar en el espacio intercelular, los neutrófilos secretan citocinas, prostaglandinas, leucotrienos y otras sustancias proinflamatorias que contribuyen a la formación de inflamación crónica de la mucosa bronquial e hiperplasia de las células caliciformes, incluso en lugares inusuales para su localización, como los bronquios distales (pequeños). En otras palabras, los procesos descritos conducen a la formación de una respuesta universal del organismo: la inflamación a la irritación crónica de la mucosa bronquial.

Así, en las etapas iniciales del desarrollo de la enfermedad, sus mecanismos patogénicos se asemejan a los de la bronquitis crónica no obstructiva. Las diferencias fundamentales con la EPOC son:

1. La inflamación afecta a bronquios de diferentes tamaños, incluidos los bronquiolos más pequeños, y
2. La actividad de la inflamación es significativamente mayor que en la bronquitis crónica no obstructiva.

Formación de enfisema pulmonar

La formación de enfisema pulmonar es un momento clave en el desarrollo de la EPOC y la progresión de la insuficiencia respiratoria característica de esta enfermedad. Como es sabido, la destrucción de las fibras elásticas del tejido pulmonar, que se desarrolla principalmente como resultado de la acción patógena de los neutrófilos, que se acumulan en grandes cantidades en el espacio intercelular, es decisiva en este proceso.

Debido al efecto irritante a largo plazo del humo del tabaco y otros contaminantes volátiles, que se propagan por la mucosa con virus y/o microbios, el número de neutrófilos en las partes distales del sistema respiratorio se decuplica. Simultáneamente, aumenta drásticamente la liberación de proteasas (elastasa) y radicales libres de oxígeno por parte de los neutrófilos, que tienen un fuerte efecto dañino (destructivo) sobre todos los componentes moleculares de los tejidos y un efecto citopatógeno. Simultáneamente, el potencial antiproteasa y antioxidante local se agota rápidamente, lo que conduce a la destrucción de elementos estructurales de los alvéolos y a la formación de enfisema pulmonar. Además, diversos componentes del humo del tabaco inactivan el inhibidor de la alfa1-antiproteasa, lo que reduce aún más el potencial antiproteasa de los tejidos.

La causa principal de la destrucción de la estructura elástica del tejido pulmonar es un desequilibrio pronunciado en los sistemas proteasa-antiproteasa y oxidante-antioxidante, causado por el funcionamiento patógeno de los neutrófilos que se acumulan en grandes cantidades en las partes distales de los pulmones.

Además, es importante un cambio en la relación entre los procesos de daño y reparación, que, como es sabido, están regulados por numerosos mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. La alteración del equilibrio de estos procesos también contribuye a la destrucción de la estructura elástica del tejido pulmonar.

Por último, la depuración mucociliar alterada, la hipercrinia y la discriña del moco crean condiciones para la colonización por la microflora, que activa aún más los neutrófilos, macrófagos y linfocitos, lo que también aumenta el potencial destructivo de los elementos celulares de la inflamación.

Todos los elementos descritos de la inflamación crónica conducen a la destrucción de las paredes alveolares y de los tabiques interalveolares, al aumento de la aireación del tejido pulmonar y a la formación de enfisema pulmonar.

Dado que en la EPOC la inflamación afecta principalmente a los bronquiolos terminales y respiratorios, la destrucción de los alvéolos y el aumento de la ventilación del tejido pulmonar suelen ser focales, localizándose principalmente en las partes centrales de los acinos, rodeadas por un parénquima pulmonar con ligeras alteraciones macroscópicas. Esta forma centroacinar de enfisema es típica de pacientes con bronquitis obstructiva crónica (BOC) de tipo bronquitis. En otros casos, se forma una forma panacinar de enfisema, típica de pacientes con bronquitis obstructiva crónica de tipo enfisematoso.

Síndrome bronco-obstructivo

El síndrome broncoobstructivo, signo característico e ineludible de la bronquitis obstructiva crónica y la EPOC, se forma, como es sabido, debido a componentes reversibles e irreversibles de la obstrucción bronquial. En las etapas iniciales de la enfermedad, predomina el componente reversible de la obstrucción bronquial, causado por tres mecanismos principales:

• hinchazón inflamatoria de la mucosa bronquial;
• hipersecreción de moco;
• espasmo de los músculos lisos de los pequeños bronquios.

