Drogas antiepilépticas

Hidantoínas

Las hidantoínas se caracterizan por la presencia de un anillo fenólico unido a un anillo de cinco miembros, que consiste en alternar grupos ceto y nitro en cuatro esquinas. La sustitución de las cadenas laterales unidas al quinto átomo de nitrógeno que forma el átomo de nitrógeno (localizado entre los dos grupos ceto) tiene un efecto significativo sobre la actividad farmacológica del compuesto. Además de la fenitoína, las otras tres hidantoínas se usan como antiepilépticos. El primero de ellos, 5-etil-5-fenilhidantoína, apareció antes de la fenitoína. Sus acciones anticonvulsivantes y sedantes se usaron en el tratamiento de trastornos extrapiramidales. Sin embargo, la alta incidencia de alergia a medicamentos limitó su uso.

Fenitoína

La fenitoína se introdujo en la práctica clínica en 1938 como el primer agente antiepiléptico no sedante. Su efecto anticonvulsivo se confirmó en animales de experimentación utilizando el modelo de choque eléctrico máximo. La fenitoína es actualmente el fármaco más utilizado en los EE. UU. Para el tratamiento de las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas.

La fenitoína tiene varios puntos de aplicación en el sistema nervioso central. El efecto final es limitar la propagación de la actividad epiléptica desde el sitio de su generación primaria en la corteza cerebral y reducir la actividad epiléptica máxima. La capacidad de la fenitoína para bloquear las convulsiones en animales de experimentación con un electrochoque máximo hace posible predecir su efectividad en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Al mismo tiempo, la fenitoína no puede bloquear las convulsiones causadas por el pentilentetrazol, que se correlaciona con su ineficacia en las ausencias.

La fenitoína bloquea el desarrollo de la potenciación post-tetánica, un aumento en la actividad de los sistemas neuronales después de la estimulación de alta frecuencia. La potenciación post-tetánica está relacionada con los procesos de plasticidad de las neuronas, que son una característica importante de estas células; pero al mismo tiempo puede participar en la amplificación y diseminación de las descargas epilépticas. Se cree que la fenitoína bloquea la potenciación post-tetánica, impidiendo la entrada de iones de calcio en la neurona o aumentando el período refractario de los canales de sodio de las neuronas. El último efecto parece ser clave en la acción de la fenitoína, ya que se demuestra que debilita las descargas de alta frecuencia de larga duración en varios sistemas neuronales.

Aunque la fenitoína no afecta la amplitud o configuración de los potenciales de acción individuales, reduce la velocidad a la que las neuronas generan potenciales de acción en respuesta a períodos cortos de estimulación despolarizante. Este efecto se asocia con el bloqueo de los canales de sodio en las neuronas, se produce solo en las células despolarizadas y se bloquea por hiperpolarización. Por lo tanto, el mecanismo de acción de la fenitoína probablemente estabilice el estado inactivo de los canales de sodio de las neuronas. Este efecto depende de la actividad de la célula y no se observa en las neuronas que no pertenecen a la categoría de descarga rápida.

La fenitoína también suprime la transmisión sináptica, inhibiendo la liberación de ciertos neurotransmisores, probablemente debido al bloqueo de los canales de calcio de tipo L en las terminaciones nerviosas presinápticas. En concentraciones terapéuticas, la fenitoína también tiene un efecto sobre los sistemas reguladores de calcio en las células cerebrales que usan calmodulina.

La fenitoína sigue siendo un tratamiento popular para las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas, a pesar de que causa una serie de efectos secundarios que pueden dividirse en dependientes de la dosis, idiosincrásicos y crónicos.

Los efectos tóxicos dependientes de la dosis se asocian principalmente con los efectos de la fenitoína en el sistema nervioso central y probablemente se deba a su capacidad para bloquear las neuronas que se descargan rápidamente. Muchas células en el cerebro normalmente se descargan con destellos rápidos de impulsos y, en consecuencia, son sensibles a la acción de la fenitoína en su concentración terapéutica en la sangre. Por lo tanto, los núcleos vestibulares, que reaccionan a los rápidos cambios en el equilibrio y la postura, son un ejemplo de dicho sistema. La acción de la fenitoína en estas células puede explicar el desarrollo de la ataxia. Dado que los centros oculomotor en el puente también consisten en neuronas de descarga rápida que soportan la dirección excéntrica del ojo contra la resistencia de las fuerzas elásticas de las cuencas oculares, el debilitamiento de las descargas rápidas en este sistema conduce a la aparición de nistagmo. La somnolencia, la confusión y el mareo son otros efectos secundarios relacionados con la dosis de la fenitoína. Estos efectos secundarios pueden observarse con la concentración terapéutica del fármaco en la sangre (10-20 μg / ml) e incluso a menor concentración (en pacientes hipersensibles a estos efectos secundarios o tomando simultáneamente varios fármacos). Ataxia, disartria, somnolencia, confusión y nistagmo ocurren más a menudo si la concentración del fármaco en la sangre aumenta a 20-40 μg / ml. Concentraciones muy altas en la sangre (por lo general por encima de 40 μg / ml) provocan una encefalopatía grave con el desarrollo de oftalmoplejía, a veces la conciencia de coma.

Las complicaciones extrapiramidales en el uso de fenitoína no ocurren con frecuencia, aunque algunas veces son muy severas. Pueden tomar la forma de distonía, coreoatetosis, temblor o asterixis. Efectos similares pueden ser tanto idiosincrásicos como dependientes de la dosis, ya que una disminución en la dosis a veces conduce a una regresión de la hipercinesia.

La influencia de la fenitoína en las funciones cognitivas atrae una atención especial. Aunque generalmente se reconoce que tiene menos efecto sobre las funciones cognitivas que los barbitúricos, no hay consenso de que interrumpa la función cognitiva más que la carbamazepina. Aunque los datos iniciales indicaron el beneficio de la carbamazepina, el análisis posterior mostró que, con concentraciones comparables en la sangre, ambos fármacos tenían efectos aproximadamente iguales sobre el rendimiento cognitivo.

Desde efecto de fenitoína sobre la conducción atrioventricular y la automaticidad ventricular, bajo la administración parenteral rápida puede poner en peligro el desarrollo de la frecuencia cardíaca y la hipotensión arterial, aunque algunos de estos efectos son, sin duda asociada a la acción de propilenglicol, que sirve como el disolvente. Aunque los efectos dependientes de la dosis en el tracto gastrointestinal es rara, algunos pacientes que toman el fármaco observado náuseas, vómitos, malestar epigástrico, disminución o aumento de peso corporal.

La mayoría de las reacciones idiosincrásicas en especial mientras esté tomando fenitoína - una alergia, que por lo general se manifiesta por erupciones en la piel que se asemeja exantema del sarampión. Más graves complicaciones cutáneas al tomar la droga - dermatitis ekfoliativny, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica - se producen con una frecuencia de 1 a 10 a 50.000 fiebre, artralgias, síntomas linfadenopatía y similares a la gripe pueden ocurrir solo o en combinación con erupciones en la piel .. La linfadenopatía puede ser tan grave que causa sospechas sobre la presencia de linfoma.

La fenitoína se metaboliza en el hígado y la hepatotoxicidad puede ocurrir tanto con la administración aguda como prolongada. Se observa un pequeño aumento en el nivel de aspartato aminotransferasa (ACT) y alanina aminotransferasa (ALT) en aproximadamente 10% de los pacientes. Aunque los signos de colestasis con un ligero aumento en el nivel de fosfatasa alcalina se observan con frecuencia, un aumento en el nivel de bilirrubina sérica es relativamente raro. La inducción de la enzima gamma-glutamil transpeptidasa que pertenece al sistema del citocromo P450 se puede observar con la administración subaguda o crónica de fenitoína, pero no indica un daño hepático. La decisión de interrumpir el tratamiento con fenitoína se puede tomar sobre la base del cuadro clínico y los datos sobre el nivel de enzimas hepáticas en dinámica, y no sobre la base de un solo estudio de la actividad de una de las enzimas.

Las reacciones hematológicas adversas con fenitoína son relativamente raras, pero pueden ser graves e incluso letales. Estas complicaciones incluyen leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, coagulación intravascular diseminada y aplasia eritrocitaria aislada. Con la administración a largo plazo de fenitoína, a veces se producen macrocitosis y anemia megaloblástica, que retroceden cuando se toma el ácido fólico. La fenitoína también puede causar cambios inmunológicos que son característicos del síndrome lúpico con un aumento en el nivel de anticuerpos antinucleares, así como nefritis intersticial, poliarteritis nodular y otras manifestaciones de la disfunción inmune. Ocasionalmente, la fenitoína reduce el nivel de inmunoglobulinas en el suero.

La posibilidad de efectos tóxicos crónicos limita el uso de fenitoína, con la mayor preocupación es un defecto cosmético. Fenitoína causa la proliferación del tejido subcutáneo, lo que conduce al engrosamiento de la piel de la nariz, el engrosamiento de los rasgos faciales, hiperplasia gingival (que a veces requiere la corrección quirúrgica de la intervención de ortodoncia), crecimiento de pelo en la cara y el torso. La hiperplasia de las encías ocurre en el 25-50% de los pacientes, especialmente con una higiene oral deficiente, aunque el defecto cosmético es más visible en mujeres y niños. La proliferación de tejido conectivo ocasionalmente ocasiona la contractura de Dupuytren, la enfermedad de Peyronie y la fibrosis pulmonar.

La fenitoína también puede causar polineuropatía, que generalmente se manifiesta por la pérdida de reflejos de Aquiles y una ligera desaceleración en la excitación de las fibras nerviosas periféricas. La neuropatía clínicamente significativa con el desarrollo de trastornos de debilidad y sensibilidad cuando se toma fenitoína ocurre raramente.

Con la administración a largo plazo de fenitoína, es posible el desarrollo de un estado similar a la raquitis asociado con una interrupción en la conversión de precursores de vitamina D a una forma metabólicamente activa. Aunque casi la mitad de los pacientes que toman fenitoína durante varios años desarrollan cambios significativos en la densidad ósea y los niveles séricos de 25-hidroxicolecalciferol, las fracturas óseas o la osalgia son extremadamente raras. Sin embargo, algunos médicos recomiendan tomar vitamina D simultáneamente con fenitoína.

Con la administración a largo plazo de fenitoína, la función del sistema endocrino a menudo sufre, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas del suero, lo que aumenta la eliminación de las hormonas tiroideas. Aunque la mayoría de los pacientes tienen eutiroidismo y un nivel normal de hormona estimulante de la tiroides, algunos desarrollan hipotiroidismo. La fenitoína también puede alterar la secreción de insulina en pacientes predispuestos a desarrollar diabetes, y en casos extremos puede provocar el desarrollo de hiperglucemia. La fenitoína también puede aumentar la concentración en la sangre de ACTH y cortisol, reducir la liberación de hormona antidiurética, aumentar la secreción de la hormona luteinizante y mejorar el metabolismo de la testosterona y el estradiol. Estos efectos, así como el efecto sobre las descargas epileptiformes, pueden influir en los procesos fisiológicos que subyacen a la actividad sexual.

Con el tratamiento a largo plazo con fenitoína, la atrofia cerebelosa a menudo se desarrolla con una disminución en el número de células de Purkinje. La cuestión es ampliamente debatida si esta atrofia es causada por convulsiones o la droga misma. Aparentemente, ambos factores contribuyen a esto, ya que se muestra que con la administración prolongada, el fármaco causa atrofia cerebelosa en perros sanos. La importancia clínica de este fenómeno sigue sin estar clara.

Síndrome de hidantoína fetal es manifestaciones polimorfas: labio leporino, paladar hendido, hipertelorismo, defectos en el auricular y ventricular anomalías septales desarrollo del esqueleto y el sistema nervioso central, hipospadias, malformaciones del intestino, retraso en el desarrollo, hipoplasia de los dedos y el patrón de la piel o de ellos, el subdesarrollo mental. Este síndrome se debe llamar síndrome anticonvulsivo fetal, como muchos recién nacidos que padecen que experimentaron en efectos in utero de un número de fármacos anti-epilépticos.

La fenitoína está disponible como una sal de sodio o ácido libre. La forma más comúnmente utilizada - dilantina - está disponible en forma de cápsulas que contienen 30 y 100 mg de fenitoína sódica. La última dosis es equivalente a 92 mg de ácido libre. Otras formas de fenitoína sódica, incluidas las tabletas que contienen 50 mg de la droga (Dilantin Infatab), y las formas genéricas de la preparación tienen una vida media más corta que la dilantina habitual. Se libera fenitoína y la forma de la suspensión para administración oral, porque se absorbe bien en esta forma de administración (el período de semideducción en este caso es de aproximadamente 22 horas). Más del 95% de la fenitoína absorbida se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronización. El metabolismo de la fenitoína es proporcionado principalmente por la isoenzima CYP2C de la familia de enzimas P450.

La concentración terapéutica de fenitoína en la sangre suele ser de 10-20 μg / ml. Una característica importante del metabolismo de la fenitoína es cinética no lineal: mediante el aumento de la dosis recibida dentro de un aumento lineal en la concentración sérica del fármaco se produce en un intervalo relativamente estrecho, a continuación, incluso un pequeño aumento en la dosis conduce a un fuerte aumento de su nivel en sangre. Este fenómeno se debe a que el hígado deja de metabolizar fenitoína a una velocidad proporcional a su concentración sérica (cinética de primer orden) y comienza a metabolizarlo a una velocidad constante (cinética de orden cero). Una vez que el nivel del fármaco en la sangre alcanza el límite inferior del rango terapéutico, debe hacerse un aumento adicional en la dosis una vez a la semana de no más de 30 mg, para evitar manifestaciones graves de intoxicación.

La fenitoína se une intensamente a las proteínas séricas, especialmente a la albúmina, con aproximadamente el 10% de la cantidad total restante libre. Dado que solo la fenitoína no unida penetra la barrera hematoencefálica, los cambios en la unión a las proteínas séricas pueden afectar el efecto del fármaco. Esto se vuelve particularmente importante en ciertas situaciones, por ejemplo, la hipoproteinemia debida a malnutrición o enfermedades crónicas, así como los cambios en los niveles de proteína sérica durante el embarazo. Aunque la concentración sérica total de fenitoína disminuye durante el embarazo, el nivel de fenitoína libre puede seguir siendo el mismo.

