Causas y patogénesis de la obesidad

Según los conceptos modernos, uno de los principales mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de la enfermedad es un desequilibrio energético, que consiste en una discrepancia entre la cantidad de calorías provenientes de los alimentos y el gasto energético del cuerpo. Con mayor frecuencia, esto ocurre debido a trastornos nutricionales: exceso de ingesta de energía con los alimentos en comparación con el gasto energético, desviaciones cualitativas en la proporción de nutrientes con respecto a las normas aceptadas de nutrición racional (consumo excesivo de alimentos grasos) o una violación de la dieta: el desplazamiento de la mayor parte del contenido calórico diario de los alimentos a las horas de la noche. El tejido adiposo es el principal depósito de reservas de energía. El exceso de energía proveniente de los alimentos en forma de triglicéridos se deposita en las células grasas (adipocitos), provocando un aumento de su tamaño y un aumento del peso corporal.

No solo una nutrición excesiva o inadecuada puede conducir al desarrollo de obesidad; a menudo, el sobrepeso es consecuencia de trastornos en el gasto energético, causados por diversos defectos enzimáticos y metabólicos, trastornos del proceso oxidativo y el estado de la inervación simpática. Por ejemplo, en individuos sanos con peso corporal normal, la nutrición excesiva produce un aumento adaptativo de la tasa metabólica, en particular un aumento significativo del metabolismo basal, que aparentemente actúa como un amortiguador que mantiene el equilibrio energético y ayuda a estabilizar el peso corporal cuando varía la cantidad de alimentos consumidos. En pacientes con obesidad progresiva, esta adaptación no se produce.

El estudio del comportamiento alimentario en animales de experimentación también demostró que la sobrealimentación no siempre conduce al desarrollo de obesidad, y en animales con obesidad genéticamente determinada, el aumento de peso corporal no se debe únicamente a la hiperfagia y la sobrealimentación. Las características de la inervación adrenérgica de los adipocitos, en particular el estado de los receptores adrenérgicos beta ₃ y alfa de las membranas celulares, pueden afectar la tasa de lipólisis y lipogénesis y, en última instancia, determinar en cierta medida la cantidad de triglicéridos depositados en el adipocito. La importancia de la actividad de la lipoproteína lipasa adipocítica en los mecanismos del desarrollo de la obesidad es indudable.

El tejido adiposo pardo, llamado así por su coloración marrón debido al alto contenido de citocromo y otros pigmentos oxidativos en los adipocitos ricos en mitocondrias, podría ser importante en la patogénesis de la obesidad tanto genética como alimentaria, según estudios principalmente experimentales. Es uno de los principales sitios de termogénesis adaptativa e inducida por la dieta. En los recién nacidos, el tejido adiposo pardo desempeña un papel importante en el mantenimiento de la temperatura corporal y la respuesta adecuada al frío. Según NV Rothwell et al., con la sobrenutrición, el tejido adiposo pardo se hipertrofia, convirtiendo el exceso de energía de los alimentos en calor, impidiendo así su depósito en los depósitos de grasa.

Como lo demuestran las observaciones de numerosos autores, las personas obesas presentan una alteración de la acción dinámica específica de los alimentos, probablemente causada por una disminución de los procesos de termogénesis en el tejido adiposo pardo. La baja actividad física o la falta de ejercicio físico adecuado, que generan un exceso de energía en el cuerpo, también contribuyen al aumento de peso. El papel de la predisposición hereditaria-constitucional es innegable: los datos estadísticos indican que la obesidad en hijos de padres delgados se desarrolla en aproximadamente el 14% de los casos, en comparación con el 80% cuando ambos padres tienen sobrepeso. Además, la obesidad no necesariamente aparece en la infancia; la probabilidad de que se desarrolle persiste durante toda la vida.

Se ha establecido que la edad, el género, los factores profesionales y algunos estados fisiológicos del cuerpo (embarazo, lactancia y menopausia) contribuyen al desarrollo de la obesidad. La obesidad se presenta con mayor frecuencia después de los 40 años, principalmente en mujeres.

Según los conceptos modernos, todas las formas de obesidad se asocian con alteraciones en los mecanismos reguladores centrales que modifican las reacciones conductuales, especialmente la conducta alimentaria, y provocan cambios neurohormonales en el organismo. En el hipotálamo, principalmente en la zona de los núcleos paraventriculares y perifornical lateral, se integran numerosos impulsos provenientes de la corteza cerebral y las formaciones subcorticales, a través de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático, hormonales y metabólicos. La alteración de cualquier eslabón de este mecanismo regulador puede provocar cambios en el consumo de alimentos, la deposición y la movilización de grasa, y, en última instancia, el desarrollo de la obesidad.

