Causas y patogenia de la galactosemia

Galactosemia tipo I

Enfermedad autosómica recesiva asociada con mutaciones en el gen galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa (GALT). El gen GALT está mapeado a 9p13. Hasta la fecha, se han descrito más de 180 mutaciones diferentes, en su mayoría representadas por mutaciones sin sentido. Las mutaciones más comunes son las mutaciones Q188R y K285N, que juntas representan más del 70% de todos los alelos mutantes en poblaciones europeas y causan el desarrollo de la forma clásica de galactosemia. El gen GALT también describe un gran número de sustituciones de nucleótidos tanto intraintrónicas como intraembrionarias cuya presencia sola o en diversas combinaciones con alelos mutantes puede influir en la actividad residual de la enzima. Uno de los reemplazos intragénicos más estudiados es la mutación N314D, la llamada variante Duarte. La presencia de solo N314D, incluso en el estado homocigoto, por lo general no conduce al desarrollo de la enfermedad, sino que cambia el nivel de actividad enzimática. Las combinaciones de N314D / alelo normal y N314D / Q188R representan el 75 y el 25% de la actividad normal de la enzima, respectivamente. La frecuencia de ocurrencia del alelo N314D entre individuos sanos en diferentes poblaciones es, según la literatura, 6-8%.

Galactosemia, tipo II

La enfermedad se hereda por tipo autosómico recesivo. Las mutaciones en el gen GK1, mapeadas a 17q24, se describen en la mayoría de los pacientes, incluida la mutación P28T que se encuentra en los gitanos.

Galactosemia, tipo III

La enfermedad se hereda por tipo autosómico recesivo. El gen de la UDF-galactosa-4-epimerasa (GALE) se mapea en el cromosoma 1p36. Se han descrito varias mutaciones, incluida la mutación V94M asociada con enfermedad grave.

Patogénesis de la galactosemia

Galactosemia tipo I

Uridiltransferaza galactosa-1-fosfato junto con otras enzimas implicadas en el metabolismo de la galactosa - galactoquinasa y galaktoepimerazoy - realiza la conversión de galactosa, miembro de la lactosa en glucosa. La consecuencia de la deficiencia de galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa es la acumulación de galactosa y galactosa-1-fosfato. Estas sustancias son tóxicas para el metabolismo de muchos tejidos: el cerebro, el hígado, los riñones y los intestinos. Una de las manifestaciones del síndrome de toxicidad es la inhibición de la actividad bactericida de los leucocitos, que contribuye al desarrollo de la sepsis. La acidosis hiperclorémica puede ser causada tanto por la intoxicación acompañada de disfunción renal tubular, y se produce nuevamente debido a un trastorno gastrointestinal crónico.

El galactitol y el galactonato se acumulan en los tejidos junto con galactosa-1-fosfato. El desarrollo de cataratas en la deficiencia de galactosa-1-fosfato-uridil-transferasa se debe a la acumulación de galactolol. Eficiencia insuficiente bezgalaktoznoy dieta galactosemia en el tipo I pacientes samointoksikatsii explicó mecanismo que comprende una galactosa biosíntesis permanente (de glucosa) debido a la formación de galactosa-1-fosfato a partir de uridindifosfogalaktozy. La reducción de la concentración de uridina-difosfogalactosa interrumpe la síntesis de galactósidos; quizás esta es la causa de los trastornos neurológicos.

Galactosemia, tipo II

Cuando la enzima es deficiente, se altera la etapa de fosforilación de la galactosa. La catarata se produce como resultado de la acumulación de galactatitol en la lente, lo que altera la estructura de sus fibras y conduce a la desnaturalización de la proteína.

Galactosemia, tipo III

UDP-galactosa-4-epimerasa, junto con otras enzimas - galactoquinasa y galactosa-1-fosfaturidiltransferazoy - realiza la conversión de galactosa, miembro de la lactosa en glucosa. Esta enzima bifunktsionalen y también está involucrado en la interconversión de UDP-N-acetilgalactosamina, y UDP-N-acetilglucosamina - componentes importantes de polisacáridos y galactolípidos. La insuficiencia de la enzima conduce a la acumulación de UDP-galactosa y galactosa-1-fosfato. La patogenia de la falla sistémica de la UDP-galactosa-4-epimerasa es similar a la de la galactosemia, tipo I, pero el fenómeno de toxicidad es menos pronunciado.

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