La fenitoína se encuentra virtualmente en todos los fluidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, la saliva (que puede servir como una fuente para medir la concentración de fenitoína libre), la leche materna y la bilis. Debido a su alta solubilidad en los lípidos, la fenitoína se concentra en el cerebro y su concentración en el cerebro puede ser del 100-300% de la concentración total en el suero.

La fenitoína interactúa con varias otras drogas. Por lo tanto, puede afectar la absorción, la unión a las proteínas séricas, el metabolismo, la farmacodinámica de otras drogas o experimentar la influencia correspondiente de otras drogas.

La interacción entre los fármacos antiepilépticos es compleja y variable. Por ejemplo, el fenobarbital induce enzimas hepáticas que metabolizan la fenitoína, pero simultáneamente desplazan a la fenitoína de la unión a proteínas séricas y compiten con ella por metabolizar enzimas. En consecuencia, con la administración simultánea de fenobarbital, la concentración de fenitoína puede tanto aumentar como disminuir. La interacción entre la fenitoína y la carbamazepina o el ácido valproico también es variable, pero en la mayoría de los casos la fenitoína aumenta el metabolismo de otros agentes, lo que requiere un aumento en su dosis. Por el contrario, la carbamazepina inhibe el metabolismo de la fenitoína, aumentando su concentración en el suero. La interacción entre fenitoína y primidón es aún más compleja. La fenitoína reduce la concentración de la mayoría de las primidonas en el suero, pero aumenta la concentración en la sangre de su metabolito, el fenobarbital. Mientras que el felbamato y el topiramato aumentan el nivel de fenitoína en el suero, la vigabatrina reducirá su concentración en la sangre. Estos cambios generalmente ocurren dentro del 10-30%.

La fenitoína está indicada para las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas, incluido el estado epiléptico. Esta lista incluye las convulsiones tónico-clónicas focales motoras, sensoriales focales, parciales parciales y secundariamente generalizadas. La fenitoína es útil en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, pero con las ausencias, las convulsiones mioclónicas y atónicas, por lo general es ineficaz. Con estado epiléptico, la fenitoína se puede administrar por vía intravenosa en una dosis de carga de 18-20 mg / kg. Sin embargo, en este caso se administra preferiblemente fosfentoin, en una dosis de carga de -18 a 20 mg / kn En otras situaciones en las que la concentración en sangre terapéutica de alcanzar para un día, el fármaco se administra en una dosis de carga de 400 mg tres veces al día. El riesgo de un efecto secundario en el tracto gastrointestinal, especialmente alto en pacientes que no han tomado previamente fenitoína, generalmente limita la dosis oral a una sola dosis de 500 mg. En casos menos urgentes, el tratamiento con fenitoína comienza con una dosis de 300 mg / día (o 3-5 mg / kg). Dado que el período de semilución del fármaco es de 22 horas, esta dosis asegura un estado de equilibrio en 5-7 días. Aunque las cápsulas de dilantina se pueden tomar una vez al día, otras formas de fenitoína pueden requerir una doble ingesta, dependiendo de las diferencias en la biodisponibilidad. La dosis de fenitoína puede aumentarse en 100 mg por semana hasta que se alcance un efecto terapéutico o efecto tóxico o se alcance un rango terapéutico recomendado de 10-20 μg / ml. Tras el rango de dosis terapéuticas aumento adicional lleva a cabo simultáneamente no más de 30 mg, para no caer en la parte no lineal de la curva metabólico y el riesgo asociado de aparición repentina de efectos tóxicos. Las cápsulas que contienen 50 mg de sustancia, con una sola admisión, por lo general no aseguran el mantenimiento de la concentración terapéutica del medicamento durante el día. La suspensión de fenitoína para administración oral contiene 125 mg de sustancia activa en una cuchara de medición de 5 milímetros y un 0,6% de alcohol. También se produce una suspensión que contiene 5 mg de 30 mg de la droga. Dado que el metabolismo de los niños es más rápido que en los adultos, a esta edad es recomendable tomar el medicamento dos veces al día.

Cuando se administra por vía intravenosa, la fenitoína no se puede mezclar con glucosa, lo que reduce su solubilidad. La velocidad de administración no debe exceder los 50 mg por minuto. Durante y después de la administración, la presión sanguínea y el estado de conducción del corazón deben ser monitoreados para responder de manera oportuna a una violación de la conducción del corazón o una caída en la presión sanguínea. La ingesta diaria de fenitoína es posible durante décadas. Con la admisión prolongada, sigue siendo un fármaco eficaz y bien tolerado. Algunos pacientes toman fenitoína por más de 50 años. Aunque en general se preserva la efectividad de la droga, los individuos tienen taquifilaxia. La retirada del medicamento se lleva a cabo gradualmente dentro de 1-3 meses, si los efectos secundarios no requieren un cese más rápido del medicamento.

El tratamiento con fenitoína se recomienda comenzar con una dosis de 3-7 mg / kg por día, con mayor frecuencia 5 mg / kg / día (en un adulto promedio - 300 mg / día). Esta dosis generalmente se receta en 1-2 dosis divididas. Para el tratamiento, se pueden utilizar cápsulas de acción prolongada que contienen 100 mg y 30 mg de sustancia activa o una suspensión que contiene 125 mg o 30 mg de sustancia activa en 5 ml. Al tomar genéricos o formas con una acción corta, la dosis diaria debe prescribirse en 2-3 dosis. La fenitoína para administración parenteral está disponible como una solución que contiene 50 mg / ml de fenitoína sódica en ampollas o viales de 2 ml. La fenitoína sódica para administración parenteral no se puede administrar por vía intramuscular debido a los efectos irritantes en el tejido.

Phosphenitinoin

La fosfenitoína es un éster de fosfato de la fenitoína, que se disuelve más fácilmente que el compuesto original. La fosfenitoína escindido por fosfatasas en los pulmones y los vasos sanguíneos para formar fenitoína, con una vida media de 10 min Desde fosfenitoína más soluble en soluciones acuosas que la fenitoína, que, a diferencia de la fenitoína, no requiere la presencia de propilenglicol y etanolamina para solución estabilizante. Se sugiere que algunos de los efectos secundarios de la fenitoína administrada por vía intravenosa están asociados con estos solventes.

La fosfenitoína causa menos dolor e irritación en el sitio de la inyección que la fenitoína intravenosa. Además, la fosfenitoína, aparentemente en menor grado que la fenitoína, causa hipotensión arterial, alteración del ritmo cardiaco y necrosis de los tejidos cuando golpea el vaso. Estos beneficios están comprobados por ensayos clínicos y experiencia clínica.

Aunque la molécula de fosfenitoína es un 50% más pesada que la molécula de fenitoína, se considera que las dosis de fenitoína y fosfenitoína son equivalentes. Por lo tanto, la administración de 1000 mg de fosfenitoína proporciona la misma concentración de fenitoína en el suero que la administración de 1000 mg de fenitoína. La fosfenitoína se puede administrar con seguridad a una velocidad de 150 mg por minuto, es decir, tres veces más rápido que la fenitoína. Como resultado, la introducción se vuelve más rápida y se proporcionan características de unión más favorables a las proteínas, como resultado de lo cual el nivel de fenitoína libre en la sangre con la administración de fosfenitoína aumenta tan rápidamente como cuando se administra fenitoína. Además, la fosfenitoína también se puede administrar por vía intramuscular.

Los efectos secundarios de la fosfenitoína son básicamente los mismos que la fenitoína, pero parecen ser menos pronunciados. Una excepción es la picazón en la cara, el tronco o los genitales asociada con la administración rápida de fosfenitoína, que probablemente se deba a la formación de ácido fórmico durante el metabolismo. Otros problemas importantes asociados con el uso de fosfenitoína son el mayor costo del fármaco (en comparación con la fenitoína) y su disponibilidad limitada. Además, existe un riesgo de error: la fenitoína puede confundirse con la fosfenitoína, que puede conducir a una inyección intravenosa de fenitoína excesivamente rápida y potencialmente peligrosa.

Este es el

Ha sido utilizado desde 1956. Usualmente se usa en situaciones donde la fenitoína fue efectiva, pero debido al efecto tóxico, su posterior administración se volvió imposible. Casi nunca causa defectos cosméticos y en menor grado causa ataxia que la fenitoína. Las deficiencias de la etotoína son un corto período de eliminación media, que requiere tomar el medicamento de 3 a 4 veces al día y, aparentemente, una eficacia menor que la fenitoína. Está disponible en tabletas de 250 y 500 mg. Por el mecanismo de acción, es probablemente similar a la fenitoína. El tratamiento comienza con una dosis de 250 mg 4 veces al día (1 g / día) o diariamente, cambiando 100 mg de fenitoína por 250-500 mg de etotoína. La dosis de etotoína puede aumentarse en 250-500 mg una vez por semana antes del inicio del efecto o la aparición de efectos secundarios intolerables. La dosis total puede alcanzar 2-3 g / día. La concentración sérica terapéutica suele ser de 15-45 μg / ml. Causa los mismos efectos secundarios que la fenitoína, pero su probabilidad es menor. El único efecto secundario relativamente único de la etotoína es la distorsión de la percepción visual, expresada en el aumento del brillo de la luz percibida. La hiperplasia de las encías y los cambios estéticos causados por la fenitoína, cuando la fenitoína es reemplazada por etoína, pueden retroceder.

Otra hidantoína clínicamente importante es la mefenitoína, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoína. El efecto terapéutico tiene un metabolito activo de mefenitina - 5 - fenilgilantoína, formado a partir de mephenytoin por desmetilación. Sobre las propiedades de la mefenitoína es similar a las hidantoínas y barbitúricos y está activo tanto en el modelo de choque eléctrico máximo como en el modelo de ataques de pentilenetrazol en animales de experimentación. Introducido en 1945, se usa para tratar convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Mephenytoin está disponible en tabletas de 100 mg. La dosis diaria oscila entre 200 y 800 mg. Dado que el metabolito activo de la mefenitina tiene un período de eliminación media de aproximadamente 3-6 días, se prescribe 1 vez al día. Aunque la eficacia de la mefenitoína en las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas está fuera de toda duda, no se aplica a los fármacos de elección debido a la toxicidad. En comparación con la fenitoína, la mefenitina a menudo causa sarpullido, linfadenopatía, fiebre, complicaciones hematológicas graves e incluso letales.

Barbituratı

Introducido en la práctica clínica en 1912, el fenobarbital durante varias décadas siguió siendo el fármaco antiepiléptico más utilizado. Actualmente, sigue siendo el fármaco de elección para algunos tipos de convulsiones en países donde el costo y la facilidad de uso de los fármacos antiepilépticos son las principales prioridades. En los EE. UU., El uso de fenobarbital ha disminuido debido a un efecto sedante pronunciado y un efecto negativo en la función cognitiva. Químicamente, el fenobarbital es ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico. Debido a las diferencias en las propiedades fisicoquímicas, el efecto de diferentes barbitúricos es muy diferente. Los barbitúricos con una duración de acción (tales como fenobarbital) son fármacos antiepilépticos, mientras que los barbitúricos de acción corta (como tiopental y metohexital) relativamente ineficaces en los ataques epilépticos e incluso pueden reforzar la actividad epileptiforme. El fenobarbital y la primidona son los dos barbitúricos más utilizados en el tratamiento de la epilepsia.

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Fenobarbital

El fenobarbital es activo en una serie de modelos experimentales de epilepsia, incluido el modelo de máxima descarga eléctrica y las crisis de pentilentetrazol. Aunque los estudios en modelos animales han demostrado espectro que fenobarbital de actividad más amplio que el de la fenitoína y carbamazepina, la fenorbarbital clínica es más útil cuando los mismos tipos de ataques que estos fármacos, a saber, en convulsiones parciales y generalizadas secundarias.

El fenobarbital mejora GABAA-receptor mediada potenciales postsinápticos inhibitorios, mediante el aumento de la duración de la apertura del canal de cloruro del receptor en respuesta a GABA. Además de mejorar inhibidora potenciales postsinápticos fenobarbital atenúa respuesta excitatoria a glutamato en cultivos neuronales, vertidos bloques neuronales más rápidas (probablemente actuando sobre los canales de sodio), bloqueado en ciertas situaciones, la entrada de iones de calcio en neuronas.

El fenobarbital se absorbe bien después de la ingestión o inyección intramuscular. El nivel terapéutico de fenobarbital en la sangre oscila entre 5 y 40 μg / ml, pero la mayoría de las veces se encuentra en el rango de 10 a 30 μg / ml. Aproximadamente el 45% de fenobarbital en la sangre se asocia con proteínas séricas, pero solo una fracción libre (55%) puede penetrar en el cerebro. El fenobarbital se metaboliza por el sistema enzimático hepático citocromo-P450. Aunque el fenobarbital induce enzimas hepáticas microsomales, esto no da como resultado una autoinducción significativa. Una proporción importante (25%) de fenobarbital inalterado se elimina por los riñones, el resto se metaboliza en el hígado, convirtiéndose principalmente en beta-hidroxi-fenobarbital. Eliminación de fenobarbital y sus metabolitos es lineal, en el que los intervalos de media de eliminación de drogas a partir de 72 a 120 horas. Neonatos media de eliminación pueden llegar a 150 horas, acortando gradualmente durante los primeros años de la vida. Debido al largo período de eliminación media, el fenobarbital se puede administrar una vez al día, y nada más que la fuerza del hábito está condicionado por la recomendación de tomarlo tres veces. Fórmula estructural una vez al día. Si el tratamiento no se inicia con una dosis de carga de fenobarbital, entonces lograr una concentración de equilibrio del fármaco en el suero requiere varias semanas de administración.