De gran importancia en la formación de la conducta alimentaria son los péptidos del tracto gastrointestinal (colecistoquinina, sustancia P, opioides, somatostatina, glucagón), que son mediadores periféricos de la saciedad, así como los neuropéptidos y las monoaminas del sistema nervioso central. Estos últimos afectan la cantidad de alimento consumido, la duración de la ingesta y determinan las inclinaciones alimentarias. Algunos (péptidos opioides, neuropéptido Y, factor liberador de la hormona del crecimiento, noradrenalina, ácido y-aminobutírico, etc.) aumentan el consumo de alimentos, mientras que otros (colecistoquinina, factor liberador de corticotropina, dopamina, serotonina) lo disminuyen. Sin embargo, el resultado final de su impacto en la conducta alimentaria depende de su concentración, interacción e influencia mutua en ciertas áreas del sistema nervioso central.

Un componente importante de los mecanismos de patogénesis de la obesidad y sus complicaciones es el propio tejido adiposo. Como se ha demostrado en los últimos años, posee funciones endo, auto y paracrinas. Las sustancias secretadas por el tejido adiposo (leptina, factor de necrosis tumoral A, angiotensinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno 1, etc.) tienen diversos efectos biológicos y pueden afectar la actividad de los procesos metabólicos en los tejidos y diversos sistemas del organismo, ya sea directa o indirectamente a través del sistema neuroendocrino, interactuando con hormonas hipofisarias, catecolaminas e insulina. La leptina, hormona adiposo-estática, producto del ovógeno, es de particular importancia en la regulación de la conducta alimentaria, el gasto energético corporal y el sistema neuroendocrino. Se supone que el principal efecto de la leptina es la preservación de las reservas de grasa. La obesidad se caracteriza por hiperleptinemia, que se cree es consecuencia de la resistencia a su acción.

El sistema endocrino juega un papel importante en el desarrollo de la obesidad y sus complicaciones.

Páncreas. Uno de los principales eslabones en la patogénesis de la obesidad y sus complicaciones es una alteración en la secreción de insulina. La hiperinsulinemia es característica, combinada con niveles de glucosa en sangre normales o superiores a lo normal. Incluso en la obesidad en estadio I, una prueba de tolerancia a la glucosa revela una hiperreacción a la insulina a la administración de glucosa. A medida que aumenta el grado de obesidad, su nivel basal en la mayoría de los pacientes se eleva y, en los estadios III-IV, puede superar significativamente el de personas sanas. La administración de glucosa u otros estimulantes insulinotrópicos (arginina, leucina) ayuda a revelar una reacción inadecuada de las células beta pancreáticas, que se expresa tanto en un aumento excesivo como en una disminución de la secreción de insulina en respuesta a la estimulación, en comparación con lo normal. En pacientes con obesidad masiva crónica, aumenta la incidencia de diabetes mellitus. Simultáneamente con el alto contenido de insulina en sangre, los índices glucémicos no solo no se reducen, sino que se normalizan o, a menudo, aumentan, lo que sugiere una disminución de la eficacia de la insulina endógena.

Las causas inmediatas que provocan el aumento de la secreción de insulina y la resistencia a su acción en pacientes con sobrepeso aún no se han esclarecido suficientemente. La resistencia a la insulina, los trastornos de la regulación hipotalámica que se manifiestan a través de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático, los péptidos opioides, las hormonas gastrointestinales, en particular el polipéptido inhibidor gástrico, y las características nutricionales son importantes en la génesis de la hiperinsulinemia en la obesidad.

La resistencia a la insulina se basa en una disminución de la sensibilidad a la insulina en todas las vías metabólicas estudiadas, comenzando por su unión a los receptores. Se supone que la obesidad reduce el número de receptores de insulina en la superficie de las células efectoras, lo que conlleva una disminución de la unión y, por consiguiente, del efecto específico de esta hormona.

Según varios autores, el defecto de la acción de la insulina posreceptor se desarrolla con la obesidad crónica. La resistencia a la insulina contribuye al desarrollo de hiperinsulinemia compensatoria, lo que provoca una mayor disminución de la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina.