En pacientes con EPOC, especialmente en la fase aguda de la enfermedad, se observa un estrechamiento pronunciado de la luz de los bronquios pequeños y bronquiolos con un diámetro inferior a 2 mm, que puede llegar a ocluir algunas vías respiratorias periféricas con tapones mucosos. También se observa hipertrofia del músculo liso de los bronquios pequeños y su tendencia a la contracción espástica, lo que reduce aún más la luz total de las vías respiratorias y contribuye a un aumento de la resistencia bronquial global.

Las causas y los mecanismos del broncoespasmo en la bronquitis obstructiva crónica, el asma bronquial u otras enfermedades de las vías respiratorias son diferentes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la propia infección bacteriana y viral-bacteriana, así como el proceso inflamatorio crónico en los bronquios, suelen ir acompañados de una disminución de la sensibilidad y la pérdida de los receptores beta2-adrenérgicos, cuya estimulación se asocia con un efecto broncodilatador.

Además, los pacientes con EPOC presentan un aumento del tono de la glándula pituitaria. La tendencia al broncoespasmo es más característica de los pacientes con asma bronquial. Sin embargo, en pacientes con bronquitis obstructiva crónica, la hiperreactividad de los bronquios pequeños también tiene cierta relevancia en la patogénesis del síndrome broncoobstructivo, aunque el término bronquitis «astmoide» o bronquitis con «componente astmoide», ampliamente utilizado en el pasado, no se recomienda en la actualidad.

La progresión posterior de la enfermedad conduce a un predominio creciente del componente irreversible de la obstrucción bronquial, que está determinada por el desarrollo de enfisema pulmonar y cambios estructurales en el tracto respiratorio, principalmente fibrosis peribronquial.

La causa más importante de obstrucción bronquial irreversible en pacientes con bronquitis obstructiva crónica y enfisema pulmonar es el cierre espiratorio prematuro de los bronquios o el colapso espiratorio de los bronquios pequeños. Esto se debe principalmente a una disminución de la función de soporte del parénquima pulmonar, que ha perdido su elasticidad, para las vías respiratorias pequeñas (bronquiolos). Estos últimos están, por así decirlo, inmersos en el tejido pulmonar, y los alvéolos están estrechamente adyacentes a sus paredes, cuya retracción elástica normalmente mantiene estas vías respiratorias abiertas durante la inhalación y la exhalación. Por lo tanto, una disminución de la elasticidad del tejido pulmonar en pacientes con enfisema pulmonar conduce a un colapso de los bronquios pequeños en la mitad o incluso al comienzo de la exhalación, cuando el volumen de los pulmones disminuye y la retracción elástica del tejido pulmonar disminuye rápidamente.

Además, es importante la insuficiencia de surfactante broncoalveolar, cuya síntesis se reduce significativamente en pacientes con EPOC que fuman abusivamente. La falta de surfactante provoca, como es sabido, un aumento de la tensión superficial del tejido alveolar y una mayor inestabilidad de las vías respiratorias pequeñas.

Por último, la fibrosis peribronquial, que se desarrolla en pacientes con EPOC como resultado de la inflamación crónica y otros cambios estructurales en las vías respiratorias (engrosamiento de las paredes y deformación de los bronquios), también son de gran importancia en el desarrollo y progresión del síndrome broncoobstructivo, pero su papel en la formación del componente irreversible de la obstrucción es menor que el papel del enfisema pulmonar.

En general, un predominio significativo del componente irreversible de la obstrucción bronquial en pacientes con EPOC significa, por regla general, la aparición de la etapa final de la enfermedad, caracterizada por una rápida progresión de la insuficiencia respiratoria y pulmonar-cardíaca.

Insuficiencia respiratoria

La progresión lenta de la insuficiencia respiratoria es el tercer signo obligatorio de la EPOC. La insuficiencia respiratoria obstructiva crónica finalmente provoca graves trastornos del intercambio gaseoso y es la principal causa de disminución de la tolerancia al ejercicio, del rendimiento y de la muerte en pacientes con EPOC.

Recordemos que desde un punto de vista práctico existen dos formas principales de insuficiencia respiratoria:

Parenquimatosa (hipoxémica), se desarrolla principalmente como resultado de una relación aguda de ventilación-perfusión en los pulmones y un aumento del cortocircuito intrapulmonar de derecha a izquierda de la sangre, lo que conduce a hipoxemia arterial (PaO2 < 80 mm Hg).