La adición de los aumentos de nivel de ácido valproico rápidamente fenobarbital sangre en un 20-50%, mientras que la recepción simultánea de fenitoína tiene sobre la concentración en sangre de efecto variable fenobarbital. Carbamazepina, topiramato y benzodiazpiny por lo general no afectan el nivel de fenobarbital en la sangre. Desde fenobarbital inducir las enzimas microsomales hepáticas, transformación metabólica de otros fármacos antiepilépticos fenobarbital adición acelera. Aunque fenitoína, fenobarbital mejora el metabolismo, hidantoína suero no se puede cambiar, ya que ambos fármacos compiten por las mismas vías metabólicas. El fenobarbital puede causar una ligera disminución en la concentración en sangre de la carbamazepina, los cambios variables en el nivel de carbamazepina-10,11-epóxido metabolito y mínimamente reduce los niveles sanguíneos de ácido valproico. Un número de fármacos puede afectar a los niveles de fenobarbital en la sangre, incluyendo propoxifeno y fenotiazinas que aumentan la concentración de la barbitúrico en sangre. A la inversa, el fenobarbital puede reducir la concentración de teofilina en la sangre, tetraciclinas, Coumadin, fenotiazinas, la vitamina D., tales como carbamazepina y fenitoína, fenobarbital puede reducir el nivel de estrógeno endógeno - esto conduce al hecho de que dosis bajas de anticonceptivos orales pueden perder eficacia. En combinación con otros sedantes e hipnóticos, incluyendo el alcohol y benzodiazepinas, fenobarbital puede causar depresión en peligro la vida de la respiración.

El fenobarbital se utiliza para el tratamiento agudo y crónico de las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas. Aunque también es útil para convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, convulsiones atónicas, ausencias y crisis mioclónicas, en estos casos su efectividad es más variable. Para crear una concentración de fármaco terapéutico en la sangre, la dosis diaria de fenobarbital en adultos debe ser de 1-1.5 mg / kg, en niños de 1.5-3.0 mg / kg. Con estado epiléptico, el fenobarbital se puede administrar por vía intravenosa a una dosis de carga de 18-20 mg / kg a una velocidad que no exceda los 100 mg / min. Si no se aplica la dosis de carga, la concentración de equilibrio del fármaco en la sangre se alcanza después de muchas semanas.

El fenobarbital es tan eficaz como la fenitoína y carbamazepina para controlar las convulsiones parciales y puede servir como un fármaco de elección en el caso de las crisis epilépticas en los lactantes, así como convulsiones febriles en niños. Sin embargo, en este último caso, el fenobarbital a menudo conduce al desarrollo de hiperactividad y dificultades de aprendizaje.

Uno de los principales efectos secundarios dependientes de la dosis del fenobarbital es la somnolencia. La sedación es más pronunciada en los primeros 1-2 meses de tratamiento. Los pacientes que toman fenobarbital durante años a menudo no notan sedación y fatiga hasta que el medicamento se cancela gradualmente. Otros efectos secundarios causados por el medicamento en el SNC (ataxia, disartria, mareo, nistagmo, deterioro cognitivo) son relativamente comunes, especialmente en un contexto de alta concentración del fármaco en la sangre.

En niños y ancianos, tomando fenobarbital, a veces hay hiperactividad paradójica, no sedación. En todos los pacientes con el uso de fenobarbital pueden aparecer algunas manifestaciones de depresión, lo que aumenta el riesgo de acciones suicidas.

Los efectos secundarios idiosincrásicos asociados con la toma de fenobarbital incluyen hipersensibilidad, erupción cutánea y complicaciones hematológicas y hepáticas no frecuentes. En los hombres que toman fenobarbital, las funciones sexuales pueden ser violadas, y en las mujeres, el deseo sexual puede disminuir. La necrosis del hígado, la colestasis y los trastornos gastrointestinales son raros.

Pentobarbital mejora inducida de la actividad de la enzima microsomal hepática puede afectar el metabolismo de la vitamina D, lo que conduce a la osteomalacia, así como la deficiencia de folato causa y anemia megaloblástica. Además, el uso prolongado de fenobarbital puede inducir la proliferación de tejido conectivo, aunque un defecto cosmético generalmente no sucede tan notable como la hora de tomar fenitoína. La proliferación de tejido conectivo inducida por la administración de fenobarbital puede conducir al desarrollo de contractura de Dupuytren en cepillos, enfermedad de Peyronie, síndrome de "congelada" hombro, dolores difusos en las articulaciones en la presencia o ausencia de fibromatosis palmar (síndrome Ledderhouza).

El fenobarbital tiene un efecto adverso sobre la función cognitiva, y este efecto puede persistir incluso después de suspender el medicamento. Farwell (1990) encontró que en los niños que toman fenobarbital, el factor de inteligencia (CI) es 8.4 puntos menor que en el grupo de control, y 6 meses después de la abstinencia del fármaco es 5.2 puntos más bajo que en el control.

Mientras que el fenobarbital es recomendado por el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, muy poca evidencia para sugerir que en esta situación es más seguro que la mayoría de los otros agentes anti-epilépticos. Fenobarbital admisión durante el embarazo se asocia con la aparición de malformaciones fetales, incluyendo fístula traheoezofagalnyh, hipoplasia de los dedos pequeños del intestino y de los pulmones anomalías, defectos septales ventriculares, hipospadias, meningomyelocoele, retraso mental y microcefalia. No hay evidencia directa de que estas malformaciones asociadas con la toma de fenobarbital - estos pueden ser atribuidas a otros fármacos antiepilépticos concomitantes, la propia epilepsia u otras enfermedades relacionadas.

El fenobarbital y otros medios de inducción de enzimas hepáticas (por ejemplo, ikarbamazepin fenitoína), a acelerar el metabolismo de los factores de coagulación, incluyendo protrombina, que conduce a complicaciones hemorrágicas en el recién nacido. Estas complicaciones pueden prevenirse mediante la prescripción de una futura madre de vitamina K a una dosis de 10 mg por vía oral una semana antes del parto. Dado que no se puede predecir la fecha exacta de nacimiento, la vitamina K se debe tomar después del octavo mes de embarazo.

El fenobarbital está disponible en tabletas de 15, 30, 60 y 100 mg. Cuando se toma fenobarbital se requieren cuidados especiales, ya que las tabletas con diferentes dosis de pacientes a menudo se perciben como las mismas "pequeñas píldoras blancas" y pueden tomar una píldora con una dosis diferente. En un adulto, el tratamiento generalmente se inicia con una dosis de 90-120 mg por día (si no se toma con una dosis de carga). Aunque las tabletas de 100 mg son más convenientes, al comienzo del tratamiento es mejor tomar 3-4 tabletas de 30 mg: esto facilita una titulación gradual de la dosis. Las tabletas de 15 mg pueden ser útiles para una dosis de titulación delgada o para la retirada gradual de fenobarbital, que puede durar varios meses, si algún efecto secundario grave no requiere una retirada más rápida del fármaco. El fenobarbital para administración intravenosa está disponible en varias dosis. Intravenosamente, el medicamento debe administrarse a una velocidad que no exceda los 100 mg / min, mientras que se debe considerar la posibilidad de depresión respiratoria y actividad cardíaca. Algunas preparaciones de fenobarbital para administración parenteral contienen propilenglicol, un ingrediente que irrita el tejido.

Primidona

Es un 2-desoxi-análogo de fenobarbital. Es efectivo en las crisis epilépticas, probablemente debido a sus dos metabolitos activos: el ácido fenil metilmalónico (FEMC) y el fenobarbital. En condiciones experimentales, la primidona no es inferior en eficacia al fenobarbital en el modelo de convulsiones causadas por electroshock máximo, pero menos eficaz en las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Al mismo tiempo, tiene una ventaja sobre el fenobarbital en modelos de epilepsia mioclónica.

La primidona y la FEMC son relativamente pocos compuestos vivos con un período de eliminación media de 5-15 horas. Aproximadamente la mitad de la dosis de primidona se excreta sin cambios en los riñones. Alcanzar la concentración de equilibrio de fenobarbital en el suero parece corresponder al inicio del efecto terapéutico de la primidona. Primodon se absorbe bien cuando se toma por vía oral. Aproximadamente el 25% se une a las proteínas séricas. Primodon también interactúa con otras drogas, como el fenobarbital.

Primidone se usa para tratar ataques parciales, convulsiones secundariamente generalizadas y, a veces, ataques mioclónicos. Aunque en la mayoría de los estudios comparativos de la eficacia de un enfrentamiento entre la primidona y el fenobarbital, primidona pacientes que toman, a menudo abandonado el estudio que los pacientes tratados con fenobarbital y carbamazepina y fenitoína. La razón de esto es que cuando se toma primidona, los efectos secundarios (somnolencia, náuseas, vómitos, mareos) ocurren con mayor frecuencia, especialmente en la primera semana de tratamiento. Los pacientes que continuaron recibiendo primidona por más de 1 mes abandonaron el estudio con una frecuencia mayor que con la recepción de otros fondos. Durante este período, no hubo diferencias significativas entre los medicamentos en términos de frecuencia de efectos secundarios y eficacia. Aproximadamente el 63% de los pacientes tratados con primidona, no había convulsiones después de 1 año de tratamiento - para la comparación: convulsiones completamente regresión en el 58% de los pacientes tratados con fenobarbital, 55% de los pacientes tratados con carbamazepina, y 48% de los pacientes que reciben fenitoína.

Una característica importante de la aplicación de primidón es la necesidad de una titulación lenta de la dosis. A algunos pacientes ya después de la recepción de la primera dosis se desarrolla la embotadura aguda. La somnolencia grave puede persistir durante varios días. En este sentido, es recomendable comenzar con una dosis de prueba de 50 mg. Si el paciente está tomando esta dosis, entonces se le puede administrar la siguiente dosis: 125 mg, que deben tomarse por la noche durante 3-7 días. Posteriormente, la dosis aumenta en 125 mg cada 3-7 días. La dosis efectiva en adultos es generalmente de 250-500 mg 3 veces al día. Teniendo en cuenta la corta vida media de la primidona y su metabolito FEMK, se recomienda tomarla fraccionalmente en 24 horas. En las convulsiones nocturnas, se puede prescribir toda la dosis diaria para la noche. Con este esquema de tratamiento, el nivel de fenobarbital será constante durante todo el día.

El nivel terapéutico de primidona en la sangre varía de 4 a 15 μg / ml, la mayoría de las veces 12 μg / ml. Debido al corto período de semideducción, la concentración de primidona durante el día puede variar. Algunos médicos ignoran el nivel de primidona en la sangre y estiman solo la concentración de equilibrio del fenobarbital, que, debido a su largo período de eliminación media, no depende de cuánto tiempo tomó desde que tomó el medicamento hasta el momento del muestreo de sangre.

En vista del alto riesgo de ataques de abstinencia, el medicamento debe suspenderse con extrema precaución. Por lo general, el medicamento se cancela gradualmente, durante varios meses (con el cambio a tabletas que contienen 125 mg y 50 mg), si los efectos secundarios graves no requieren una cancelación más rápida.

Los efectos secundarios al tomar primidona son los mismos que en el tratamiento con fenobarbital. Estos incluyen somnolencia, ataxia, deterioro cognitivo, depresión, irritabilidad, hiperactividad, trastornos gastrointestinales. Los efectos secundarios idiosincrásicos y crónicos son idénticos a los observados con el fenobarbital.

La primidona está disponible en tabletas de 50, 125 y 250 mg, y también como una suspensión para administración oral (250 mg en 5 ml). La forma de primidona para administración parenteral en los Estados Unidos no se aplica. Los pacientes que no pueden tomar primidona en el interior, como medida temporal, pueden recibir fenobarbital por vía parenteral. Al cambiar de un medicamento a otro, debe tenerse en cuenta que 250 mg de primidona equivalen aproximadamente a 30 mg de fenobarbital.

Otros barbitúricos

El mefobarbital (metilfenobarbital) está indicado para el tratamiento de las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas y, posiblemente, las convulsiones generalizadas primarias. Al mismo tiempo, parece ser ineficaz en las ausencias.

Cuando la ingestión de mefobarbital no es tan completa como el fenobarbital, su dosis debe ser 50-300% más alta que la dosis de fenobarbital. También se debe tener en cuenta que hay dos formas racémicas del compuesto que difieren en absorción, eficiencia y metabolismo. Aproximadamente el 66% del mefobarbital se une a las proteínas séricas, mientras que el período de semideducción para los enantiómeros unidos es de aproximadamente 48 horas. El mefobarbital se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan en la orina. La mayor parte del fármaco se desmetiliza en el hígado con la formación de fenobarbital, lo que permite medir el nivel terapéutico de fenobarbital después de alcanzar un estado de equilibrio con mefobarbital. Aunque el metabolismo de mefobarbital produce otros compuestos que resultan de la hidroxilación aromática, no se sabe si contribuyen al efecto terapéutico de la droga. La concentración terapéutica de mefobarbital en la sangre oscila entre 0.5 y 2.0 μg / ml, pero la concentración en la sangre de fenobarbital se considera un indicador más confiable, se correlaciona mejor con el efecto clínico.

Las indicaciones y los efectos secundarios de mefobarbital son los mismos que en el fenobarbital. Aunque algunos médicos creen que el mefobarbital en algunos casos tiene un efecto sedante menos pronunciado que el fenobarbital, esto no se confirma en los ensayos clínicos. Al igual que otros barbitúricos, el mefobarbital puede causar dependencia a las drogas.

En adultos, la dosis efectiva de mefobarbital es de 400 a 600 mg / día. Mephobarbital está disponible en tabletas de 32, 50 y 100 mg. Niños menores de 5 años mefobarital prescritos en una dosis de 50-100 mg / día, niños mayores de 5 años - en una dosis de 100-300 mg / día. El tratamiento generalmente comienza con una dosis que es una cuarta parte de la dosis efectiva habitual. Entonces, si el medicamento es bien tolerado, la dosis se incrementa cada semana a una dosis terapéutica. Dado que la duración de la acción de la mefobaritala varía de 10 a 16 horas, por lo general se receta 3 veces al día.