El glucagón no desempeña un papel significativo en la patogénesis de las desviaciones mencionadas. Según datos de la literatura, su secreción no se ve afectada en pacientes con obesidad de diversos grados y duración.

La función somatotrópica de la hipófisis desempeña un papel fundamental en la obesidad. Su alteración es indudablemente importante en la patogénesis de la aparición, desarrollo y mantenimiento del sobrepeso. Se ha demostrado que en la obesidad de grado I-II, la secreción basal de somatotropina no se altera y la respuesta a la hipoglucemia insulínica se reduce. Con el aumento de peso corporal, se observa una disminución de la secreción basal y ningún aumento en el nivel de somatotropina por la noche. La respuesta a la administración de L-dopa y el factor liberador de la hormona del crecimiento es significativamente inferior a la normal. Se supone que el aumento de la secreción de somatostatina y los trastornos de la regulación dopaminérgica participan en la génesis de los trastornos detectados en la formación de somatotropina.

Sistema hipotálamo-hipofisario-reproductivo. Se sabe que, con la obesidad, los trastornos de la función menstrual y reproductiva en las mujeres, así como los trastornos de la función sexual en los hombres, son bastante comunes.

Se basan tanto en cambios en los mecanismos reguladores centrales como en cambios en el metabolismo de los esteroides sexuales en la periferia, en particular en el tejido adiposo. La obesidad afecta tanto el momento de la menarquia como el desarrollo posterior de la función menstrual. La masa de tejido adiposo en el cuerpo es de gran importancia para su aparición y la actividad cíclica normal de los ovarios. Según la hipótesis de Frisch-Rovelle, la menarquia se produce cuando el peso corporal alcanza la denominada masa crítica, que es de 48 kg (tejido adiposo - 22%). Dado que las niñas con sobrepeso crecen más rápido y alcanzan la masa crítica en un período más temprano, su menstruación comienza mucho antes, aunque a menudo no se establece durante mucho tiempo y suele ser irregular en el futuro. La obesidad puede ser responsable de una mayor frecuencia de infertilidad, la probabilidad de desarrollar ovarios poliquísticos y una menopausia más temprana. Los resultados del estudio de la secreción de hormonas gonadotrópicas durante el ciclo en mujeres con obesidad no revelan ninguna peculiaridad. Existen informes de cierta disminución en la secreción de FSH en la fase folicular del ciclo y un bajo aumento preovulatorio de LH. La secreción basal de prolactina en la obesidad no difiere de la de las mujeres sanas, pero en la mayoría de las pacientes la reacción de la prolactina a diversos estímulos farmacológicos (hipoglucemia insulínica, tiroliberina, bloqueador del receptor de dopamina - sulpirida) está reducida. Se encontraron marcadas diferencias individuales en las reacciones de las gonadotropinas a la estimulación con la hormona luteinizante. Los trastornos detectados indican disfunción del sistema hipotálamo-hipofisario en esta patología. El metabolismo periférico de los estrógenos y andrógenos y su unión a las proteínas plasmáticas son de gran importancia en el desarrollo de trastornos sexuales en la obesidad. En el tejido adiposo, probablemente en sus elementos estromales, hay una aceleración de la aromatización de los andrógenos, en particular la testosterona y la androstenediona en estradiol y estrona, respectivamente, lo que conduce al hiperestrogenismo, contribuyendo a la aparición de sangrado uterino. Algunas pacientes pueden presentar hiperandrogenismo causado tanto por una esteroidogénesis alterada en los ovarios como por un aumento en la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales. Sin embargo, si el aumento en la producción de estos últimos se compensa con una aceleración de su tasa metabólica, los síntomas de hiperandrogenismo en las mujeres pueden estar ausentes. Se observa un cambio en la proporción andrógeno/estrógeno hacia su disminución. Existen indicios de una relación entre la naturaleza de la distribución de la grasa y este indicador. Se asume la existencia de una sensibilidad regional de los adipocitos a los esteroides; el predominio de andrógenos se combina con un aumento de adipocitos, principalmente en la mitad superior del cuerpo. Algunas mujeres obesas presentan una producción inadecuada de progesterona en la fase lútea del ciclo, lo que puede ser la causa de una disminución de su fertilidad. Además,Es posible el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de ovario escleroquístico secundario) con signos clínicos de hiperandrogenismo. La disfunción hipotálamo-hipofisaria y la alteración del metabolismo periférico de los esteroides sexuales en las células estromales del tejido adiposo desempeñan un papel importante en el desarrollo de estos trastornos.