Forma ventilatoria (hipercápnica) de insuficiencia respiratoria que se produce como resultado de una alteración primaria de la ventilación pulmonar efectiva (hipoventilación alveolar), que se acompaña tanto de una disminución de la eliminación de CO2 del cuerpo (hipercapnia) como de una alteración de la oxigenación de la sangre (hipoxemia).

En pacientes con EPOC en una determinada etapa de la enfermedad, lo más típico es una combinación de hipoxemia arterial e hipercapnia, es decir, una forma mixta de insuficiencia respiratoria. Se pueden identificar varios mecanismos principales que determinan los trastornos del intercambio gaseoso y la ventilación en pacientes con EPOC:

1. Obstrucción bronquial resultante del edema de la mucosa bronquial, broncoespasmo, hipersecreción mucosa y colapso espiratorio de los bronquios pequeños en pacientes con enfisema pulmonar concomitante. La obstrucción de las vías respiratorias provoca la aparición de zonas hipoventiladas o completamente desventiladas, lo que resulta en una oxigenación insuficiente de la sangre que fluye a través de ellas, lo que resulta en una disminución de la PaO2, es decir, hipoxemia arterial. Por lo tanto, el síndrome broncoobstructivo en sí mismo complica significativamente la ventilación alveolar, que se agrava aún más por el desarrollo de microatelectasias en zonas de estrechamiento bronquial crítico.
2. Disminución del área total de la membrana alveolocapilar funcional en pacientes con enfisema pulmonar grave. Como resultado de la destrucción de los tabiques interalveolares, el volumen de los alvéolos aumenta y su superficie total disminuye significativamente.
3. Disminución de la ventilación como consecuencia de una disminución del volumen de reserva de inspiración, típica de pacientes con enfisema pulmonar, que se produce debido a un cambio de configuración, un aumento del volumen del tórax y un aumento de su rigidez.
4. Fatiga severa de los músculos respiratorios, principalmente el diafragma, que se desarrolla como resultado de un aumento significativo de la carga en los músculos respiratorios en pacientes con síndrome bronco-obstructivo y enfisema pulmonar.
5. Disminución de la función del diafragma como resultado de su aplanamiento, lo cual es típico en pacientes con enfisema pulmonar,
6. Alteración de la difusión de gases a nivel de la membrana alveolo-capilar debido a su engrosamiento, alteración de la microcirculación y desolación de los vasos periféricos.

Como resultado de la implementación de algunos de estos mecanismos, se altera la relación ventilación-perfusión pulmonar, lo que resulta en una salida de sangre insuficientemente oxigenada, acompañada de una disminución de la PaO₂. De hecho, la destrucción de las vías respiratorias provoca la aparición de zonas hipoventiladas o completamente desventiladas, lo que resulta en una oxigenación insuficiente de la sangre que circula por ellas. Como resultado, la PaO₂ disminuye y se desarrolla hipoxemia arterial.

La progresión posterior de los cambios estructurales y funcionales en los pulmones conduce a una disminución de la eficiencia de la ventilación pulmonar (por ejemplo, como resultado de una función muscular respiratoria deteriorada), que se acompaña de un aumento de la ventilación en forma de insuficiencia respiratoria con el desarrollo de hipercapnia (un aumento de PaCO2 mayor de 45 mm Hg).

La forma mixta de insuficiencia respiratoria se pronuncia especialmente durante los períodos de exacerbación de la enfermedad, cuando, por un lado, la permeabilidad bronquial se altera drásticamente y, por otro lado, aumenta la debilidad (fatiga) de los músculos respiratorios (diafragma), que surge en el contexto de un aumento brusco de la carga sobre ellos.

Recordemos que la gravedad de la insuficiencia respiratoria suele evaluarse en función de la tensión de oxígeno (PaO2) y de dióxido de carbono (PaCO2) en sangre arterial.

Evaluación de la gravedad de la insuficiencia respiratoria (tensión arterial de gases expresada en mmHg)

Grado de DN	DN parenquimatosa	Ventilación DN
Moderado	Ra0 2 > 70	RaCO2 < 50
Gravedad moderada	Ra0 2 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Pesado	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Coma hipercápnico

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