Otros barbitúricos (por ejemplo, pentobarbital o secobarbital) a veces se usan en situaciones agudas. Los barbitúricos con una acción más corta que el fenobarbital no son tan efectivos como los fármacos antiepilépticos y no se usan prácticamente para el tratamiento a largo plazo.

Carbamazepina

El fármaco de elección para las convulsiones tónico-clónicas parcial y secundariamente generalizadas. Aunque es capaz de suprimir también las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, la carbamazepina no es eficaz en las ausencias, las convulsiones mioclónicas y atónicas. Aunque la carbamazepina se desarrolló en la década de 1950 como un análogo químico de los antidepresivos tricíclicos, desde el punto de vista de su estructura química, es un iminostilbeno. La carbamazepina se probó originalmente como un antidepresivo, luego con síndromes de dolor asociados con la depresión y, finalmente, con la neuralgia del nervio trigémino. La efectividad del fármaco en la neuralgia del trigémino sirvió de base para probar su efectividad en la epilepsia, que también se caracterizó por descargas rápidas e incontroladas de neuronas.

La carbamazepina muestra actividad en el modelo de electroshock máximo, pero no es efectiva para las convulsiones de pentilentetrazol. Al mismo tiempo, es más efectivo que la fenitoína para bloquear las convulsiones causadas por la activación sinuosa de la amígdala en animales de experimentación. Como la carbamazepina bloquea los brotes de secreción rápida de las neuronas en las rebanadas del hipocampo, probablemente bloquea los canales de sodio en las neuronas, al igual que la fenitoína. Se sugiere que la carbamazepina se une a los canales de sodio inactivados, retrasando su transición al estado activo. La carbamazepina también afecta la respuesta de las neuronas a los aminoácidos excitadores, monoaminas, acetilcolina y adenosina. El bloqueo de las fibras presinápticas, causado por la exposición a los canales de sodio, puede reducir la liberación de un mediador de ellos e interrumpir el transporte de calcio a las neuronas.

La carbamazepina se absorbe lentamente y no completamente después de la ingestión. La concentración en el plasma alcanza un máximo dentro de 4-8 horas después de la administración, pero a veces este período se extiende a 24 horas, lo cual es especialmente importante en el caso de una sobredosis de carbamazepina. Aproximadamente el 80% de la carbamazepina se une a las proteínas plasmáticas, mientras que la concentración de la sustancia en el cerebro es proporcional al contenido de la fracción libre en la sangre. La carbamazepina se metaboliza para formar varios compuestos, el más importante de los cuales es el 10,11-epóxido, que probablemente contribuya al desarrollo de los efectos terapéuticos y tóxicos del medicamento. La administración simultánea de otros agentes aumenta la proporción de carbamazepina-carbamazepina convertida en epóxido, lo que puede explicar el desarrollo del efecto tóxico incluso en el contexto de un nivel relativamente bajo de carbamazepina en la sangre. Si es necesario, se puede medir el nivel de 10,11-epóxido en la sangre.

El nivel terapéutico de carbamazepina en la sangre varía de 4 a 12 μg / ml, aunque algunos pacientes requieren un nivel de oxcarbazepina más alto, de 8 a 12 μg / ml. Usualmente, se mide el contenido total de las fracciones de fármaco unidas y no unidas en la sangre, pero la concentración del fármaco no unido se puede examinar por separado. El contenido de epóxido metabolito es 10-25% del nivel de carbamazepina, pero esta relación puede ser mayor con la recepción simultánea de otros agentes.

La carbamazepina induce enzimas microsómicas del hígado. Durante las primeras semanas de tratamiento, puede producirse la autoinducción del propio metabolismo. El sistema enzimático CYP3A4 es la vía principal del metabolismo para la carbamazepina y el 10,11-epóxido.

La interacción de drogas con carbamazepina es compleja. Algunos agentes pueden cambiar la concentración de 10,11-epóxido, sin afectar el nivel de carbamazepina en la sangre. La carbamazepina puede variar en la reducción de la concentración de fenitoína. Después de la adición de carbamazepina, una porción más grande de la primidona se convierte en fenobarbital. La carbamazepina también aumenta la eliminación metabólica del ácido valproico, reduciendo su concentración de equilibrio. Además, carbamazepina reduce los niveles sanguíneos de las benzodiazepinas y otras drogas, incluyendo fenotiazinas, fentanilo, tetraciclina, ciclosporina A, antidepresivos tricíclicos, anticonceptivos orales y Coumadin. La aceleración del metabolismo de los anticonceptivos orales puede conducir a un embarazo inesperado en una mujer que toma un medicamento anticonceptivo que contiene menos de 50 μg en términos de etinilestradiol.

En los niveles plasmáticos de carbamazepina están influenciadas por una serie de otras drogas, el más significativo de los cuales son la eritromicina, propoxifeno, cimetidina, isoniazida, antidepresivos - inhibidor selectivo de la recaptación. El medicamento antiepiléptico experimental styipentol inhibe significativamente el aclaramiento de carbamazepina y 10,11-epóxido, causando un aumento en la concentración de carbamazepina en la sangre. Se observó un efecto similar con la administración simultánea de ácido carbamazepina valproico y acetazolamida. Los fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona y felbamato), mejorar el metabolismo de la carbamazepina, la reducción de su concentración en plasma a 10-30%.

La carbamazepina es efectiva para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas y es uno de los medicamentos de elección en estas condiciones. En un extenso estudio clínico que comparó la eficacia de varios agentes antiepilépticos, la carbamazepina proporcionó la eliminación completa de las convulsiones en una proporción mucho mayor de pacientes que otras drogas. Aunque la carbamazepina también afecta principalmente las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, con ausencias y ataques mioclónicos, rara vez tiene un efecto. Es relativamente ineficaz en las convulsiones febriles. En los EE. UU., La carbamazepina está oficialmente aprobada para su uso en niños mayores de 6 años, pero se usa para tratar las convulsiones parciales y en niños más pequeños.

La dosis terapéutica de carbamazepina debe lograrse lentamente debido al riesgo de efectos secundarios del tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. La dosis inicial suele ser de 100 mg 3 veces al día, luego se aumenta en 100-200 mg cada 3-7 días hasta alcanzar una dosis de 400 mg 3 veces al día (1200 mg / día). Aunque a veces se recomienda aumentar la dosis a 1600 mg / día e incluso más, estas dosis más altas solo las usan médicos experimentados en casos resistentes. Es posible que se requiera un aumento constante en la dosis de carbamazepina durante las primeras semanas debido a la autoinducción hepática. El medicamento puede usarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos.

La carbamazepina se combina especialmente con la fenitoína (aunque a menudo conduce a ataxia grave), ácido valtroico, gabapentina, lamotrigina y, en ocasiones, con fenobarbital.

Aunque la carbamazepina en sí misma es relativamente poco frecuente y causa efectos secundarios, también puede tener los mismos efectos secundarios idiosincrásicos, dependientes de la dosis y crónicos que con otros medicamentos antiepilépticos. El efecto idiosincrásico más grave de la carbamazepina es una reacción de hipersensibilidad con la aparición de erupciones cutáneas, más a menudo como una erupción maculopapular. Menos comunes son el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica. Linfadenopatía, síndrome parecido a la vasculitis, que incluye el cuadro clínico del lupus, ocasionalmente se produce nefritis con carbamazepina. Los efectos secundarios hematológicos son bastante graves y ocurren en 5-10% de los pacientes. Consisten en una disminución en el número de granulocitos y leucocitos (a veces hasta 2000-4000 en 1 mm ³ ). Además, la cantidad de plaquetas puede disminuir. Tales cambios en la sangre generalmente tienen una naturaleza transitoria y regresión en las primeras semanas de tratamiento. Reaccionan a una disminución en la dosis de carbamazepina y dependen de la tasa de titulación de la dosis. La anemia aplásica ocurre con una frecuencia de 1:50 000-200 000 y es un efecto secundario muy raro, que se debe distinguir de una leucopenia transitoria más común.

Los efectos secundarios agudos con carbamazepina se asocian principalmente con sus efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal y el SNC. Estos incluyen náuseas, diarrea, ataxia, mareos, mareos, somnolencia y deterioro cognitivo. Todos ellos se pueden minimizar con un aumento lento de la dosis. La duplicación es un efecto secundario muy característico, aunque no único, de la carbamazepina. Además, la carbamazepina tiene un pronunciado efecto anticolinérgico, que causa sequedad de boca, reduce el desgarro, la taquicardia, la retención urinaria y el estreñimiento. Los pacientes ancianos son particularmente sensibles a estos efectos secundarios.

Aunque la carbamazepina a menudo se detecta como un aumento en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas, los efectos hepatotóxicos son poco frecuentes. Este efecto tóxico puede tomar la forma de hepatitis granulomatosa alérgica con colestasis o hepatitis tóxica directa con necrosis hepática sin colestasis. Esta complicación generalmente ocurre en el primer mes de tratamiento. La carbamazepina también aumenta la secreción de hormona antidiurética, lo que conduce a una disminución en la concentración de sodio en la sangre.

Los pacientes que toman carbamazepina, se recomienda realizar una prueba de sangre regular. Debido a los primeros informes sobre la posibilidad de leucopenia, las recomendaciones iniciales sugerían un control sanguíneo más frecuente, actualmente se recomienda realizarlo con menos frecuencia, dependiendo de la situación específica. El esquema propuesto incluye un estudio antes del nombramiento del medicamento a 1 y 3 meses, luego, si es necesario. La prueba de sangre incluye una prueba de sangre clínica para determinar el número de plaquetas, la determinación de la concentración de sodio, el nivel de enzimas hepáticas y el contenido total de carbamazepina en la sangre.

La carbamazepina puede causar polineuropatía subclínica o, más raramente, clínicamente pronunciada. Algunos pacientes desarrollan una disfunción tiroidea crónica con una disminución en el nivel de las hormonas correspondientes y, más raramente, signos clínicos de hipotiroidismo. Con el ingreso prolongado, la carbamazepina aumenta el nivel de cortisol libre y reduce el nivel de hormona luteinizante y hormonas sexuales libres, lo que puede explicar el desarrollo de la disfunción sexual con el medicamento. La carbamazepina hace que los anticonceptivos orales con bajas hormonas sean ineficaces y altera el metabolismo de la vitamina D (aunque solo hay unos pocos informes de osteomalacia clínicamente expresada causada por carbamazepina). La carbamazepina puede alterar la conductividad del corazón, tanto en la administración aguda como crónica. La violación del ritmo cardíaco puede ser representada por taquicardia sinusal (manifestación de acción colinolítica), bradiarritmia o bloqueo del sistema de conducción del corazón. Los trastornos cardíacos a menudo ocurren en pacientes de edad avanzada o en personas que sufren de enfermedades cardíacas.

El grado de alteración de las funciones cognitivas bajo la acción de la carbamazepina aún no está claramente definido. En general, se reconoce que la carbamazepina tiene un efecto adverso menos pronunciado sobre la función cognitiva que los barbitúricos y las benzodiazepinas. Aunque estudios anteriores indicaron que la carbamazepina viola menos las funciones cognitivas que la fenitoína, un análisis posterior de estos resultados mostró que el efecto de ambos fármacos sobre la función cognitiva es comparable. En el caso de la administración aguda y crónica de carbamazepina, encefalopatía, delirio y psicosis paranoide también pueden ocurrir.

La carbamazepina es una droga teratogénica, a veces causando las llamadas pequeñas anomalías del desarrollo, que consisten en los defectos del desarrollo de la cara y los dedos. Tienden a retroceder en los primeros años de vida. La disfasia espinal ocurre en no más del 1% de los niños nacidos de madres que tomaron carbamazepina. Aunque la administración de ácido fólico (0.4-1.0 mg) puede prevenir el efecto teratogénico de la carbamazepina sobre la formación de la espina fetal, este efecto no se confirma en ensayos clínicos controlados.

La carbamazepina está disponible en los Estados Unidos en forma de tabletas masticables de 100 mg, tabletas de 200 mg y una suspensión que contiene 100 mg en 5 ml. Más recientemente, se han usado cápsulas de liberación sostenida de carbamazepina, que se pueden tomar dos veces al día. Contienen 100, 200 y 400 mg. Se deben prescribir otras formas de dosificación de carbamazepina para administración oral 3-4 veces al día. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 100 mg 3 veces, luego la dosis diaria se incrementa en 100-200 mg cada 3-7 días con buena tolerabilidad a 1200 mg en tres dosis divididas. La dosis puede aumentarse hasta 1600 mg / día o más, pero solo en casos especiales y especialistas que tengan experiencia en el uso de este compuesto. Aunque se ha desarrollado una forma clínica de carbamazepina para administración parenteral, actualmente no se usa en la práctica clínica.

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Oxcarbazepina

Estructuralmente cercano a la carbamazepina. El grupo ceto contenido en la molécula de esta sustancia impide que la carbamazepina se metabolice para formar 10,11-epóxido, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios. Los ensayos clínicos han demostrado que la oxcarbazepina es un remedio efectivo y relativamente seguro, que se puede prescribir a pacientes que no toleran la carbamazepina. Aunque en general, los efectos secundarios de la oxcarbazepina son similares a la carbamazepina, ocurren con menor frecuencia. La excepción es la hiponatremia, que es más común con la oxcarbazepina que con la carbamazepina.

Un estudio preoperatorio reciente en pacientes hospitalizados mostró que la oxcarbazepina prolonga el tiempo hasta el inicio del cuarto ataque en comparación con el placebo. El medicamento está aprobado para su uso en Europa y los Estados Unidos.

El ácido valproico (valproato) es ácido 2-propilvalérico, un análogo de ácido graso con un grupo carboxilo terminal. Las propiedades antiepilépticas del ácido valpróico se descubrieron accidentalmente. Inicialmente, la sustancia se usó como disolvente para compuestos con un efecto antiepiléptico esperado. Cuando todos los medicamentos probados demostraron ser efectivos, lo que fue imposible, los investigadores asumieron razonablemente que el ingrediente activo era en realidad un solvente. Los primeros ensayos clínicos de ácido valproico se llevaron a cabo en Francia en 1964. En Francia, el medicamento entró en el mercado farmacológico en 1967, en los Estados Unidos comenzó a utilizarse desde 1978. La forma de dosificación especial en la cáscara, soluble en el intestino, es el divalproex sódico, que se ha utilizado en la práctica desde 1983, desde 1990 la preparación se produce para niños en forma de cápsulas con microgránulos. Un formulario para administración intravenosa apareció comparativamente recientemente.

