Causas y patogénesis del retraso puberal

Forma constitucional

El retraso constitucional de la pubertad suele ser hereditario. El desarrollo de este síndrome se debe a factores etiológicos que provocan una activación tardía de la función hipotálamo-hipofisaria y suprimen la secreción pulsátil de GnRH hipotalámica. Los mecanismos patogénicos de su efecto siguen sin estar claros. Numerosos estudios se han dedicado al estudio del control monoamínico de la función hipotálamo-hipofisaria en niños con pubertad tardía. Se ha observado una tendencia general en los cambios de los niveles de catecolaminas: una disminución de los niveles de noradrenalina y adrenalina, y un aumento de la concentración de serotonina. Otra posible causa del retraso de la pubertad es la hiperprolactinemia funcional, que puede estar asociada a una disminución del tono dopaminérgico, lo que a su vez provoca una disminución de la secreción pulsátil de las hormonas gonadotrópicas y la hormona del crecimiento.

Pubertad tardía en el hipogonadismo hipogonadotrópico (génesis central)

La base del retraso puberal en el hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia en la secreción de hormonas gonadotrópicas como resultado de trastornos congénitos o adquiridos del sistema nervioso central.

Se ha observado pubertad retrasada en pacientes con quistes y tumores del sistema nervioso central (quistes de la bolsa de Rathke, craneofaringiomas, germinomas, gliomas del nervio óptico y del hipotálamo, astrocitomas, tumores hipofisarios, incluidos prolactinomas, corticotropinomas, somatotropinomas, adenomas hipofisarios en pacientes con síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo I).

La pubertad tardía se presenta en pacientes con anomalías en el desarrollo de los vasos cerebrales, hipoplasia de la región septo-óptica y de la glándula pituitaria anterior, lesiones postinfecciosas (tuberculosis, sífilis, sarcoidosis, etc.) y postradiación (irradiación del área de crecimiento del tumor) del sistema nervioso central, traumatismos en la cabeza (durante el parto y operaciones neuroquirúrgicas).

Entre las enfermedades congénitas familiares y esporádicas que se acompañan de retraso puberal, se conocen los síndromes de Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian o histiocitosis X (histiocitosis de la hipófisis y del hipotálamo por células de Langerhans y sus precursores), e hipofisitis linfocítica. El desarrollo del hipogonadismo hipogonadotrópico se debe a la ausencia congénita o a la disminución de la capacidad del hipotálamo para secretar GnRH debido a mutaciones en los genes KALI (síndrome de Kallmann), FGFR1, GPR54, el gen del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el gen de la leptina, y la glándula pituitaria - gonadotropinas (deficiencia de muchas hormonas trópicas debido a mutaciones en los genes PROP, HESX y RGH, deficiencia aislada de FSH debido a mutaciones en el gen de la subunidad b de FSH, prohormona convertasa-1).

El retraso puberal también puede ocurrir como resultado de enfermedades sistémicas crónicas graves. Estas incluyen cardiopatías descompensadas, insuficiencia broncopulmonar, renal y hepática, hemosiderosis en la anemia de células falciformes, talasemia y enfermedad de Gaucher, enfermedades gastrointestinales (enfermedad celíaca, pancreatitis, colitis con signos de malabsorción, enfermedad de Crohn, fibrosis quística), enfermedades endocrinas descompensadas (hipotiroidismo, diabetes mellitus, enfermedad y síndrome de Itsenko-Cushing, deficiencia congénita de leptina y somatotropina, hiperprolactinemia), infecciones crónicas, incluido el sida.

La pubertad retrasada puede ocurrir en niñas con mala nutrición o una violación de la dieta (inanición forzada o artificial, anorexia o bulimia nerviosa y psicógena, comer en exceso), con una mayor actividad física que no corresponde a las capacidades fisiológicas individuales (ballet, gimnasia, atletismo y levantamiento de pesas, patinaje artístico, etc.), con el uso prolongado de glucocorticoides con fines terapéuticos, abuso de sustancias psicotrópicas narcóticas y tóxicas.

La pubertad retrasada puede desarrollarse bajo la influencia de factores ambientales negativos, por ejemplo, un aumento del contenido de plomo en el suero sanguíneo por encima de 3 μg/dl conduce a un retraso en el desarrollo sexual de 2 a 6 meses.

