Tratamiento del retraso puberal

Objetivos del tratamiento para la pubertad tardía

• Prevención de la malignidad de las gónadas disgenéticas localizadas en la cavidad abdominal.
• Estimulación del crecimiento puberal en pacientes con retraso del crecimiento.
• Reposición de la deficiencia de hormonas sexuales femeninas.
• Estimulación y mantenimiento del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios para formar la figura femenina.
• Activación de procesos de osteosíntesis.
• Prevención de posibles problemas psicológicos y sociales agudos y crónicos.
• Prevención de la infertilidad y preparación al parto mediante fertilización in vitro con óvulos de donante y transferencia de embriones.

Indicaciones de hospitalización

Realización de medidas de tratamiento y diagnóstico:

• pruebas con análogos de la hormona liberadora;
• estudio del ritmo circadiano y la secreción nocturna de gonadotropinas y hormona del crecimiento;
• pruebas con insulina y clonidina (clonidina) para aclarar las reservas de secreción somatotrópica.

La determinación del cromosoma Y en el cariotipo de un paciente con fenotipo femenino es una indicación absoluta para la extirpación bilateral de las gónadas con el fin de prevenir su degeneración tumoral.

Tratamiento no farmacológico de la pubertad tardía

Para las niñas con formas centrales y constitucionales de pubertad tardía: cumplimiento del régimen de trabajo y descanso, corrección de la actividad física, mantenimiento de una nutrición adecuada y compensación de la enfermedad somática subyacente.

Tratamiento farmacológico de la pubertad tardía

No existen datos fiables sobre la eficacia de los complejos vitamínicos-minerales ni de los adaptógenos en niñas con retraso puberal constitucional. Tras la prueba con DiPr, se observó una activación de la pubertad en estas niñas. Las niñas con retraso puberal constitucional pueden someterse a tratamientos de 3 a 4 meses con fármacos que contienen hormonas sexuales de forma secuencial y constante, utilizados como terapia de reemplazo hormonal.

Como terapia no hormonal para pacientes con amenorrea hipogonadotrópica, se recomienda un complejo compuesto por fármacos antihomotóxicos seleccionados individualmente o fármacos que mejoran la función del sistema nervioso central. El tratamiento debe durar al menos 6 meses. La elección de las estrategias de manejo adicionales para la paciente debe basarse en la dinámica del contenido de hormonas gonadotrópicas, estradiol y testosterona, así como en los datos obtenidos mediante la monitorización del tamaño del útero y el estado del aparato folicular ovárico.

En pacientes con pubertad tardía hipergonadotrópica y disgenesia gonadal, está indicada la terapia diaria con estrógenos en gel (Divigel, Estrogel, etc.), comprimidos (Progynova 1-2 mg/día, Estrofem 2 mg/día, etc.) o parches (Klimara, Estroderm, etc.) o estrógenos conjugados en comprimidos diarios (Premarin a una dosis de 0,625 mg/día, etc.) para la estrogenización inicial del cuerpo. El uso de etinilestradiol en comprimidos diarios (Microfollin 25 mcg/día) está actualmente limitado debido a la posibilidad de un desarrollo desfavorable o inadecuado de las glándulas mamarias y el útero. Debido al alto riesgo de degeneración maligna de las glándulas sexuales durante el tratamiento con estrógenos, la terapia de reemplazo hormonal en pacientes con cariotipo 46.XY y disgenesia gonadal debe realizarse estrictamente después de una trompa de Falopio bilateral y una tubectomía.