Aunque los modelos y animales experimentales han demostrado que el ácido valproico es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro, es un agente de bajo potencial con una dosis efectiva de varios cientos de miligramos. El ácido valproico inhibe modelo de convulsiones pentilentetrazolovyh convulsiones por electrochoque máximo y en animales de laboratorio, y el índice terapéutico del fármaco en este caso es 8,4, que es equivalente a la fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. El ácido valproico es algo más efectivo en las convulsiones de pentilentetrazol que en el modelo de electroshock máximo, lo que permite predecir su eficacia en ausencia de epilepsia. También inhibe las convulsiones inducidas químicamente, así como las convulsiones que resultan del efecto Kindling.

En dosis altas, el ácido valproico inhibe la succinemeli-aldehído deshidrogenasa, una enzima involucrada en el metabolismo de GABA. Sin embargo, este efecto requiere una mayor concentración de valproato que la generalmente creada en el cerebro. También se observó un efecto variable con respecto a la capacidad de potenciar los potenciales postsinápticos inhibidores mediados por el receptor GABA. El efecto del valproato es en muchos aspectos similar al efecto de la fenitoína y la carbamazepina. Todos estos fármacos inhiben las descargas repetidas y rápidas de neuronas despolarizadas, posiblemente debido a la interacción con los canales de sodio de las neuronas. La interacción con la corriente de calcio de bajo umbral responsable de las descargas repetidas de marcapasos talámicos puede ser la base de la efectividad del fármaco en las ausencias. Actualmente, se están investigando otros posibles efectos de los medicamentos, incluido su efecto sobre los canales de calcio y la capacidad de bloquear la transmisión mediada por aminoácidos excitadores.

El valproato de sodio y el divalproex se absorben fácilmente después de la ingestión, mientras que la concentración en el plasma alcanza un máximo de 1 a 2 horas después de la ingestión. Aunque la absorción es buena cuando se toma con alimentos, en este caso, la concentración alcanza un pico con un retraso de 4 a 5 horas. La facilidad de absorción permite administrar una dosis de carga de ácido valproico a través de una sonda nasogástrica en estados críticos. En este caso, la dosis es de aproximadamente 20 mg / kg. Cuando la administración rectal de ácido valproico también se absorbe fácilmente y se administra en la misma dosis. Después de la absorción, el valproato sódico se une al 85-95% a las proteínas plasmáticas, pero solo la forma no unida penetra en el cerebro. El período de semidirucción del plasma varía de 5 a 16 horas. En este caso, el nivel terapéutico en el suero generalmente se encuentra en el rango de 50 a 100 μg / ml. Sin embargo, las convulsiones severas pueden requerir concentraciones más altas en la sangre, hasta 150 μg / ml.

El ácido valproico se metaboliza por conjugación con ácido glucurónico en el hígado y posterior excreción en la orina. Compuesto de partida también conjugado con carnitina, glicina y coenzima A. Parcialmente ácido valproico también sufre una oxidación en las mitocondrias para formar dos metabolitos oxidativos - ácido 2-propil-2-pentenoivoy y ácidos 2-propil-4-pentenoivoy que poseen actividad antiepiléptica. Se cree que el primero, también conocido como ácido 2-N-valproico, es en parte responsable de los efectos terapéuticos y tóxicos del valproato. Aunque la eficacia es a menudo mantiene durante 1-2 semanas después de comenzar compuesto desaparecido de la sangre, se desconoce si esto se explica por la acumulación de ácido 2-N-valproico metabolitos del ácido valytroevoy o tejidos de unión con algunos fisiológica a largo plazo cambios.

El ácido valproico difiere de la mayoría de los fármacos antiepilépticos tradicionales al bloquear, en lugar de inducir, las enzimas microsómicas hepáticas, lo que aumenta la probabilidad de ciertas interacciones medicamentosas. Por lo tanto, con el nombramiento de ácido valproico, aumenta la concentración sérica de fenobarbital, fenitoína no unida, lamotrigina y, a veces, etosuximida. Dado esto, cuando se agrega ácido valproico a fenobarbital, la dosis de barbiturato debe reducirse en aproximadamente un tercio. Al mismo tiempo, en un estado de equilibrio, el valproato disminuye la concentración sérica de carbamazepina, la fenitoína total, y aumenta la fracción de carbamazepina metabolizada para formar un epóxido 10,11. La mayoría de los otros fármacos antiepilépticos aumentan la depuración hepática del valproato, reduciendo su nivel en la sangre. Por lo tanto, la adición de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina o felbamato puede ir acompañada de una disminución en la concentración de ácido valproico.

El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico con un amplio espectro de acción, que se muestra en las ausencias, las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, así como algunas convulsiones mioclónicas y atónicas. Es el fármaco de elección en el tratamiento de las convulsiones generalizadas en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. El ácido valírico se puede usar tanto como ionoterapia como en combinación con otros fármacos antiepilépticos, la mayoría de las veces fenitoína o carbamazepina.

El tratamiento con ácido valproico debe iniciarse gradualmente, principalmente debido a la posibilidad de efectos secundarios del tracto gastrointestinal, que son graves si el medicamento se prescribe de inmediato en una dosis alta. Aunque generalmente se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 15 mg / kg / día en tres dosis divididas, dadas las formas de dosificación existentes del medicamento, es más conveniente primero prescribir 125 mg 2 o 3 veces al día. Posteriormente, la dosis aumenta en 125-250 mg cada 3-7 días, dependiendo de la gravedad de las convulsiones y los efectos secundarios. La dosis efectiva en adultos es de 250-500 mg por vía oral 3 veces al día, o aproximadamente 30 mg / kg / día. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. La concentración terapéutica en el suero es de 50-100 μg / ml, aunque en casos graves a veces tiene que aumentarse a 150 μg / ml.

El valproato causa erupciones cutáneas en 1-5% de los pacientes. Las erupciones a veces se acompañan de fiebre y linfadenopatía. El efecto hepatotóxico es un efecto idiosincrático más serio, generalmente se desarrolla dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Aunque a menudo se detectan enzimas hepáticas elevadas, la hepatotoxicidad es rara. El análisis de las muertes causadas por daño hepático mostró que ocurren a una frecuencia de 1:50 000 por año. Aunque en general este indicador es relativamente bajo, en pacientes menores de 3 años que toman varios medicamentos, la probabilidad de un resultado letal debido a daño hepático severo es de 1: 600. La novena circunstancia debe tenerse en cuenta al administrar ácido valproico en este grupo de edad. En contraste, en adultos que están en monoterapia con ácido valproico, no hay efecto hepatotóxico con un resultado letal.

En el contexto de la terapia con ácido valproico, también se observan casos esporádicos de pancreatitis hemorrágica y fibrosis quística. Los efectos hematológicos idiosincrásicos agudos consisten principalmente en trombocitopenia e inhibición de la agregación plaquetaria. La neutropenia y la supresión de la médula ósea son efectos secundarios poco frecuentes del ácido valproico.

Al comienzo del tratamiento, los efectos secundarios se asocian principalmente con la disfunción gastrointestinal e incluyen náuseas, vómitos, malestar epigástrico y diarrea. Cuando se usan tabletas en un caparazón que se disuelve en el intestino y se toma el medicamento con comida, estos efectos secundarios son menos comunes. Los efectos secundarios del sistema nervioso central son menos pronunciadas que cuando se toman fenobarbital, fenitoína o carbamazepina, aunque algunos pacientes con sedación marcada, ataxia, visión doble, mareos, o, más raramente, encefalopatía o alucinaciones. El temblor postural con ácido valproico es más pronunciado que con otros fármacos antiepilépticos.

Con la admisión a largo plazo, el principal efecto secundario que limita el uso posterior de la droga es una tendencia a aumentar el peso corporal, con menor frecuencia disminuye. El mecanismo para aumentar el peso corporal sigue sin estar claro. Algunos expertos creen que la función principal es la inhibición de la betaoxidación de ácidos grasos y un aumento del apetito. Con el uso prolongado de valproato, el edema periférico y la alopecia son posibles, algunos pacientes también tienen amenorrea y una violación de la función sexual.

El ácido valproico a menudo causa hiperamonemia, que no refleja necesariamente la disfunción hepática y puede estar asociada con un bloqueo del metabolismo del nitrógeno. La carnitina, involucrada en el transporte de ácidos grasos a través de las membranas mitocondriales, puede restaurar el equilibrio de nitrógeno, aunque no hay evidencia de que el propósito de este compuesto sea efectivo en ausencia de su deficiencia.

El ácido valproico tiene un efecto teratogénico. Los informes de defectos del desarrollo del tubo neural en niños cuyas madres recibieron ácido valproico durante el embarazo aparecieron por primera vez en 1981. En general, el síndrome disfuncional ocurre en el 1-2% de los niños cuyas madres tomaron el medicamento durante el primer trimestre del embarazo. Se cree que tomar ácido fólico reduce el riesgo de esta complicación. Un pequeño porcentaje de la descendencia también tiene otras pequeñas anomalías en el desarrollo de la cara y los dedos.

En los Estados Unidos, el ácido valproico está disponible en forma de comprimidos de 250 mg y un jarabe que contiene 250 mg de la sal sódica de valproato en 5 ml de la solución. El derivado del ácido valproico divalproex sódico está disponible en forma de cápsulas con 125 mg de microgránulos y 125, 250, 500 mg comprimidos de liberación sostenida. Recientemente, también se ha desarrollado una forma para administración parenteral (100 mg / ml en un vial de 5 ml). Por vía parenteral, el fármaco se administra por infusión a una velocidad de 20 mg / min a una dosis equivalente a la administrada por vía oral.

Succinimidas

La etosuximida, químicamente cercana a la fenitoína, es el fármaco de elección para las ausencias (petit mal).

La etosuximida bloquea las convulsiones de pentilentetrazol, pero no las convulsiones causadas por el electroshock máximo o la activación con cuerda de la amígdala. También es relativamente ineficaz en las convulsiones causadas por bicuculina, N-metil-D-aspartato, estricnina o alilglicina.

El espectro de acción de la etosuximida es más estrecho que el de la mayoría de los otros medicamentos antiepilépticos. Es efectivo, principalmente con ausencias de etosuximida y, en menor medida, con ataques mioclónicos y atónicos, pero no tiene un efecto en otros tipos de convulsiones. Esta selectividad de acción indica que el fármaco afecta predominantemente al sistema regulador talamocortical que genera la actividad rítmica de la onda de pico. Las neuronas del sistema talámico tienen un tipo especial de canal iónico: canales de calcio de umbral bajo del tipo T, que causan la descarga de neuronas cuando el potencial de la membrana cambia, en un momento en que la hiperpolarización es reemplazada por una despolarización relativa. La etosuximida bloquea parcialmente estos canales de calcio de bajo umbral y, debido a esto, puede inhibir la actividad de onda pico generada por el sistema talamocortical.

Aunque se sugirieron varias hipótesis que explican los efectos positivos de la etosuximida en las ausencias, ninguna de ellas pudo confirmarse. Por lo tanto, se asumió que el efecto de la etosuximida ligada a su capacidad para inhibir la síntesis de GABA en el cerebro, así como la actividad de los canales dependientes de ATP de sodio-potasio en la membrana, pero no se observa esta acción sólo en concentraciones muy altas, que generalmente no se consigue en el cerebro mientras que toma preparación El efecto sobre la transmisión GABA -érgica, glutamatérgica y dopaminérgica no es suficiente para explicar la acción de la etosuximida.

La etosuximida es una sustancia soluble en agua que se absorbe fácilmente después de la ingestión. La concentración máxima en la sangre se alcanza 1-4 h después de la administración. Cuando se usa el jarabe, el medicamento se absorbe más rápidamente que cuando se toman las cápsulas. La etosuximida se distribuye en un espacio equivalente al volumen total de agua en el cuerpo, mientras que menos del 10% del fármaco se une a las proteínas séricas. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, por lo que la concentración en el CSF es aproximadamente igual a la concentración en el suero. Pediatric media de eliminación etosuximida 30-40 horas en adultos - 40-60 horas Aproximadamente el 20% etosuximida excreta sin cambios en la orina y el resto se metaboliza principalmente a través de la oxidación .. Se identificaron 4 metabolitos formados con la participación del sistema hepático CYP3A-enzima. Todos ellos son farmacológicamente inactivos. La etosuximida, en mucha menor medida que otros fármacos antiepilépticos, interactúa con otros fármacos, ya que solo se une en pequeña medida a las proteínas séricas. Variabilidad observada interacción entre etosuximida, por una parte, y la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico, por otro lado, sin embargo, esta interacción se observa no es constante y por lo general tiene significación clínica. En la inserción de la preparación, se observó la posibilidad de aumentar la concentración sérica de fenitoína con la adición de etosuximida.

La etosuximida está indicada en ausencias. Aunque no existen límites de edad formales en relación con esta indicación, tales convulsiones generalmente ocurren en niños a los que se prescribe con mayor frecuencia la etosuximida. Anteriormente, la etosuximida también se usó en combinación de ausencias y ataques tónico-clónicos, generalmente junto con fenitoína. Actualmente, en este caso, como regla general, recurrir a la terapia motora con ácido valproico. Debido a la posibilidad de efectos hepatotóxicos en los niños con ácido valproico, su costo relativamente alto, la etosuximida sigue siendo el fármaco de elección para la epilepsia, que se manifiesta solo por la ausencia. El ácido valpróico es el fármaco de elección cuando se combinan las ausencias con otros tipos de convulsiones o ausencias atípicas.