Pubertad tardía en el hipogonadismo hipergonadotrópico (génesis gonadal)

La insuficiencia gonadal conduce a un debilitamiento del efecto bloqueador de los esteroides ováricos sobre la región hipotálamo-hipofisaria del sistema reproductor y a un aumento responsivo de la secreción de gonadotropinas.

La causa más común de retraso puberal en el hipogonadismo hipergonadotrópico es la agenesia o disgenesia de las gónadas o testículos durante períodos críticos de la ontogénesis humana (hipogonadismo hipergonadotrópico primario). La mayoría de las causas del hipogonadismo hipergonadotrópico son anomalías cromosómicas y genéticas (síndrome de Turner y sus variantes), defectos familiares y esporádicos en la embriogénesis ovárica (forma pura de disgenesia gonadal con cariotipo 46.XX y 46.XY). El desarrollo de la disgenesia gonadal 46.XY es causado por mutaciones en genes involucrados en la diferenciación del organismo según el tipo masculino. Como resultado de los trastornos de la gonadogénesis en el período embrionario, las gónadas de las pacientes femeninas son hebras de tejido conectivo o gónadas indiferenciadas con presencia de elementos de las gónadas masculinas (células de Sertoli, células de Leydig, estructuras tubulares). En ausencia de la influencia de la hormona antimülleriana (MIS) y de los andrógenos, el desarrollo de los genitales internos y externos ocurre según el tipo femenino.

Los factores que alteran la embriogénesis normal pueden incluir mutaciones inactivadoras en los genes de las subunidades beta de la LH y la FSH, así como mutaciones en los genes de los receptores de estas hormonas. La insuficiencia ovárica primaria puede ocurrir como resultado de trastornos autoinmunes. Así, en el suero sanguíneo de algunas pacientes con cariotipo 46.XX o 47.XXX con disgenesia gonadal, además de disfunción de las glándulas sexuales, se detectó un alto título de anticuerpos contra el componente citoplasmático de las células ováricas, tiroideas y pancreáticas. Estas pacientes también presentan signos de hipotiroidismo y diabetes mellitus.

La insuficiencia gonadal puede ocurrir cuando ovarios con un desarrollo normal desarrollan resistencia a los estímulos gonadotrópicos, así como por agotamiento prematuro de los ovarios. Entre las enfermedades autoinmunes raras que se acompañan de disgenesia ovárica se encuentra el síndrome de ataxia-telangiectasia.

Los trastornos metabólicos que pueden causar insuficiencia ovárica primaria incluyen una deficiencia de enzimas involucradas en la síntesis de hormonas ováricas. Las personas con mutaciones funcionales en el gen responsable de la formación de la 20,22-desmolasa tienen un conjunto normal de ovocitos, pero debido a un defecto en la biosíntesis de hormonas esteroides, sus ovarios son incapaces de secretar andrógenos y estrógenos. El bloqueo de la esteroidogénesis en la etapa de acción de la 17a-hidroxilasa conduce a la acumulación de progesterona y desoxicorticosterona. La mutación se transmite verticalmente en la familia y puede afectar tanto a niñas como a niños. Algunas personas, al ser homocigotas, presentan disgenesia gonadal. Las niñas que sobreviven hasta la pubertad presentan pubertad tardía, hipertensión persistente y altos niveles de progesterona.

Los defectos enzimáticos hereditarios que se acompañan de retraso en el desarrollo sexual y físico incluyen la galactosemia. Esta enfermedad autosómica recesiva se caracteriza por una deficiencia de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, que participa en la conversión de galactosa en glucosa.

El retraso de la pubertad en niñas puede deberse a una insuficiencia ovárica adquirida (como resultado de la extirpación ovárica en la primera infancia, daño al aparato folicular durante la radioterapia o la quimioterapia citotóxica). Se han descrito casos de hipogonadismo hipergonadotrópico tras torsión ovárica bilateral, ooforitis autoinmune y procesos inflamatorios infecciosos y purulentos.

El síndrome de feminización testicular como causa de pubertad retrasada con amenorrea primaria no es una forma verdadera de pubertad retrasada y, por lo tanto, se describe en un capítulo aparte.

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