En hombres con sobrepeso, se observan niveles plasmáticos bajos de testosterona en ausencia de signos clínicos de hipoandrogenismo, aparentemente debido a un aumento de la fracción libre de la hormona. La conversión periférica de testosterona a estradiol y de androstenediona a estrona se ve incrementada, lo que a menudo contribuye al desarrollo de ginecomastia. En algunos casos, se observa una disminución de la secreción de lutropina y, en consecuencia, de testosterona, con síntomas clínicos moderados de hipogonadismo hipogonadotrópico como resultado de la inhibición del mecanismo de retroalimentación de la secreción de gonadotropina por los niveles elevados de estrógenos.

Sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal. Los pacientes con obesidad de grado III-IV suelen presentar alteraciones en el ritmo circadiano de secreción de corticotropina y cortisol. Por lo general, los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol son normales por la mañana y bajos o superiores a lo normal por la noche. La respuesta de la corticotropina y el cortisol a la hipoglucemia insulínica puede ser normal, elevada o disminuida. Los pacientes con obesidad infantil se caracterizan por alteraciones en los mecanismos de retroalimentación, que se revelan al estudiar la sensibilidad del sistema hipotálamo-hipofisario a la dexametasona administrada en diferentes momentos del día (mañana y noche). Un gran número de pacientes (especialmente con obesidad de grado III-IV) presentan una mayor tasa de producción de cortisol, un metabolismo acelerado y una mayor excreción de 17-hidroxicorticosteroides en la orina. El nivel plasmático de cortisol se mantiene normal, ya que un aumento en la tasa de depuración metabólica del cortisol conduce a una disminución de su contenido plasmático y, mediante un mecanismo de retroalimentación, estimula la secreción de ACTH. A su vez, un aumento en la tasa de secreción de ACTH conlleva un aumento en la producción de cortisol, por lo que su nivel plasmático se mantiene dentro de los límites normales. Un aumento en la secreción de corticotropina también acelera la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales.

Estudios in vitro del metabolismo del cortisol en el tejido adiposo han demostrado que este es capaz de oxidar el cortisol a cortisona. Dado que esta última inhibe en menor medida la secreción de corticotropina, también podría estimularla.

Sistema hipotálamo-hipofisario-tiroideo. Numerosos autores han dedicado sus investigaciones al estudio del estado funcional de la glándula tiroides debido a la gran importancia de las hormonas tiroideas en la regulación del metabolismo de las grasas y en relación con el aún debatido tema de la posibilidad de utilizarlas con fines terapéuticos en la obesidad. Se ha demostrado que, en las etapas iniciales de la enfermedad, la secreción de tirotropina, tanto basal como estimulada por la hormona liberadora de tirotropina, se mantiene dentro de los límites normales. Solo en la obesidad de grados III-IV se observa una disminución de la reacción de la tirotropina a la hormona liberadora de tirotropina en algunos pacientes. En algunos casos, también disminuye el nivel basal de la hormona estimulante de la tiroides en plasma.

Como regla general, la mayoría de los pacientes con sobrepeso no muestran cambios en el contenido de fracciones totales y libres de hormonas tiroideas. La naturaleza de la nutrición determina en gran medida el contenido de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) en plasma y su proporción. El contenido calórico total de los alimentos, así como la proporción de carbohidratos, proteínas y grasas son parámetros importantes que determinan los niveles de T4 _, T3 _y RT3 _en la sangre. Los cambios detectados en el contenido de hormonas tiroideas en la sangre dependiendo de la cantidad de alimentos consumidos (especialmente carbohidratos) son aparentemente compensatorios y tienen como objetivo mantener la estabilidad del peso corporal. Por ejemplo, comer en exceso conduce a una aceleración de la conversión periférica de T4 _a T3 _, un aumento de T3 en la sangre, y durante el ayuno se observan una disminución en el nivel de T3 y un aumento de T4 en la sangre.

Algunos autores observan un cambio en la sensibilidad de los tejidos periféricos (presencia de resistencia) a las hormonas tiroideas debido a una disminución de los receptores. También se ha descrito que, en algunos casos, la unión de la T4 _{a la globulina transportadora de tiroxina se ve afectada y quela T4} se degrada con mayor facilidad, lo que provoca una disminución del contenido de tiroxina y, en consecuencia, de triyodotironina en los tejidos, el desarrollo de insuficiencia tiroidea relativa y la aparición de signos clínicos de hipotiroidismo en estos pacientes.

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