En pacientes de 3 a 6 años, la dosis inicial de etosuximida es de 250 mg una vez al día (en forma de cápsulas o jarabe). Cada 3-7 días la dosis se aumenta en 250-500 mg, generalmente hasta 20 mg / kg / día. La concentración terapéutica en la sangre suele ser de 40 a 100 μg / ml, pero en casos resistentes debe aumentarse a 150 μg / ml. Esta proporción es cercana a la concentración terapéutica de ácido valproico. Debido al largo período de eliminación media, la etosuximida se puede tomar una vez al día. Sin embargo, con la aparición de efectos secundarios (náuseas, vómitos), es recomendable cambiar de una recepción de 2-4 veces. La administración fraccional es útil al comienzo del tratamiento, lo que permite minimizar los efectos secundarios. El efecto dosis-dependiente más frecuente de la etosuximida es la incomodidad en el abdomen. Además, el medicamento puede causar anorexia, pérdida de peso, somnolencia, mareos, irritabilidad, ataxia, fatiga e hipo. Una pequeña proporción de niños experimenta efectos secundarios psiquiátricos en forma de cambios de comportamiento, agresión, menos alucinaciones, delirios o depresión severa. El efecto de la etosuximida en las funciones cognitivas se evaluó en solo unos pocos estudios. Es, aparentemente, menos significativo que el de los barbitúricos.

Los efectos secundarios idiosincrásicos asociados con el uso de etosuximida incluyen erupciones cutáneas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Ocasionalmente, la etosuximida, como otras drogas antiepilépticas, causa un síndrome similar al lupus. Entre los efectos secundarios más graves pero poco frecuentes de la etosuximida, es necesario revertir la opresión de la hematopoyesis, incluida la anemia aplásica y la trombocitopenia. En vista de esta posibilidad, se recomienda un análisis de sangre clínico periódico en el tratamiento de medicamentos. La disminución en el número de granulocitos es más bien una respuesta transitoria dependiente de la dosis, en lugar de las manifestaciones iniciales de la anemia aplásica, sin embargo, este efecto secundario requiere una monitorización regular.

Los efectos secundarios con el uso prolongado de etosuximida se observan con menos frecuencia que con el uso de otros fármacos antiepilépticos. Hay descripciones separadas de casos de tiroiditis, daño inmune renal, una disminución en el nivel sérico de corticosteroides, trastornos extrapiramidales. Hay casos en los que la etosuximida contribuyó al aumento de las convulsiones. Este efecto puede ocurrir en pacientes con ausencias atípicas y provocar la aparición de convulsiones tónico-clónicas generalizadas faltantes con anterioridad, pero con mayor frecuencia la afección empeora en pacientes con crisis mioclónicas y crisis parciales.

La etosuximida es capaz de causar un efecto teratogénico, facilitado por la falta de unión a las proteínas séricas y la hidrofilicidad, lo que facilita la penetración del fármaco a través de la placenta y hacia la leche materna. Aunque no existe una evidencia clara de la capacidad de la etosuximida (por separado de otros fármacos antiepilépticos) para inducir teratogénesis, en el embarazo este fármaco debe usarse solo si su efecto terapéutico supera claramente el riesgo de posibles complicaciones.

La etosuximida debe retirarse gradualmente para evitar el aumento de las ausencias o la aparición de un estado de ausencia.

En los Estados Unidos, la etosuximida está disponible en cápsulas de 250 mg y un jarabe que contiene 250 mg en 5 ml. La dosis inicial en niños de 3 a 6 años es de 250 mg por día, en personas mayores de 6 años, 500 mg. La dosis diaria se incrementa en 250 mg cada 3-7 días hasta que se alcanza un efecto terapéutico o tóxico, hasta un máximo de 1.5 g / día. Aunque el tratamiento generalmente comienza con una administración de 2 a 3 veces del medicamento, en el futuro, con una buena tolerabilidad del paciente puede transferirse a una dosis única del medicamento. La dosis óptima generalmente es de 20 mg / kg / día.

Otras succinimidas

Además de la etosuximida, otras dos succinimidas, metsuksimida y fensuximida, se usan en la práctica clínica. La etosuximida es algo más activa que otras succinimidas en el modelo de las convulsiones de pentilentetrazol en animales de experimentación y, en consecuencia, es más efectiva para las ausencias en humanos. Por el contrario, metsuksimid - el más efectivo de las succinimidas en las convulsiones, provocado por una descarga eléctrica máxima. Esto nos permite recomendarlo como un medicamento de segunda línea en el tratamiento de las crisis parciales.

La metsuximida se absorbe bien después de la ingestión, y la concentración en la sangre se vuelve máxima entre 1 y 4 horas después de la administración. El medicamento se metaboliza rápidamente en el hígado y se excreta en la orina. El metabolito activo, N-desmetilmetussuximida, tiene un período de semi-eliminación de 40 a 80 horas. Varios otros metabolitos también pueden tener un efecto clínico. El mecanismo de acción de metsuximida es probablemente similar a la etosuximida.

Metsuximide está indicado para ausencias y se usa como medicamento de segunda o tercera línea en esta afección. Metsuximide también se usa en el tratamiento de ataques parciales complejos resistentes a la terapia. El tratamiento generalmente comienza con una dosis de 300 mg / día, luego se aumenta en 150-300 mg / día cada 1-2 semanas hasta que se alcanzan los efectos terapéuticos o tóxicos, hasta 1200 mg / día. La concentración sérica de metsuximida es generalmente tan pequeña que no se puede medir; la concentración terapéutica de N-desmetilmetoxisimida varía de 10 a 50 μg / ml. La mezuximida aumenta la concentración sérica de fenitoína y fenobarbital, y también mejora la conversión de carbamazepina en 10,11-epóxido.

Los efectos secundarios asociados con la toma de metsuximida son relativamente comunes e incluyen somnolencia, mareos, ataxia, trastornos gastrointestinales, disminución del número de células sanguíneas, erupciones cutáneas (incluido el síndrome de Stevens-Johnson). Otros efectos secundarios son posibles de aquellos que son causados por ethosuximide.

Fensuksimid se muestra en las ausencias, pero a veces se puede utilizar como un medicamento de segunda o tercera línea para otros tipos de convulsiones. El medicamento está disponible en cápsulas de 500 mg. La dosis inicial suele ser de 500 mg / día, posteriormente se incrementa cada 3-7 días hasta que se obtiene el efecto, máximo en adultos de hasta 1 g 3 veces al día. Los efectos secundarios son los mismos que cuando se toma etosuximida y metsuximida.

Felbamat

Felbamate - 2-fenil-1,3-propanodiol-dicarbamato - fue el primer fármaco antiepiléptico introducido en la amplia práctica después del ácido valproico. En la actualidad, antes de prescribir el medicamento, es necesario advertir al paciente de los posibles efectos secundarios y obtener su consentimiento informado. En los últimos años, la popularidad de la droga ha aumentado ligeramente.

Felbamate se desarrolló como un análogo del meprobamato, un tranquilizante ampliamente utilizado antes de la aparición de las benzodiazepinas. Felbamate es activo contra las convulsiones causadas por electroshock máximo en ratones y ratas, así como con ataques de pentilentetrazol, aunque en este último caso es menos efectivo. Felbamate también bloquea las convulsiones causadas por otros convulsivos, inhibe la activación de la amígdala, reduce los ataques motores focales en ratones, causados por la exposición del hidróxido de aluminio a la corteza cerebral. En estudios toxicológicos en animales, se observó la seguridad del felbamato, lo que condujo a una confianza falsa en la buena tolerabilidad del fármaco.

Felbamate interactúa con los canales de sodio de las neuronas y los receptores de aminoácidos excitadores. El efecto del felbamato en los canales de sodio es similar al de la carbamazepina y la fenitoína. Felbamate inhibe las descargas prolongadas de neuronas, probablemente debido al hecho de que alarga el período durante el cual el canal está en un estado inactivo. Felbamate también bloquea el sitio de unión a la glicina, que regula la actividad de los receptores de tipo glutamato NMDA en el cerebro. Además, el felbamato bloquea directamente los receptores de glutamato convalecientes. Debido a estos efectos, el felbamato puede tener efectos neuroprotectores y antiepilépticos.

Felbamate se absorbe bien después de la ingestión, a pesar de la solubilidad limitada en agua. Debido a su lipofilia, cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, y su nivel en el líquido cefalorraquídeo corresponde aproximadamente a la concentración en el suero. Aproximadamente el 25% de la dosis se asocia con proteínas séricas; el período de eliminación media varía de 1 a 22 horas. Aunque el fármaco no parece inducir enzimas responsables de su propio metabolismo, en el contexto de la administración de otros medios que inducen enzimas microsómicas, el período de semidiriminación del felbamato puede disminuir de 20 a 14 horas. El volumen aproximado de distribución de felbamato es de 0.8 l / kg. Aunque no hubo una correlación clara entre la concentración del fármaco y el efecto terapéutico, los ensayos clínicos sugieren que la concentración terapéutica puede oscilar entre 40 y 100 μg / ml.

Felbamate experimenta un metabolismo de primer orden con el sistema enzimático microsomal hepático. Induce enzimas microsomales hepáticas y puede mejorar el metabolismo de otras drogas que sirven como sustratos para estas mismas enzimas. Entre los metabolitos del felbamato se encuentran monocarbamato y felbamato conjugado, así como otros compuestos formados en menor cantidad. Aproximadamente el 50% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina.

La interacción de felbamato con otros medicamentos puede ser de gran importancia clínica. En general, aumenta la concentración sérica de otros fármacos antiepilépticos, especialmente fenitoína, ácido valproico y barbitúricos, en un 20-50%. Cuando se combina con carbamazepina, la concentración de carbamazepina disminuye, pero el nivel de 10,11-epóxido generalmente aumenta. Algunas de estas interacciones ocurren a nivel de la enzima epóxido hidrolasa, que está involucrada en el metabolismo de carbamazepina, 10,11-epóxido y fenitoína. Por otro lado, la fenitoína y la carbamazepina aumentan el metabolismo del felbamato, lo que lleva a una disminución de su nivel sérico en un 15-30%. Felbamate también afecta la concentración sérica de algunos otros medicamentos, especialmente si compiten por las mismas enzimas microsómicas. De particular interés es el hecho de que felbamato ralentiza el metabolismo de Coumadin y puede mejorar su efecto.

La efectividad del felbamato se evaluó, principalmente, con crisis parciales con o sin generalización secundaria. Este fue el primer fármaco antiepiléptico utilizado para realizar la prueba preoperatoria: se le prescribió al paciente al final de la monitorización preoperatoria. El medicamento causó un efecto positivo en el 40-45% de los pacientes con convulsiones parciales. La efectividad del felbamato en las crisis parciales en comparación con el ácido valproico se demostró en un estudio realizado en pacientes ambulatorios. En otro estudio, se demostró que era efectivo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes con convulsiones polimórficas (tónicas, atónicas y de otro tipo) resistentes a los fármacos antiepilépticos previamente utilizados. En pequeños ensayos clínicos, también se ha demostrado que el felbamato también puede ser útil en las ausencias y la epilepsia mioclónica juvenil, lo que permite que se lo considere un fármaco antiepiléptico de amplio espectro.

Felbamate está disponible en tabletas de 400 y 600 mg. En vista del peligro de un efecto tóxico grave, el medicamento debe administrarse solo después de que otras opciones terapéuticas hayan demostrado ser ineficaces. Dependiendo de la urgencia de la situación, el tratamiento comienza con una dosis de 300 o 600 mg 2 veces al día. Posteriormente, la dosis aumenta en 300-600 mg cada 1-2 semanas, con más frecuencia hasta 1200 mg 3 veces al día. Algunos pacientes requieren dosis más bajas para lograr el efecto, mientras que otros requieren un aumento en la dosis de 4.800 mg / día o un umbral de tolerancia individual. En los niños, la dosis inicial es de 15 mg / kg / día, luego se aumenta semanalmente en 30-45 mg / kg / día, máximo a 3000 mg / día. Tomar el medicamento junto con la comida puede reducir la probabilidad de efectos secundarios del tracto gastrointestinal. En pacientes que toman felbamato, es necesario un análisis clínico regular de muestras de sangre y de hígado.

En estudios toxicológicos en ratas, no se determinó la dosis mortal de felbamato, ya que incluso una gran dosis de la droga no causaba complicaciones peligrosas. Sin embargo, después de la introducción en la práctica, resultó que la droga es capaz de causar efectos secundarios muy graves en los pacientes. Los efectos secundarios relacionados con la dosis incluyen disfunción gastrointestinal, pérdida de peso, dolor de cabeza, insomnio, cambios de comportamiento en los niños. Felbamate tiene un menor efecto adverso sobre la función cognitiva y la actividad general que otros fármacos antiepilépticos. De hecho, puede incluso mejorar el aprendizaje y la memoria. Mientras que para algunos pacientes, la pérdida de peso puede ser un efecto deseable, para otros este efecto es desfavorable. Cuando aparece el insomnio, la última dosis de la droga a menudo debe trasladarse durante el día. Debido a la posibilidad de náuseas, la droga debe tomarse con alimentos o sucralfato. Con un dolor de cabeza, use analgésicos convencionales. La probabilidad de efectos secundarios cuando se toma felbamato es mucho mayor cuando se combina con otras drogas, lo que está determinado por la posibilidad de interacción del medicamento.

Aproximadamente 1500 pacientes participaron en ensayos clínicos de felbamato antes de su lanzamiento al mercado, incluidas 366 personas que tomaron el medicamento en dos estudios que evaluaron la efectividad de la monoterapia. En promedio, en estos estudios, los pacientes tomaron el medicamento durante aproximadamente 1 año. El 12% de los pacientes se retiró de los ensayos clínicos debido a los efectos secundarios. Además, no hubo anormalidades significativas en los análisis de sangre clínicos o las pruebas de función hepática, excepto en algunos casos de leucopenia transitoria, trombocitopenia o anemia. En ensayos clínicos, no se observó ningún caso de anemia aplásica. Sin embargo, hasta la fecha, se han reportado 31 casos de anemia aplástica asociada con felbamato. Todos ellos datan de 1994. Para el período 1995-1997, el fabricante no informó sobre ningún caso adicional. En promedio, la anemia aplásica se diagnosticó 6 meses después del inicio del felbamato (la diseminación fue de 2.5 a 12 meses). La mayoría de los pacientes que desarrollaron esta complicación tenían trastornos inmunológicos previos, otros tenían enfermedades graves o episodios previos de complicaciones hematológicas con el uso de otros fármacos antiepilépticos. Sin embargo, no se encontró ningún factor pronóstico específico que predeterminara el desarrollo de anemia aplástica. De los 31 pacientes con anemia aplástica, 8 murieron a causa de esta complicación.