Si se presentan reacciones regulares similares a las menstruales, se incluyen gestágenos en el complejo terapéutico de forma cíclica (Duphaston (didrogesterona) a 10-20 mg/día, Utrozhestan (progesterona) a una dosis de 100-200 mg/día o acetato de medroxiprogesterona a 2,5-10 mg/día desde el día 19 hasta el 28 de la ingesta de estradiol). Es posible prescribir estradiol tanto en combinación secuencial con progestágenos (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) en un modo de 21 días con descansos de 7 días, como en un modo continuo sin descansos (Femoston 2/10). En pacientes mayores de 16 años, es aconsejable utilizar Divitren para la rápida aparición de caracteres sexuales secundarios y un aumento del útero. Para acelerar la formación de las glándulas mamarias, se recomienda prescribir anticonceptivos orales combinados. Después de lograr los resultados deseados en ambos casos, se indica una transición a medicamentos utilizados en un modo secuencial constante.

Además de la terapia hormonal sustitutiva, si se detecta una disminución de la densidad mineral ósea, se prescribe osteogenon en dosis de 1 comprimido 3 veces al día durante 4-6 meses al año. El medicamento se administra bajo control de la edad ósea hasta el cierre de las zonas de crecimiento y bajo control densitométrico de la disgenesia gonadal XY. Se recomienda realizar tratamientos semestrales con preparados de calcio: Natekal D ₃, calcio D-Nycomed, Vitrum Osteomag, calcio-Sandoz forte.

En pacientes de baja estatura con gonadismo hipo e hipergonadotrópico con índices de crecimiento por debajo del percentil 5, se utiliza somatropina (hormona de crecimiento recombinante). El fármaco se administra por vía subcutánea una vez al día por la noche. La dosis diaria es de 0,07-0,1 UI/kg o 2-3 UI/m ², lo que corresponde a una dosis semanal de 0,5-0,7 UI/kg o 14-20 UI/m ². A medida que la niña crece, la dosis debe ajustarse regularmente en función del peso o la superficie corporal. La terapia se lleva a cabo bajo control del crecimiento cada 3-6 meses hasta el período correspondiente a los índices de edad ósea de 14 años, o cuando la tasa de crecimiento disminuye a 2 cm por año o menos. Las niñas con síndrome de Turner requieren una dosis inicial más alta del fármaco. La más eficaz es la administración de 0,375 UI/kg por día, pero la dosis puede aumentarse.

Para las niñas de baja estatura con síndrome de Turner, se puede prescribir oxandrolona (un esteroide anabólico no aromatizante) en una dosis de 0,05 mg/kg por día durante un período de 3 a 6 meses para mejorar el crecimiento, mientras toman la hormona del crecimiento.

Al elegir el tipo de terapia con esteroides sexuales para reponer la deficiencia de estrógenos y la dosis de los fármacos, no se debe considerar la edad cronológica (de pasaporte), sino la edad biológica del niño. Actualmente, es común usar fármacos similares a los estrógenos naturales, según un esquema de aumento, si la edad ósea alcanza los 12 años.

La dosis inicial de estrógenos debe ser de 1/4 a 1/8 de la dosis utilizada para el tratamiento de mujeres adultas: estradiol en forma de parche a 0,975 mg/semana o en forma de gel a 0,25 mg/día, o estrógenos conjugados a 0,3 mg/día durante un periodo de 3 a 6 meses. Si no se observa sangrado menstrual durante los primeros 6 meses de tratamiento con estrógenos, se duplica la dosis inicial y, después de al menos 2 semanas, se prescribe progesterona adicional durante 10 a 12 días. Si se produce sangrado, es necesario realizar una simulación del ciclo menstrual. Se prescribe estradiol en forma de parche de 0,1 mg/semana o gel de 0,5 mg/día o estrógenos conjugados a una dosis de 0,625 mg/día con la adición de fármacos que contienen progesterona (didrogesterona a 10-20 mg/día o progesterona micronizada (utrogestan) a 200-300 mg/día). Los estrógenos se toman diariamente de forma continua, la progesterona, durante 10 días cada 20 días de toma de estrógenos. Es posible tomar fármacos que contienen un análogo de la progesterona nativa cada 2 semanas en el contexto del uso continuo de estrógenos. En el transcurso de 2-3 años de tratamiento hormonal, la dosis de estrógenos debe aumentarse gradualmente a la dosis estándar, teniendo en cuenta la tasa de aumento de la longitud corporal, la edad ósea, el tamaño del útero y las glándulas mamarias. La dosis estándar de estrógenos para compensar la deficiencia de efectos estrogénicos, que por lo general no tiene consecuencias negativas, es de 1,25 mg/día para estrógenos conjugados, 1 mg/día para gel con estradiol y 3,9 mg/semana para parches de estrógeno. Sin duda, los fármacos que contienen estradiol y progesterona (medroxiprogesterona, didrogesterona) en una proporción fija presentan ventajas. El tratamiento con dosis más altas de estrógenos acelera el cierre de las zonas de crecimiento epifisario y el desarrollo de mastopatía, además de aumentar el riesgo de cáncer de endometrio y de mama.

