Diagnóstico del retraso puberal

Se determina la presencia de estigmas de síndromes hereditarios y congénitos, así como las características de la pubertad de ambos padres y familiares directos (primer y segundo grado de parentesco). Los antecedentes familiares deben recopilarse durante una conversación con los familiares de la paciente, principalmente con la madre. Se evalúan las características del desarrollo intrauterino, la evolución del período neonatal, las tasas de crecimiento y el desarrollo psicosomático; se evalúan las condiciones de vida y las características nutricionales de la niña desde el momento del nacimiento, y se determinan datos sobre el estrés físico, psicológico y emocional; se especifica la edad y la naturaleza de las operaciones, así como la evolución y el tratamiento de las enfermedades padecidas a lo largo de los años de vida. Se debe prestar especial atención a la información sobre la presencia de infertilidad y enfermedades endocrinas en familiares, así como enfermedades infecciosas y somáticas en un niño durante el primer año de vida, enfermedades del sistema nervioso central y traumatismos craneoencefálicos, ya que la presencia de estas afecciones y enfermedades en las niñas aumenta significativamente la probabilidad de un pronóstico desfavorable para la restauración de la función del sistema reproductivo. La mayoría de las niñas con pubertad tardía familiar tienen antecedentes de menarquia tardía en la madre y otras parientes cercanas, así como retraso en el crecimiento del vello sexual o en el desarrollo genital externo en el padre. En pacientes con síndrome de Kallmann, debe confirmarse la presencia de familiares con función olfatoria reducida o anosmia completa.

Las madres de niñas con disgenesia de las gónadas a menudo señalan la exposición a sustancias químicas y factores físicos nocivos durante el embarazo, exposición alta o frecuente a radiaciones (rayos X, radiación de ultra alta frecuencia, láser y ultrasonidos), trastornos metabólicos y hormonales, intoxicación debido al uso de medicamentos embriotóxicos y sustancias narcóticas, enfermedades infecciosas agudas, especialmente de naturaleza viral.

Hasta la pubertad, el desarrollo de un niño con disgenesia gonadal XY no difiere del de sus compañeros. Durante la adolescencia, a pesar del crecimiento oportuno del vello sexual, no se desarrollan las glándulas mamarias ni se produce la menarquia.

Examen físico

Incluye un examen general y la medición de la estatura y el peso corporal. Simultáneamente, se registran las características de la distribución y el grado de desarrollo del tejido adiposo subcutáneo, se comparan la estatura y el peso corporal con los estándares de edad regionales y se registran signos de síndromes hereditarios y cicatrices postoperatorias, incluidas las craneales.

Las etapas de la pubertad en las niñas se evalúan teniendo en cuenta el grado de desarrollo de las glándulas mamarias y el crecimiento del vello genital (púbico) (criterios de Tanner de 1969 con modificaciones modernas).

Al examinar los genitales externos, además de la línea del vello púbico, se evalúan la forma y el tamaño del clítoris, los labios mayores y menores, las características estructurales del himen y la abertura externa de la uretra. Se presta atención al color de la piel de los labios, al color de la mucosa del vestíbulo vaginal y a la naturaleza de la secreción del tracto genital. La exploración de las paredes de la vagina y el cuello uterino (vaginoscopia) debe realizarse con tubos especiales o espejos infantiles de diferentes tamaños con iluminación. Para reducir la probabilidad de errores diagnósticos, se debe realizar una exploración rectoabdominal después de un enema de limpieza el día anterior a la exploración.

Investigación de laboratorio

Determinación de los niveles hormonales en la sangre.

• La determinación del nivel de FSH, LH, estradiol y sulfato de dehidroepiandrosterona (y, si está indicado, testosterona, cortisol, 17-hidroxiprogesterona, pregnenolona, progesterona, somatotropina, prolactina, TSH, tiroxina libre, anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea) permite aclarar los trastornos hormonales subyacentes al retraso de la pubertad. En el retraso constitucional de la pubertad y el hipogonadismo hipogonadotrópico, se observa una disminución en la concentración de LH y FSH. En el daño gonadal primario en niñas de 11 a 12 años, el nivel de hormonas gonadotrópicas es muchas veces mayor que el límite superior de la norma para mujeres en edad reproductiva. En todos los pacientes con retraso de la pubertad, el nivel de estradiol corresponde a los valores prepuberales (menos de 60 pmol/l). El contenido de sulfato de dehidroepiandrosterona en niñas con hipogonadismo hipergonadotrópico corresponde a la edad; En el hipogonadismo hipogonadotrópico, incluido el hipogonadismo funcional, su nivel está por debajo de la norma de edad.

