Ciclofosfamida

La ciclofosfamida está bien adsorbida en el tracto gastrointestinal, tiene una capacidad mínima de unión a proteínas. Los metabolitos activos e inactivos de la ciclofosfamida son eliminados por los riñones. La vida media del medicamento es de aproximadamente 7 horas, la concentración máxima en el suero sanguíneo se produce 1 hora después de la administración.

La violación de la función renal puede conducir a un aumento en la actividad inmunosupresora y tóxica de la droga.

Los metabolitos de actina de la ciclofosfamida afectan a todas las células de crecimiento rápido, especialmente aquellas en la fase S del ciclo celular. Uno de los metabolitos más importantes de la ciclofosfamida es la acroleína, cuya formación causa daños tóxicos en la vejiga.

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Tratamiento con ciclofosfamida

Hay dos conceptos tratamiento con ciclofosfamida: la ingesta oral en una dosis de 1-2 mg / kg por día y de bolo intermitente administración intravenosa de dosis altas (terapia de pulso) la preparación en una dosis de 500-1000 mg / m ² durante los primeros 3-6 meses de mensual, y luego 1 vez en 3 meses durante 2 años o más. En ambos regímenes de tratamiento, es necesario mantener el recuento de leucocitos en pacientes dentro de 4000 mm ³. Por lo general, el tratamiento con ciclofosfamida (con la excepción de la artritis reumatoide) se combina con la administración de dosis moderadas o altas de glucocorticosteroides, incluida la terapia de pulso.

Ambos regímenes aproximadamente igualmente eficaces, pero en contra de la frecuencia de la toxicidad intravenosa intermitente menos que en la administración oral constante, pero el último hecho se prueba solamente con nefritis lúpica. Al mismo tiempo, existe evidencia de que los pacientes con granulomatosis de Wegener FLEG la terapia y la ingesta oral ciclofosfamida son igualmente eficaces contra sólo los resultados inmediatos, pero la remisión de larga duración logran alcanzar sólo con la ingesta diaria oral a largo plazo de la droga. Por lo tanto, la terapia de pulso es diferente de la administración a largo plazo de bajas dosis de ciclofosfamida al perfil terapéutico. En algunos casos, la administración oral de dosis bajas de ciclofosfamida tiene ventajas sobre la administración intermitente de dosis altas. Por ejemplo, en la fase de inducción es el riesgo de supresión de la médula ósea fue mayor en los pacientes tratados con la terapia FLEG, en comparación con los pacientes que recibieron ciclofosfamida de dosis baja. Como un verdadero cambio en el número de leucocitos en sangre periférica después de la terapia de pulso es evidente en 10-20 días, una dosis de ciclofosfamida sólo puede ser modificada después de un mes, mientras que en la dosis diaria de fármaco recepción ciclofosfamida pueden ser seleccionados sobre la base de la monitorización continua del nivel de leucocitos de sangre periférica y cambio en la función renal El peligro de reacciones tóxicas en las primeras etapas de tratamiento con dosis altas de ciclofosfamida es particularmente alta en los pacientes con disfunción múltiple de órganos, la rápida progresión de la insuficiencia renal, isquemia intestinal, así como en pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides.

En el proceso de tratamiento con ciclofosfamida, es extremadamente importante controlar cuidadosamente los parámetros de laboratorio. Al comienzo del tratamiento, se debe realizar un análisis de sangre general, determinación del nivel de sedimento en las plaquetas y la orina cada 7-14 días, y con la estabilización del proceso y la dosis del medicamento, cada 2 3 meses.

¿Cómo funciona la ciclofosfamida?

La ciclofosfamida tiene la capacidad de influir en las diversas etapas de la respuesta inmune celular y humoral. Causa:

• linfopenia absoluta T y B con eliminación predominante de linfocitos B;
• Supresión de la transformación blástica de linfocitos en respuesta a estímulos antigénicos, pero no mitogénicos;
• inhibición de la síntesis de anticuerpos e hipersensibilidad cutánea a la piel;
• disminución en el nivel de inmunoglobulinas, desarrollo de hipogammaglobulinemia;
• supresión de la actividad funcional de los linfocitos B in vitro.