En 14 pacientes con tratamiento con felbamato, se desarrolló un efecto hepatotóxico severo en 0.5-10 meses. Aunque la mayoría de estos pacientes tomaron simultáneamente varias drogas, varias tomaron solo felbamato.

El riesgo de anemia aplástica y daño hepático limitó significativamente el uso de felbamato y casi condujo a la retirada del medicamento del mercado. Sin embargo, muchos pacientes y sus grupos de apoyo creían que, en algunos casos, era el único remedio eficaz y tolerable e insistían en que Felbamate permaneciera disponible. Sin embargo, dado el riesgo, los pacientes deben firmar un consentimiento informado antes del nombramiento de felbamato. El fabricante recomienda realizar un análisis de sangre clínico y pruebas hepáticas cada 1-2 semanas sobre la base de tomar felbamato, aunque esto es un inconveniente para la mayoría de los pacientes. Se supone que el riesgo de complicaciones disminuye después de un año de tratamiento y, en consecuencia, la necesidad de monitoreo de laboratorio se reduce posteriormente. Además, no hay evidencia de que el monitoreo de laboratorio reduzca la probabilidad de desarrollar anemia aplásica o efecto hepatotóxico. Sin embargo, el clínico y el paciente deben desarrollar un programa de control de laboratorio que sea adecuado para ambos. Los pacientes y sus familiares también deben ser advertidos sobre la necesidad de informar de inmediato cuándo ocurren infecciones, hemorragias, hematomas, palidez o ictericia inusuales.

Felbamate se libera en forma de tabletas de 400 y 600 mg y una suspensión para administración oral que contiene 600 mg en 5 ml.

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La gabapentina

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - se introdujo en los Estados Unidos en 1993. La droga es un análogo de GABA, y su estructura de anillo de ciclohexano está diseñada para facilitar la penetración en el cerebro. La gabapentina se utiliza como una ayuda en convulsiones parciales y generalizadas secundarias, así como una serie de estados de la naturaleza no epiléptica, incluyendo síndromes de dolor, trastorno bipolar, síndrome de piernas inquietas.

Aunque la gabapentina se desarrolló como un análogo de GABA, tiene una baja afinidad por los receptores de GABA y las enzimas responsables de la síntesis y degradación de este neurotransmisor. También tiene un efecto mínimo sobre los potenciales postsinápticos del freno mediados por GABA. Se sugiere que la acción de la gabapentina se asocia con un aumento en la concentración intracelular de GABA, debido al efecto sobre el sistema de transporte de aminoácidos. Este sistema, que contiene grandes aminoácidos neutros, como L-fenilalanina y leucina, se encuentra en las membranas de las neuronas y las células gliales. El mecanismo de interacción de la gabapentina con un vehículo en el intestino delgado y el cerebro continúa siendo estudiado. Los sitios de unión de la gabapentina radiactiva en el cerebro son diferentes de aquellos con los que interactúan neurotransmisores y neuromoduladores conocidos. La mayor unión de gabapentina se observa en las capas superficiales de la neocorteza, las regiones dendríticas del hipocampo y la capa molecular del cerebelo. En los modelos experimentales, se observa que el efecto anticonvulsivo máximo se desarrolla unas pocas horas después de la administración intravenosa. Este tiempo puede ser necesario para convertir la gabapentina a otra sustancia o para lograr una concentración efectiva del fármaco en un sector crítico de la célula. Aunque la gabapentina tiene algún efecto sobre los canales de sodio de las neuronas, la liberación de monoaminas y los canales de iones de calcio en el cerebro, es poco probable que su efecto terapéutico se asocie con estos mecanismos. Se sugiere que la gabapentina puede interactuar con los aminoácidos del ciclo de Krebs, lo que afecta la cantidad de glutamato liberado por las neuronas. También se cree que la gabapentina en algunas situaciones puede tener efectos neuroprotectores.

En modelos experimentales, la gabapentina también bloquea activamente las convulsiones causadas por electroshock máximo, como la fenitoína. Al mismo tiempo, tiene solo un efecto leve con las convulsiones de pentilentetrazol y es ineficaz en modelos de ausencias en ratas y ataques mioclónicos en babuinos fotosensibles. La gabapentina aumenta el umbral epiléptico y reduce la mortalidad cuando se administra a roedores N-metilo, D-aspartato. Además, debilita las convulsiones epilépticas causadas por el manejo de la activación de estructuras límbicas en roedores. Estos datos sugieren que la gabapentina debería ser más efectiva en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas.

Aunque la absorción de gabapentina aumenta con dosis crecientes, la proporción del fármaco reabsorbible se reduce. Se supone que esta regularidad no lineal se debe a la saturación del transportador de aminoácidos L-aromáticos en el tracto gastrointestinal, lo que asegura la absorción del fármaco. Por lo tanto, un aumento en la dosis de más de 4,800 mg / día solo conduce a un ligero aumento en la concentración del fármaco en el suero. La gabapentina prácticamente no se une a las proteínas del suero y se excreta sin cambios en la orina y las heces. Como la gabapentina no se metaboliza, no inhibe ni induce enzimas microsómicas hepáticas. Estas características predeterminan un bajo potencial de interacción con los medicamentos, lo que se confirma por los estudios farmacocinéticos y la experiencia clínica. Otros fármacos antiepilépticos no tienen un efecto significativo sobre el nivel de gabapentina en la sangre, y viceversa. Aunque la administración simultánea de antiácidos reduce la absorción de gabapentina en aproximadamente un 20%, y cuando se prescribe cimetidina, el nivel sérico de gabapenina se incrementa en un 10%, estas interacciones generalmente no son clínicamente relevantes. La gabapentina no cambia el metabolismo de los estrógenos y no debilita, por lo tanto, su efecto anticonceptivo.

El período de semiejecución de gabapentina varía de 5 a 8 horas, por lo que el medicamento debe tomarse 3-4 veces al día. El nivel de gabapentina en la sangre claramente no se correlaciona con la eficacia clínica, aunque se cree que la concentración terapéutica se encuentra en el rango de 2 a 4 μg / ml. En algunos casos, la concentración del fármaco en la sangre debe aumentarse a 10 μg / ml o el umbral de tolerabilidad individual.

Se han llevado a cabo al menos cinco estudios controlados de la eficacia de la gabapentina en dosis que varían de 600 a 1800 mg y varios estudios de seguridad de medicamentos a largo plazo. Aproximadamente el 20-30% de los pacientes con convulsiones resistentes a los medicamentos previamente designada, la adición de gabapentina da un buen efecto, es decir, conduce a una disminución en la frecuencia de convulsiones en un 50% o más, en comparación con la línea base. Como se muestra por la experiencia clínica, cuando se administra el fármaco en una dosis de 2400-4800 mg / día, el porcentaje de personas con una buena respuesta a la dosis se incrementa mientras se mantiene una relación terapéutica favorable, pero estos datos debería confirmar los ensayos controlados. En ensayos clínicos pequeños, no ha sido posible demostrar la eficacia de la gabapentina en ausencias, ataques mioclónicos y atónicos. Aunque el medicamento no está aprobado oficialmente en los EE. UU. Para su uso como monoterapia, se han completado dos estudios sobre la eficacia de la monoterapia con gabapentina. En uno de ellos, se realizó una titulación rápida de la dosis de hasta 3600 mg / día con el uso de la técnica de monitorización preoperatoria en pacientes hospitalizados. La monoterapia con gabapentina demostró ser más efectiva, en comparación con el placebo, con convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Sin embargo, en el estudio de pacientes ambulatorios, no se pudo demostrar la efectividad del medicamento. Se cree que esto se puede atribuir a fallos en el protocolo de estudio como una proporción significativa de los pacientes estaban experimentando un aumento de los ataques contra el contexto de la supresión de la carbamazepina, que afectó a los indicadores de rendimiento de la gabapentina.

Gabapentin está disponible en tabletas de 100,300 y 400 mg. No se ha desarrollado una forma líquida para administración oral o parenteral. El fabricante recomienda 300 mg una vez al día el primer día de tratamiento, el segundo día, la misma dosis, pero dos veces al día; a partir del tercer día, el medicamento se toma tres veces al día. Sin embargo, una titulación más rápida de la dosis, por ejemplo, si el tratamiento comienza con una dosis de 300 mg 3 veces al día, generalmente se tolera bien. Con buena tolerabilidad, la dosis diaria puede aumentarse en 300 mg cada 3-7 días hasta que se logre el efecto, generalmente hasta 1800 mg / día. Sin embargo, la experiencia clínica muestra que en algunos pacientes las dosis más altas son efectivas: 3600 mg / día o más. Aunque el control de la concentración sérica del fármaco no ayuda a seleccionar la dosis efectiva, a veces se determina para evaluar el cumplimiento del paciente u otras indicaciones. El rango de concentraciones terapéuticas es de 2 a 10 μg / ml. La adición de gabapentina, por regla general, no requiere la corrección de la dosis de otros fármacos antiepilépticos, aunque deben ser individualizados. Cuando la adición de gabapentina a otros fármacos son a veces observó interacción farmacodinámica (por ejemplo, la amplificación vértigo cuando se añade a la carbamazepina o aumento gabapentina gabapentina somnolencia en combinación con la mayoría de otros agentes antiepilépticos), incluso si la concentración de fármacos en la sangre no varía. Cuando se usa gabapentina, generalmente no hay necesidad de una monitorización frecuente del análisis de sangre clínico, sin embargo, algunos médicos consideran apropiado realizar análisis clínicos de sangre de vez en cuando y examinar el nivel de enzimas hepáticas.

Los estudios toxicológicos en animales han demostrado que la gabapentina es bien tolerada por ratas con administración aguda a una dosis de hasta 8 g / kg y en monos, en una dosis de hasta 1,25 g / kg. En la gabapentina Wistar masculina, se ha observado el crecimiento de tumores de células acinares pancreáticas, que se consideran como hiperplasia o neoplasia benigna. Sin embargo, estos tumores no afectan la mortalidad y, aparentemente, son una complicación específica de la especie. No hay evidencia de que las personas que toman gabapentina aumenten el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas.

Los efectos secundarios dependientes de la dosis incluyen somnolencia, ataxia, mareos y fatiga. En algunos casos, se observan trastornos gastrointestinales. En ensayos doble ciego controlados por placebo, los pacientes que tomaron gabapentina se retiraron del estudio solo un poco más a menudo (<5%) que los que tomaron placebo, lo que indica una excelente tolerabilidad del medicamento.

Hasta la fecha, la experiencia con gabapentina tiene un estimado de 450,000 pacientes-años. Aunque hay algunos informes de efectos secundarios idiosincrásicos, como erupciones cutáneas y una disminución en el número de células sanguíneas, las reacciones alérgicas graves son extremadamente raras. Se desconoce el grado de seguridad de este medicamento en el embarazo. En general, para la portabilidad y la seguridad, la gabapentina excede significativamente a otros fármacos antiepilépticos.

Lamotrigina

Lamotrigina - 3,5-diamino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina: otro medicamento antiepiléptico recientemente aparecido. Inicialmente, se desarrolló como un inhibidor de la síntesis de ácido fólico, ya que se creía que este efecto está asociado con el efecto antiepiléptico de la fenitoína y el fenobarbital. Pero ahora se ha vuelto obvio que el efecto en el intercambio de ácido fólico no es el mecanismo principal de la acción de la lamotrigina.

La lamotrigina bloquea las convulsiones inducidas por el electroshock máximo, el manejo de la activación y las convulsiones fotosensibles en animales de laboratorio. Además, tiene un efecto, aunque relativamente débil, en las convulsiones de pentilentetrazol.

La lamotrigina bloquea la descarga de alta frecuencia a largo plazo de las neuronas de la misma forma que la fenitoína y la carbamazepina. Se cree que este efecto se explica por la acción sobre los canales de sodio dependientes del potencial de las neuronas y el alargamiento del período refractario de la célula. La lamotrigina también inhibe la liberación de glutamato, lo que indica un posible efecto neuroprotector de la lamotrigina. Aparentemente, no afecta los canales de cloro, ni los sistemas GABAérgicos, dopaminérgicos, noradrenérgicos, muscarínicos y de adenosina en el cerebro.

La lamotrigina se absorbe bien cuando se toma por vía oral (con y sin alimentos). Su biodisponibilidad es cercana al 100%. La concentración en el suero alcanza un pico 2-3 horas después de tomar el medicamento. La lamotrigina se une en un 55% a las proteínas séricas. El volumen de su distribución es 0.9-1.3 l / kg. La lamotrigina se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico. Su principal metabolito, el conjugado de ácido 2-N-glucurónico, se excreta en la orina. La eliminación de lamotrigina es lineal en relación con la dosis, que corresponde a la cinética de primer orden.

Aunque lamotrigina tiene sólo un efecto mínimo sobre el nivel de otros fármacos antiepilépticos en el suero, significa aumentar o inhibir la actividad de las enzimas hepáticas, puede afectar significativamente el metabolismo de la droga. Por lo tanto, la eliminación monoterapia medio lamotrigina es de 24 horas, pero de forma concomitante con agentes inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital y carbamazepina), media de eliminación período reducido a 12 horas. Por el contrario, el ácido valproico, un inhibidor del sistema enzimático microsomal hepático, extiende el período de semideducción de lamotrigina a 60 horas. Por lo tanto, la frecuencia de lamotrigina durante el día depende de los medicamentos con los que se combina. Aunque la lamotrigina induce su propio metabolismo, no está claro si esto es clínicamente relevante.