• Prueba con agonistas (análogos) de la GnRH (en pacientes con una edad ósea menor de 11 años, no es informativa). El estudio se realiza por la mañana después de una noche de sueño completo. Dado que la secreción de gonadotropinas es pulsátil, los valores iniciales de LH y FSH deben determinarse dos veces: 15 minutos antes e inmediatamente antes de la administración de la hormona liberadora de gonadotropina. La concentración basal se calcula como la media aritmética de dos mediciones. Se administra rápidamente por vía intravenosa un fármaco diario que contiene un análogo de la GnRH en una dosis de 25-50 μg/m² ⁽ generalmente 100 μg) con muestreo de sangre venosa al inicio, a los 30, 45, 60 y 90 minutos. El nivel inicial de gonadotropinas se compara con cualesquiera tres valores estimulados más altos. El aumento máximo en los niveles de LH generalmente se determina 30 minutos después de la administración del fármaco, y el de FSH, a los 60-90 minutos. Un aumento en el nivel de gonadotropinas (lo mismo para LH y FSH) a valores superiores a 5 UI/L indica suficiente reserva y capacidad funcional de la glándula pituitaria en pacientes con inmadurez funcional y enfermedades del hipotálamo. Un aumento en el nivel de FSH a 10 UI/L o más y su predominio sobre el nivel de LH puede indicar una menarquia inminente (en el año del examen). Por el contrario, el predominio del nivel estimulado de LH sobre el contenido de FSH es un signo frecuente de defectos enzimáticos parciales en la síntesis de esteroides sexuales en pacientes con pubertad tardía. La ausencia de dinámica o un aumento insignificante en el nivel estimulado de gonadotropinas (por debajo de los valores puberales de 5 UI/L) indican una capacidad de reserva reducida de la glándula pituitaria en pacientes con hipopituitarismo congénito u orgánico. Una prueba negativa no permite diferenciar entre patologías del hipotálamo y la glándula pituitaria. Un aumento hiperreactivo (de 30 veces o más) en los niveles de LH tras la administración de GnRH sugiere un pronóstico desfavorable para el tratamiento restaurador no hormonal en niñas con pubertad tardía. Al mismo tiempo, la hipersecreción de hormonas gonadotrópicas tras la administración de un agonista (análogo) de GnRH (un aumento de los niveles de LH y FSH a 50 UI/l o más), incluso en pacientes con niveles de gonadotropina inicialmente prepuberales, es característica de la pubertad tardía debida a insuficiencia ovárica congénita o adquirida.
• Determinación del nivel de estradiol en sangre venosa 4 horas y 5-7 días después de la administración de un análogo de GnRH. Se observa un aumento fiable del estradiol en niñas con retraso funcional de la pubertad y defectos congénitos de los receptores de GnRH.
• Determinación del nivel de LH cada 20-30 minutos por la noche o su excreción urinaria diaria total. El aumento de la secreción nocturna de LH en pacientes con gonadotropinas séricas en niveles prepuberales permite diagnosticar la variante constitucional de la DPP, y la ausencia de diferencias entre los niveles de LH nocturnos y diurnos (hipogonadismo hipogonadotrópico).
• Las pruebas citogenéticas (determinación del cariotipo) se realizan para la detección temprana del cromosoma Y o sus fragmentos en pacientes con retraso puberal hipergonadotrópico. Las pruebas genéticas moleculares revelan mutaciones en el gen SRY en aproximadamente el 20 % de los pacientes.
• Determinación de autoanticuerpos contra antígenos ováricos en casos de sospecha de naturaleza autoinmune de insuficiencia ovárica.

