Diagnóstico molecular del cáncer de próstata

La historia del diagnóstico mediante biomarcadores del cáncer de próstata (CP) abarca tres cuartos de siglo. En sus estudios, AB Gutman et al. (1938) observaron un aumento significativo de la actividad de la fosfatasa ácida en el suero sanguíneo de hombres con metástasis de CP. Posteriormente, se desarrolló un método más preciso para determinar la subfracción prostática específica de la fosfatasa ácida (PAP). A pesar de su baja sensibilidad y especificidad (un aumento de la PAP en el 70-80% de los casos acompañaba al cáncer de próstata metastásico y solo en el 10-30%, a cáncer localizado), este marcador biológico fue el principal recurso del urólogo durante casi medio siglo.

MS Wong et al. (1979) describieron una proteína específica de la próstata, posteriormente denominada antígeno prostático específico (PSA). Demostraron que el PSA se localiza exclusivamente en la próstata y que su nivel era elevado tanto en la hiperplasia benigna como en el cáncer de próstata. La introducción de programas de cribado con PSA arrojó resultados positivos: la frecuencia de detección de la enfermedad aumentó un 82 %, la mortalidad específica disminuyó del 8,9 % al 4,9 % y la incidencia de metástasis a distancia disminuyó del 27,3 % al 13,4 %.

La imperfección del método para determinar el nivel de PSA se debe a su baja especificidad y a la gran cantidad de falsos negativos en el valor umbral inferior (4 ng/ml). Actualmente, se han descubierto muchos otros marcadores de cáncer de próstata.

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E-cadherinas

Las cadherinas son glucoproteínas de membrana que desempeñan un papel importante en la adhesión intercelular dependiente de Ca+. Se sabe que la pérdida de puentes intercelulares y de conexiones con las células epiteliales vecinas es una de las primeras etapas del desarrollo tumoral. La expresión reducida de E-cadherina, frecuentemente observada en el cáncer de próstata, se correlaciona con la supervivencia y el estadio clínico y morfológico de la enfermedad.

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Colagenasa tipo IV (MMP-2 y MMP-9)

Como han demostrado numerosos estudios, las principales enzimas producidas por el tumor y que destruyen los componentes de la matriz intercelular son las colagenasas tipo IV (metaloproteinasas-2, -9; MMP-2 y MMP-9). En este sentido, se cree que el grado de aumento en la producción de colagenasa refleja la agresividad del tumor y su capacidad para propagarse localmente.

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Genes p53 y p63

El gen p53, localizado en el núcleo celular, se considera un supresor del crecimiento tumoral. Impide que las células con ADN dañado entren en la fase sintética del ciclo de división celular e induce la apoptosis. La pérdida de p53, que funciona normalmente, provoca una división celular descontrolada. El gen p63 es un homólogo funcional de p53. Su producción es característica exclusivamente de la capa basal del epitelio prostático, en cuya formación desempeña un papel importante. En el cáncer de próstata, la expresión de p63 se reduce significativamente, lo cual se detecta mediante análisis inmunohistoquímico.

P21Cip1 y p27Kip1

Las proteínas p21Cip1 y p27Kip1 son supresores tumorales que inhiben todos los tipos de quinasas dependientes de ciclina (CDK) e impiden que la célula entre en la siguiente fase del ciclo de división. Las mutaciones en los genes que codifican p21 (CDKN1A) y p27 (CDKN1B) son bastante frecuentes en el cáncer de próstata, lo que indica un mal pronóstico.

Telomerasa

La gran mayoría de las células humanas tienen un número programado de divisiones, tras lo cual experimentan apoptosis o entran en la fase G0 del ciclo celular. Los telómeros, las secciones finales de los cromosomas que contienen secciones cortas de nucleótidos repetidas (TTAGGG), se consideran el "contrarreloj" de las divisiones celulares. Los telómeros se acortan con cada división celular. Sin embargo, también pueden extenderse con la ayuda de la ribonucleoproteína telomerasa. Existe una relación entre la actividad de la telomerasa, el grado de diferenciación del adenocarcinoma según la escala de Gleason y la agresividad local del tumor. Actualmente, se está estudiando activamente la posibilidad de crear inhibidores de la telomerasa para el tratamiento del cáncer de próstata.

Zona de desconexión/zona de reconexión

Se asume que este gen afecta el desarrollo y la diferenciación tisular, pero su función aún no se ha establecido con certeza. La expresión génica en el tejido del adenocarcinoma de próstata es un indicador altamente específico. En diversos tipos de patología glandular, su contenido normal se excede hasta 34 veces. Solo se observa una expresión insignificante de DD3/PC3A en el tejido renal. Hasta la fecha, se ha desarrollado un método para evaluar la expresión de DD3/PC3A determinada en orina. Su sensibilidad es del 82%, la especificidad del 76%, y la significancia pronóstica de los resultados negativos y positivos es del 67% y el 87%, respectivamente (los indicadores correspondientes para el PSA son 98, 5, 40 y 83%).

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Ki-67 (MIB-1) y PCNA (antígeno nuclear de células proliferantes)

Ki-67 y PCNA se detectan en núcleos celulares durante el examen inmunohistoquímico en cualquier fase activa del ciclo celular (G1, S, G2, M), pero están ausentes en la fase G0, lo que permite que se utilicen como marcadores eficaces de la proliferación celular y la determinación de la fracción de crecimiento de la población celular. Los estudios han demostrado que Ki-67 y PCNA permiten una diferenciación de alta precisión de la neoplasia prostática e intraepitelial grado II-III y el adenocarcinoma. Se encontró una correlación entre este indicador y la puntuación de Gleason, el estadio del CaP y el nivel de PSA, pero los datos sobre su importancia pronóstica son contradictorios. Actualmente, no hay evidencia convincente de la eficacia de la detección de Ki-67 y PCNA para evaluar el riesgo de invasión local, metástasis o recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical.

CD44

Los mecanismos subyacentes a la formación de metástasis óseas en el cáncer de próstata aún son poco conocidos. Se asume que las células de adenocarcinoma utilizan los mismos mecanismos que los linfocitos y las células progenitoras circulantes para penetrar el endotelio de los vasos de la médula ósea. Una de las condiciones necesarias para la adhesión al endotelio y la extravasación es la presencia del receptor CD44 en la superficie celular. La expresión de CD44 se encuentra en el 77,8 % de los casos de adenocarcinoma de próstata, lo que se correlaciona con la frecuencia de metástasis.

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α-Metil acil-CoA racemasa (AMACR)

La racemasa es una enzima que cataliza la transición de los ácidos grasos ramificados de estereoisómeros R a S. Cuando las oxidasas peroxisomales actúan sobre ellos, se intensifican los procesos de radicales libres y se daña el ADN celular. La determinación de la actividad de la α-metilacil-CoA racemasa en estudios inmunohistoquímicos permite diferenciar el cáncer de otros procesos y determinar con mayor precisión el estadio de la enfermedad (incluso al examinar biopsias).