Los principales criterios de eficacia de la terapia son el inicio del crecimiento y desarrollo de las glándulas mamarias, la aparición del vello genital, el aumento del crecimiento lineal y la diferenciación progresiva del esqueleto (aproximación de la edad biológica a la edad de pasaporte).

Tratamiento quirúrgico de la pubertad tardía

La intervención quirúrgica está indicada en pacientes con quistes y tumores en crecimiento de la glándula pituitaria, la región hipotalámica y el tercer ventrículo del cerebro.

Debido al mayor riesgo de transformación neoplásica de las gónadas disgenéticas ubicadas en la cavidad abdominal, así como a la alta frecuencia de detección de patología de las trompas de Falopio y del mesosalpinx, todos los pacientes con disgenesia gonadal XY inmediatamente después del diagnóstico requieren la extirpación bilateral de los apéndices uterinos (junto con las trompas de Falopio), principalmente por método laparoscópico.

Periodos aproximados de incapacidad laboral

De 10 a 30 días durante los exámenes y procedimientos diagnósticos en un entorno hospitalario. De 7 a 10 días durante el tratamiento quirúrgico.

Gestión adicional

Todas las niñas con retraso constitucional de la pubertad deben incluirse en el grupo de riesgo para el desarrollo de deficiencia de densidad mineral ósea y requieren observación dinámica hasta el final de la pubertad.

Las pacientes con pubertad ovárica tardía e hipogonadismo hipogonadotrópico, si el tratamiento no hormonal no produce resultados, requieren terapia de reemplazo con esteroides sexuales de por vida (hasta la menopausia natural) y un monitoreo dinámico constante. Para evitar sobredosis y efectos secundarios indeseables durante los primeros 2 años de tratamiento, se recomienda realizar un control cada 3 meses. Estas medidas permiten establecer contacto psicológico con las pacientes y ajustar rápidamente el régimen de tratamiento. En los años posteriores, es suficiente realizar un control cada 6-12 meses. En el tratamiento hormonal a largo plazo, se recomienda realizar un control anual. El conjunto mínimo de estudios debe incluir: ecografía de genitales, glándulas mamarias y tiroides, colposcopia, así como determinación del contenido plasmático de FSH, estradiol y progesterona, según las indicaciones, de TSH y tiroxina en la segunda fase del ciclo menstrual simulado. Un nivel de estradiol de 50-60 pmol/l se considera el mínimo para asegurar una respuesta de los órganos diana. El nivel normal de estradiol, necesario para el funcionamiento de los principales órganos del sistema reproductivo y el mantenimiento de un metabolismo normal, se encuentra entre 60 y 180 pmol/l. Al menos una vez cada dos años, es necesario evaluar la dinámica de la edad ósea si esta se encuentra por debajo de la edad calendario; si es posible estudiar el sistema esquelético, el examen debe complementarse con una densitometría.

Información para el paciente

Es recomendable capacitar a las pacientes en el uso de medicamentos (formas farmacéuticas transdérmicas, inyecciones de hormona de crecimiento) y explicarles la necesidad de un control estricto de su consumo debido al riesgo de sangrado uterino acíclico si se incumple el régimen de tratamiento. Si es necesaria la terapia con hormona de crecimiento, las pacientes y sus padres deben recibir capacitación por parte de personal médico experimentado en la técnica de administración del medicamento.