Sin embargo, junto con la inmunosupresión descrito efecto inmunoestimulador de la ciclofosfamida asociada creído, con diferentes sensibilidad de los linfocitos T y B expuestos a drogas. Los efectos de la ciclofosfamida en el sistema inmunitario y, hasta cierto punto, dependen de las características de la terapia. Por ejemplo, hay evidencia de que la prolongación de pie recibir ciclofosfamida de baja dosis en mayor medida provoca la depresión de la inmunidad celular, la administración intermitente de dosis altas se asocia principalmente con supresión de la inmunidad humoral. En estudios experimentales recientes de desarrollar espontáneamente una enfermedad autoinmune hecho en ratones transgénicos, se demostró que la ciclofosfamida influido en grados variables para diferentes subpoblaciones de linfocitos T, que controlan la síntesis de anticuerpos y autoanticuerpos. Se encontró que la ciclofosfamida suprime en gran medida Th1 dependiente de Th2-dependiente, la reacción inmune, lo que explica la razón más pronunciada la supresión de la síntesis de autoanticuerpos contra el tratamiento con ciclofosfamida en las enfermedades autoinmunes.

Uso clínico

La ciclofosfamida es ampliamente utilizada en el tratamiento de diversas enfermedades reumáticas:

• Lupus eritematoso sistémico. Glomerulonefritis, trombocitopenia, neumonitis, enfermedad cerebrovascular, miositis.
• Sistmnye vasculitis: granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Takayasu, síndrome Chardzhev-Strauss, kriolobulinemiya mixta esencial, enfermedad de Behçet, vasculitis hemorrágica, vaskudit reumatoide.
• Artritis reumatoide
• Miopatías inflamatorias idiopáticas.
• Esclerodermia sistémica

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Efectos secundarios

Potencialmente reversible:

• Supresión de la hematopoyesis de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia).
• Lesión en la vejiga (cistitis hemorrágica).
• Enfermedad gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal).
• Infecciones intercurrentes.
• Alopecia

Potencialmente irreversible:

• Carcinogénesis
• Infertilidad
• Graves complicaciones infecciosas.
• Efectos cardiotóxicos
• Fibrosis pulmonar intersticial.
• Necrosis del hígado

La complicación más común que surge del tratamiento de la ciclofosfamida es la cistitis hemorrágica, cuyo desarrollo se ha descrito en casi el 30% de los pacientes. La frecuencia de cistitis hemorrágica es algo menor en el contexto de administración parenteral que oral de ciclofosfamida. Aunque la cistitis hemorrágica se conoce como complicaciones reversibles, en algunos casos precede al desarrollo de fibrosis e incluso cáncer de vejiga. Para la prevención de la cistitis hemorrágica, se recomienda el uso de mesna, un agente desintoxicante, que reduce el riesgo de cistitis hemorrágica causada por la ciclofosfamida.

El componente activo de mesna es la sustancia sulfhidrilo sintética 2-mercaptoetanosulfonato. Se presenta en forma de una solución estéril que contiene 100 mg / ml de mesna y 0,025 mg / ml de edetato (pH 6,6-8,5). Después de la inyección intravenosa, mesna se oxida muy rápidamente en su metabolito principal mesna-disulfuro (dimesna), que es eliminado por los riñones. En el riñón, disulfuro de mesna se reduce a los grupos tiol libres (mesna) que son capaces de reaccionar químicamente con metabolitos ciclofosfamida urotoksicheskimi - acroleína y 4-hidroxiciclofosfamida.

Mesna se administra por vía intravenosa en una cantidad igual al 20% de la dosis de ciclofosfamida (volumen / volumen), antes y después de 4 y 8 horas después de tomar ciclofosfamida. La dosis total de mesna es 60% de la dosis de ciclofosfamida.