Métodos instrumentales

• La ecografía de los órganos pélvicos en niñas con pubertad tardía funcional permite evaluar el grado de desarrollo del útero y los ovarios, incluyendo la detección de un aumento en el diámetro de los folículos quísticos en respuesta a una prueba con agonistas de la GnRH. En la forma constitucional de pubertad tardía, el útero y las gónadas se visualizan bien, tienen tamaños prepuberales, y en la mayoría de las pacientes, se detectan folículos únicos en los ovarios. En el hipogonadismo hipogonadotrópico, el útero y los ovarios están gravemente subdesarrollados, y en el hipogonadismo hipergonadotrópico, en lugar de ovarios o testículos, se encuentran cordones foliculares sin aparato folicular, cuyo tamaño anteroposterior no excede 1 cm (en ausencia de un tumor en la gónada).
• Ecografía de la glándula tiroides y de los órganos internos (según esté indicado) en pacientes con enfermedades somáticas y endocrinas crónicas.
• Ecografía de las glándulas mamarias. La imagen corresponde a un período de reposo relativo, típico de las niñas prepúberes.
• Radiografía de la mano y muñeca izquierdas para determinar la edad ósea y el pronóstico del crecimiento. En el retraso constitucional de la pubertad, la edad ósea, el crecimiento y la pubertad se corresponden. En el retraso gonadotrópico o gonadal aislado de la pubertad, la edad ósea presenta un retraso significativo respecto a la edad calendario, sin superar los 11,5-12 años al finalizar la pubertad fisiológica.
• La resonancia magnética cerebral permite determinar el estado de la región hipotálamo-hipofisaria en la pubertad tardía hipogonadotrópica. La exploración de la hipófisis y el hipotálamo con un pequeño paso, incluso complementada con contraste de la red vascular, permite detectar tumores con un diámetro superior a 5 mm, hipoplasia o aplasia congénita y adquirida de la hipófisis y el hipotálamo, anomalías vasculares cerebrales, ectopia de la neurohipófisis y ausencia o subdesarrollo grave de los bulbos olfatorios en pacientes con síndrome de Kallmann.
• La radiografía del cráneo es un método informativo confiable para diagnosticar tumores de la región hipotálamo-hipofisaria que deforman la silla turca (ensanchamiento de la entrada, destrucción de la espalda, aumento de tamaño, adelgazamiento y deformación del contorno de las paredes y el fondo).
• La densitometría (absorciometría de rayos X) está indicada para todas las niñas con pubertad tardía con el fin de diagnosticar tempranamente la deficiencia de densidad mineral ósea.
• La oftalmoscopia tiene valor diagnóstico para el diagnóstico de retinitis pigmentosa específica en pacientes con síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, defectos en la visión del color y coloboma retiniano en pacientes con síndrome de Kallmann, retinopatía en pacientes con pubertad tardía debido a diabetes mellitus, insuficiencia hepática y renal crónica, y determinación de los campos visuales - para evaluar el grado de daño al quiasma óptico por tumores cerebrales.
• Prueba de audición si se sospecha deficiencia aislada de gonadotropina o síndrome de Turner con manifestaciones clínicas mínimas.
• Prueba olfativa para sospecha de síndrome de Kallmann en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico.

Diagnóstico diferencial

Forma constitucional de la ZPS

Los padres de niñas con pubertad tardía presentan tasas de pubertad y crecimiento similares (el doble que la madre). Las pacientes presentan un retraso en el crecimiento y el peso corporal entre los 3 y los 6 meses de vida, lo que conlleva un retraso moderado en el desarrollo físico a la edad de 2-3 años. En el momento del examen, la estatura de las niñas, por regla general, corresponde a los indicadores del percentil 3-25 de sus pares sanas. Es posible que se produzca una disminución en la proporción de las partes superior e inferior del cuerpo debido a un crecimiento más prolongado de las extremidades inferiores con una osificación lenta de las epífisis de los huesos tubulares. La tasa de crecimiento lineal en esta forma de pubertad tardía es de al menos 3,7 cm/g. El estirón puberal es menos pronunciado y se produce entre los 14 y los 18 años. El peso corporal de las pacientes corresponde a los estándares de su edad, pero la figura permanece infantil debido a la escasa acumulación de grasa subcutánea en las caderas y los glúteos. La edad biológica presenta un retraso de 1,6 a 4 años con respecto a la edad cronológica. No se presentan anomalías somáticas, y el desarrollo de todos los órganos y sistemas presenta un retraso equivalente (retraso). Un rasgo característico de la forma constitucional de pubertad tardía es la correspondencia entre la maduración física (altura) y sexual (glándulas mamarias y vello púbico) y la madurez biológica (edad ósea), con el mismo retraso de estos parámetros con respecto a la edad natural. Durante una exploración ginecológica, se detecta un desarrollo insuficiente de los labios mayores y menores, una mucosa delgada de la vulva, la vagina y el cuello uterino, y un subdesarrollo del útero.