Se debe informar a las pacientes sobre la necesidad de una terapia de reemplazo hormonal a largo plazo (hasta los 45-55 años) para compensar la deficiencia de estrógenos, que afecta no solo al útero y las glándulas mamarias, sino también al cerebro, los vasos sanguíneos, el corazón, la piel, el tejido óseo, etc. En el contexto de la terapia de reemplazo hormonal, es necesario el monitoreo anual del estado de los órganos dependientes de hormonas. Es aconsejable llevar un diario de automonitoreo que indique el momento de inicio, la duración y la intensidad del sangrado similar a la menstruación. El embarazo espontáneo es imposible. Pero a pesar de esto, con la ingesta regular de hormonas sexuales femeninas, el útero puede alcanzar un tamaño que permita el trasplante de un óvulo de donante fertilizado artificialmente.

No se permiten interrupciones del tratamiento en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico e hipergonadotrópico. La interrupción de la terapia hormonal sustitutiva o su interrupción durante más de dos ciclos provoca el desarrollo de un estado de deficiencia estrogénica grave, con la aparición de reacciones vegetativas y trastornos metabólicos, así como hipoplasia de las glándulas mamarias y genitales.

Pronóstico

El pronóstico de fertilidad en pacientes con retraso puberal constitucional es favorable.

En el hipogonadismo hipogonadotrópico y en caso de terapia ineficaz consistente en fármacos antihomotóxicos seleccionados individualmente o fármacos que mejoran la función del SNC, la fertilidad puede restaurarse temporalmente mediante la administración exógena de análogos de LH y FSH (en hipogonadismo secundario) y análogos de GnRH en un régimen circulatorio (en hipogonadismo terciario).

En el hipogonadismo hipergonadotrópico, solo las pacientes con terapia hormonal sustitutiva adecuada, mediante la transferencia de un embrión de donante a la cavidad uterina y la compensación completa de la deficiencia de hormonas del cuerpo lúteo, pueden quedar embarazadas. La interrupción de la medicación suele provocar un aborto espontáneo. En el 2-5 % de las mujeres con síndrome de Turner que tuvieron pubertad y menstruación espontáneas, el embarazo es posible, pero su evolución suele ir acompañada de la amenaza de interrupción del embarazo en diversas etapas de la gestación. El embarazo y el parto favorables en pacientes con síndrome de Turner son poco frecuentes y se presentan con mayor frecuencia en los niños varones.

En pacientes con síndromes hereditarios congénitos acompañados de hipogonadismo hipogonadotrópico, el pronóstico depende de la puntualidad y eficacia de la corrección de las enfermedades concomitantes de órganos y sistemas.

En pacientes con hipogonadismo hipergonadotrópico, con un tratamiento oportuno y adecuado, es posible lograr la función reproductiva mediante la fertilización in vitro de un óvulo de donante y la transferencia de embriones.

Las pacientes que no recibieron terapia hormonal sustitutiva durante su período reproductivo padecen hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad y osteoporosis con mayor frecuencia que el promedio de la población; además, presentan con mayor frecuencia problemas psicosociales. Esto es especialmente cierto en mujeres con síndrome de Turner.

Prevención

No existen datos que confirmen la existencia de medidas desarrolladas para prevenir el retraso puberal en niñas. En las formas centrales de la enfermedad, causadas por deficiencia nutricional o actividad física inadecuada, es recomendable seguir un régimen de trabajo y descanso, en el contexto de una nutrición adecuada, antes del inicio de la pubertad. En familias con formas constitucionales de retraso puberal, es necesaria la observación por un endocrinólogo y un ginecólogo desde la infancia. No existe prevención para la disgenesia gonadal y testicular.