Hipogonadismo hipogonadotrópico

• En el cuadro clínico, los signos de un retraso significativo de la pubertad se combinan con síntomas de enfermedades cromosómicas, síntomas neurológicos (en caso de enfermedades extensas, postraumáticas y postinflamatorias del sistema nervioso central), cambios característicos en el estado mental (anorexia nerviosa y bulimia), signos específicos de enfermedades somáticas crónicas endocrinas y graves.
• Las niñas con síndrome de Kallmann presentan un desarrollo físico similar a las normas regionales de edad. El retraso puberal es pronunciado. El síntoma más común del síndrome es la anosmia o la hiposmia. Es posible que presenten pérdida auditiva, ataxia cerebral, nistagmo, epilepsia y defectos del desarrollo (labio hendido o paladar duro, incisivo maxilar impar, aplasia o hipoplasia del bulbo del nervio óptico y del riñón, acortamiento de los metacarpianos).
• Los pacientes con síndrome de Prader-Willi presentan signos como hipotonía muscular neonatal, ataques de letargo, hiperfagia, enanismo, disminución del tamaño de brazos y piernas y acortamiento de dedos, bulimia y obesidad mórbida, retraso mental moderado, terquedad y tedio pronunciados desde la primera infancia. Las niñas presentan rasgos faciales característicos (ojos almendrados, ojos muy juntos, cara estrecha y boca triangular).
• En el síndrome de Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, el síntoma más significativo, además del enanismo y la obesidad temprana, es la retinosis pigmentaria y el coloboma retiniano. Otros síntomas de la enfermedad incluyen paraplejía espástica neonatal, polidactilia, displasia quística renal, retraso mental y diabetes mellitus.
• Las niñas con síndrome de Russell tienen un retraso marcado en el desarrollo físico (enanismo) y ausencia de pubertad, asimetría en el desarrollo esquelético, incluidos los huesos faciales del cráneo, una cara triangular característica debido al subdesarrollo de la mandíbula inferior (hipognatia) y manchas de pigmento de color café en la piel del cuerpo.
• El síndrome de Hand-Schüller-Christian, causado por ectopia múltiple y proliferación de histiocitos en el cerebro, incluyendo el hipotálamo, el tallo cerebral y el lóbulo posterior de la hipófisis, en la piel, los órganos internos y los huesos, se manifiesta con retraso del crecimiento y pubertad tardía, diabetes insípida y síntomas de daño a los órganos y tejidos correspondientes. Con la infiltración de la órbita, se observa exoftalmos; en los huesos maxilares, pérdida de piezas dentales; en los huesos temporales y mamilares, otitis media crónica y pérdida auditiva; en las extremidades y costillas, granulomas eosinofílicos y fracturas; en los órganos internos, se observan síntomas de crecimiento tumoral múltiple.
• Se puede presumir la presencia de una mutación congénita del gen del receptor de GnRH en niñas sin otras causas de retraso puberal, pero cuyo examen reveló manifestaciones pronunciadas de deficiencia de los efectos estrogénicos. Se presentan niveles normales o moderadamente reducidos de LH y FSH (generalmente inferiores a 5 UI/L), con un contenido de otras hormonas hipofisarias dentro de los límites normales y sin anomalías del desarrollo.
• A diferencia del retraso constitucional de la pubertad, los signos del hipogonadismo hipogonadotrópico no desaparecen con la edad.

Hipogonadismo hipergonadotrópico

• En el síndrome de Turner y sus variantes, los pacientes con la llamada forma típica de disgenesia gonadal, que tienen anomalías estructurales de un solo cromosoma X (monosomía X), especialmente su brazo corto, son los más afectados por los signos patológicos. Al nacer, estos niños tienen bajo peso corporal y linfedema de brazos y piernas (síndrome de Bonnevie-Ullrich). Las tasas de crecimiento hasta los 3 años son relativamente estables y difieren ligeramente de la norma, pero la edad ósea en pacientes de 3 años se retrasa 1 año. Posteriormente, la desaceleración de las tasas de crecimiento progresa y la edad ósea se retrasa aún más. El estirón puberal se desplaza a los 15-16 años y no supera los 3 cm. Manifestaciones externas típicas del síndrome de Turner: un tórax tiroideo desproporcionadamente grande con pezones ampliamente espaciados de glándulas mamarias subdesarrolladas; desviación en valgo de las articulaciones de los codos y las rodillas; múltiples marcas de nacimiento o vitíligo; hipoplasia de las falanges terminales del cuarto y quinto dedo y uñas; Cuello corto de "esfinge" con pliegues pterigoideos que se extienden desde las orejas hasta la apófisis escapular (cuello de golondrina); deformación de las aurículas y línea de implantación del cabello baja en el cuello. Los rasgos faciales se alteran como resultado del estrabismo, la forma mongoloide de los ojos (epicanto), la caída del párpado superior (ptosis), la deformación de los dientes, el subdesarrollo de la mandíbula inferior (micrognatia y retrognatia) y un paladar gótico. Los pacientes con síndrome de Turner suelen presentar otitis e hipoacusia, daltonismo, cardiopatías congénitas, defectos aórticos (coartación y estenosis del orificio) y de los órganos urinarios (riñón en herradura, localización retrocava de los uréteres, su duplicación, aplasia renal unilateral). También se observa hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune y diabetes mellitus. En las formas latentes, la mayoría de los estigmas no son evidentes. Sin embargo, un examen cuidadoso, incluso en pacientes de estatura normal, revela una forma irregular de las aurículas, un paladar gótico o alto, escaso crecimiento de vello en el cuello e hipoplasia de las falanges terminales del cuarto y quinto dedo de las manos y de los pies. La estructura de los genitales externos e internos es femenina, pero los labios mayores y menores, la vagina y el útero están gravemente subdesarrollados. Las glándulas sexuales subdesarrolladas en forma de hebras eco-negativas se encuentran en el borde de la entrada de la pelvis pequeña. Alrededor del 25% de las niñas con síndrome de Turner tienen pubertad y menarquia espontáneas, lo que se debe a la preservación de un número suficiente de ovocitos al momento del nacimiento. En el período puberal, las pacientes que menstrúan se caracterizan por sangrado uterino.
• La forma "pura" de disgenesia gonadal se manifiesta por un infantilismo sexual pronunciado en ausencia de anomalías del desarrollo muscular, esquelético y de otros sistemas. Los pacientes suelen presentar un crecimiento normal y un fenotipo femenino, como el del cariotipo 46.XX. La edad ósea de los pacientes con la forma "pura" de disgenesia gonadal es inferior a la edad calendario, pero este retraso es menos pronunciado que en el síndrome de Turner.
• 46. La disgenesia gonadal XY debe diferenciarse de la forma central de pubertad tardía, la forma pura de disgenesia gonadal con un conjunto de cromosomas sexuales femeninos y otras formas de reversión sexual XY. Los pacientes con disgenesia XY se diferencian de las formas centrales de pubertad tardía por presentar un alto contenido de hormonas gonadotrópicas en sangre, gónadas de menor tamaño (según datos ecográficos) y la ausencia de aparato folicular, un desfase considerable entre la edad biológica y la edad calendario (de 3 años o más) y la ausencia de patología del SNC. Los pacientes con disgenesia XY se diferencian de la forma pura de disgenesia gonadal, sin reversión sexual, por presentar cromatina sexual negativa y la presencia de un cromosoma Y en el cariotipo. Estos pacientes pueden presentar virilización de los genitales externos. Los pacientes con disgenesia XY se diferencian de los pacientes con falso hermafroditismo masculino, en quienes tanto el sexo gonadal como el hormonal son masculinos, por la presencia de derivados de los conductos de Müller, la ubicación de las glándulas sexuales disgenéticas en la cavidad abdominal y la hipergonadotropinemia en el contexto de niveles bajos de estradiol y testosterona.

Indicaciones de consulta con otros especialistas

Consulta con genetista por forma hipergonadotrópica de pubertad tardía para investigación genealógica y citogenética.

Para los pacientes con pubertad retrasada, es necesaria una consulta con un endocrinólogo para aclarar el diagnóstico, las características del curso y la terapia de la diabetes mellitus, síndrome de hipercorticismo, patología tiroidea, obesidad, así como para aclarar las causas de baja estatura y decidir sobre la posibilidad de terapia con hormona de crecimiento recombinante.

En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico está indicada la consulta con un neurocirujano para decidir el tratamiento quirúrgico si se detectan lesiones ocupantes de espacio en el cerebro.

Consulta con pediatras especializados teniendo en cuenta enfermedades sistémicas que causaron retraso puberal.

Consulta con psicoterapeuta para el tratamiento de la anorexia y bulimia nerviosa y psicógena.

Consulta con psicólogo para mejorar la adaptación psicosocial de niñas con retraso puberal.

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