En los Estados Unidos, la lamotrigina se introdujo en la práctica clínica en 1994, pero en otros países se ha utilizado anteriormente. Los ensayos clínicos en los Estados Unidos han confirmado la eficacia de la lamotrigina como coadyuvante para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. En tres estudios grandes, hubo una reducción de más del 50% en la incidencia de convulsiones en comparación con el inicio en el 20-30% de los pacientes. En promedio, cuando se toma el medicamento a una dosis de 300-500 mg / día, la frecuencia de los ataques disminuyó en un 25-35%. Varios ensayos clínicos recientes han demostrado que la lamotrigina también se puede usar como monoterapia. Los estudios clínicos pequeños y la experiencia clínica sugieren que puede ser eficaz no solo con las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, sino también con las ausencias, las convulsiones mioclónicas, atónicas y polimórficas. Un estudio clínico también mostró que la lamotrigina es efectiva en el síndrome de Lennox-Gastaut. Aunque el medicamento se usa principalmente para convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, algunos médicos lo consideran una alternativa útil en las convulsiones generalizadas primarias resistentes a la terapia convencional. Existen informes separados sobre el uso del medicamento en trastornos no epilépticos, que incluyen síndromes de dolor crónico, trastorno bipolar, trastornos del movimiento, enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, formalmente, la eficacia y seguridad de la lamotrigina en estas condiciones no se ha demostrado.

La lamotrigina está disponible en tabletas de 25, 100, 150 y 200 mg. Con la monoterapia, la dosis efectiva suele ser de 300 a 500 mg / día. Cuando se combina con ácido valproico, que puede duplicar la concentración del fármaco en el suero, al elegir una dosis debe adherirse al límite inferior del rango especificado. Sin embargo, el límite superior del rango de dosis aún no se ha determinado claramente. En algunos casos, se prescribe en una dosis de 1 g / día e incluso más. Aunque el nivel del fármaco en el suero está poco correlacionado con el efecto terapéutico o tóxico, la experiencia muestra que debe mantenerse en el rango de 2 a 10 μg / ml (según otros datos, de 2 a 20 μg / ml).

El tratamiento con lamotrigina debe iniciarse gradualmente para evitar erupciones en la piel. El fabricante recomienda que los pacientes mayores de 16 años comiencen el tratamiento con una dosis de 50 mg diarios, después de 2 semanas la dosis se aumenta a 100 mg / día. Esta dosis también se conserva durante 2 semanas, después de lo cual se aumenta en 100 mg cada 1-2 semanas hasta el nivel requerido. Si la titulación es demasiado rápida, pueden producirse erupciones cutáneas. Con una titulación más lenta, el tratamiento comienza con una dosis de 25 mg, tomada durante 1 semana, y luego la dosis se incrementa en 25 mg cada semana hasta alcanzar 100-200 mg / día. Después de eso, vaya a las tabletas de 100 mg y luego aumente la dosis en 100 mg / día cada 2 semanas hasta que se logre el efecto clínico deseado. Si el paciente recibe ácido simultáneamente valproico, lamotrigina comenzar el tratamiento con una dosis de 25 mg al día, después de 2 semanas de cambiar a una ingesta diaria de 25 mg, y de nuevo después de 2 semanas proceder para aumentar aún más la dosis de 25-50 mg cada 1-2 semanas hasta efecto clínico En un período de ajuste de dosis de tratamiento con lamotrigina con otros agentes antiepilépticos se continúa generalmente a la misma dosis, y sólo después de la dosis de lamotrigina alcanza el rango límite inferior de las dosis eficaces (200-300 mg / día), a partir de ajustar la dosis o la cancelación de otros medios. Con monoterapia y en combinación con ácido valproico, la lamotrigina se puede administrar una vez al día. Cuando se combina con fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, felbamato y otros fármacos que inducen enzimas microsomales hepáticas, se prescribe lamotrigina dos veces al día.

La principal reacción adversa al tomar lamotrigina - erupción de la piel, que puede tomar la forma de un morbiliforme simple o erupción maculopapular o una lesión más grave y generalizada por tipo de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de complicaciones cutáneas en adultos fue del 10% (en el grupo placebo, 5%). Cabe señalar que esta cifra corresponde al valor obtenido en algunos ensayos clínicos de carbamazepina y fenitoína. Recientemente, se ha hecho una advertencia sobre la posibilidad de complicaciones graves de la piel en los niños, ya que pueden ser más sensibles a la lamotrigina. Esto se puede expresar en el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. En varios ensayos clínicos pequeños, la frecuencia de las complicaciones graves de la piel llegó a 1 en 40 niños, y en todo el grupo - 1 a 200. Por lo tanto, antes de prescribir las calles de drogas menores de 16 años de los pacientes y sus familias debe ser advertido sobre la posibilidad de erupciones en la piel, siendo informados consiente en usar el medicamento. El riesgo de erupciones aumenta con lamotrigina en combinación con ácido valproico. En los adultos, la probabilidad de desarrollar erupciones depende de la tasa de acumulación de dosis, a veces desaparecen cuando se reduce la dosis y luego la titulación de la dosis es más lenta.

Los principales efectos tóxicos relacionados con la dosis de la lamotrigina están asociados con la disfunción del sistema nervioso central e incluyen ataxia, incomodidad, mareos, confusión y fatiga. A veces hay náuseas y vómitos. En estudios que evaluaban la eficacia de la adición de lamotrigina a fármacos antiepilépticos previamente tomados, el 10% de los pacientes tuvieron que cancelar el medicamento (con la adición de placebo, la cifra fue del 8%). En el estudio de la monoterapia en Europa, se observó una buena tolerabilidad del fármaco, el único efecto secundario significativo significativo fueron las erupciones cutáneas. Las complicaciones hematológicas y hepatotóxicas con lamotrigina rara vez se observan. Otros efectos secundarios, generalmente raros, incluyen delirio, delirio, coreoatetosis, cambios en la libido y funciones sexuales, un aumento paradójico en la frecuencia de las convulsiones. En estudios toxicológicos, lamotrigina causó alteraciones del ritmo cardíaco en perros, aparentemente debido a la acción del N-2-metil-conjugado, que no se forma en humanos. Aunque hay algunos informes de casos de alteraciones del ritmo cardíaco en humanos, la incidencia de esta complicación no es alta.

La lamotrigina está disponible en tabletas de 25, 100, 150 y 200 mg y tabletas masticables de 5 y 25 mg. El medicamento no se libera en solución. Aunque en los Estados Unidos, la lamotrigina no está aprobada oficialmente para su uso en personas menores de 16 años (con la excepción del síndrome de Lennox-Gastaut), en otros países también se usa en este grupo de edad. En los niños que toman inductores de enzimas hepáticas sin ácido valproico, la lamotrigina debe iniciarse con una dosis de 2 mg / kg / día. Después de dos semanas, se aumenta a 5 mg / kg / día, y después de dos semanas comienzan a aumentar la dosis en 2-3 mg / kg / día cada 1-2 semanas hasta que se alcanza el efecto clínico. La dosis de mantenimiento generalmente varía de 5 a 15 mg / kg / día. Con la monoterapia, se recomienda tomar 0,5 mg / kg / día durante las primeras dos semanas, luego 1 mg / kg / día durante otras dos semanas, después de lo cual la dosis se aumenta gradualmente a 2-10 mg / kg / día. Cuando se combina con el ácido valproico, tratamiento con lamotrigina en niños debe comenzar con una dosis de 0,2 mg / kg / día (dos semanas), a continuación, aumentar la dosis a 0,5 mg / kg / día, que también se administra durante dos semanas a continuación, la dosis se aumenta en 0,5-1 mg / kg / día cada 1-2 semanas hasta que se logre el efecto clínico. La dosis de mantenimiento generalmente es de 1 a 15 mg / kg / día. La dosis diaria, por regla general, se divide en dos dosis.

Topiramato

El topiramato 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazone sulfamato difiere significativamente en la estructura química de otros agentes antiepilépticos. Fue desarrollado por el Instituto de Investigación Farmacéutica RW Johnson en colaboración con el Departamento de Epilepsia de los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.). El topiramato se usa para ataques parciales y secundariamente generalizados, pero es potencialmente útil para una variedad más amplia de ataques. En algunos casos, su uso puede ser limitado debido a la posibilidad de efectos adversos sobre la función cognitiva.

El topiramato es activo contra las convulsiones inducidas por electroshock máximo en ratas, y en menor medida con las convulsiones causadas por pentilentetrazol, bicuculina o picrotoxina. Aunque el topiramato inhibe la anhidrasa carbónica, aparentemente este efecto no es el principal en el mecanismo de su acción antiepiléptica. Más importante es su capacidad para aumentar la estimulación mediada por GABA de los iones de cloro en la célula y bloquear el subtipo de AMPA de los receptores de glutamato en el cerebro.

El topiramato se absorbe bien después de la administración oral (con o sin alimentos). La concentración máxima en el suero se alcanza después de 2-4 horas después de la administración. Aproximadamente el 15% del fármaco se une a las proteínas séricas. Solo una pequeña cantidad de topiramato se metaboliza en el hígado, mientras que aproximadamente el 80% del fármaco se excreta sin cambios en la orina. Dado que el período de eliminación media es de 18-24 horas, el medicamento debe tomarse dos veces al día. El rango de concentraciones terapéuticas del fármaco en la sangre aún no se ha establecido. La fenitoína y la carbamazepina aumentan el aclaramiento del fármaco y, en consecuencia, reducen su concentración en el suero. A su vez, el topiramato aumenta la concentración de fenitoína y carbamazepina en aproximadamente un 20%, pero disminuye el nivel de estrógenos en la sangre.

El topiramato se ha estudiado, principalmente, como un medicamento para el tratamiento de las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas. Se realizaron tres estudios multicéntricos, doble ciego y controlados con la adición de topiramato a fármacos antiepilépticos previamente prescritos y una dosificación flexible de 20 a 1000 mg / día. En otros estudios, el topiramato se probó en dosis de hasta 1600 mg / día. Los resultados muestran que la efectividad del fármaco no aumenta significativamente con dosis crecientes superiores a 400 mg / día, a diferencia de la gabapentina y la lamotrigina, que se probaron en dosis sustancialmente inferiores a las consideradas óptimas en la práctica clínica. En dosis superiores a 400 mg / día, el topiramato puede causar efectos secundarios graves, como confusión o lentitud del habla, pero la efectividad no aumenta. De esta regla, por supuesto, hay excepciones.

Los ensayos clínicos pequeños y las observaciones clínicas individuales muestran que el topiramato tiene un amplio espectro de actividad antiepiléptica y puede ser eficaz en las ausencias, ataques atónicos, mioclónicos y tónicos. Sin embargo, la eficacia del medicamento en estas variantes de epilepsia debe demostrarse en ensayos clínicos controlados. En los últimos años, se ha demostrado que el topiramato puede ser eficaz en niños con espasmos infantiles y síndrome de Lennox-Gastaut, resistente a otros fármacos antiepilépticos.

El fabricante recomienda comenzar el tratamiento con topiramato con una dosis de 50 mg 2 veces al día. Sin embargo, muchos médicos creen que un aumento demasiado rápido de la dosis está plagado de desarrollo de deterioro cognitivo. En este sentido, el tratamiento generalmente se inicia con una dosis de 25 mg / día, después de lo cual la dosis diaria se incrementa cada 1-2 semanas en 25 mg. En algunos adultos, la droga tiene un efecto terapéutico en una dosis de 100 mg / día, pero la taza es efectiva en dosis de 200 a 400 mg / día. La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis divididas. Bajo estas condiciones, aproximadamente 40-50% de los pacientes con convulsiones resistentes al tratamiento informan una disminución de más del 50% en la frecuencia de las convulsiones en comparación con el valor inicial. Se supone que el topiramato puede ser eficaz como monoterapia, pero los ensayos clínicos que investigan esta posibilidad aún no se han completado.

Los efectos secundarios del topiramato están relacionados principalmente con su efecto sobre el sistema nervioso central. Estos incluyen confusión, somnolencia, ataxia, mareos y dolor de cabeza. El riesgo de efectos secundarios es mayor con el uso de varios medicamentos y la titulación rápida de la dosis. La incidencia de deterioro cognitivo al tomar topiramato alcanza el 30%. Consisten en lentitud de pensamiento y habla, pérdida de memoria, violación de la comprensión del habla, desorientación y otros síntomas. Estos síntomas pueden disminuir con el tiempo o con una dosis más baja.

Hay algunos informes de disfunción gastrointestinal, erupciones cutáneas, urolitiasis y complicaciones psiquiátricas graves asociadas con la toma de topiramato. El topiramato no puede considerarse un medicamento seguro en el embarazo. Se muestra que puede causar algunas malformaciones fetales en animales de laboratorio.

El topiramato está disponible en tabletas de 25, 100 y 200 mg. El medicamento no se produce en solución.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas más comúnmente usadas en el tratamiento de las crisis epilépticas incluyen diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepate. La ventaja de estos medicamentos es una acción rápida que no requiere la introducción de dosis de carga (shock). Las preparaciones de diazepam y lorazepam para administración parenteral (intravenosa) son el medio de elección para el estado epiléptico. Las benzodiazepinas generalmente no se usan para la terapia antiepiléptica prolongada, ya que su eficacia disminuye después de varias semanas de uso, lo que requiere un aumento en la dosis para mantener el efecto. Sin embargo, el uso a largo plazo de benzodiazepinas a veces tiene que recurrir a métodos atónicos, mioclónicos o resistentes a otros métodos de tratamiento de las convulsiones, cuando no quedan alternativas. La administración de refuerzo de benzodiazepinas durante 1-2 días es útil en el período de un fuerte aumento de las convulsiones. Este enfoque también se usa en los casos en que se sabe que después de una convulsión puede ocurrir una segunda convulsión rápidamente durante la menstruación. Por lo general, como medicamento antiepiléptico, se administra diazepam en dosis de 2-5 mg cada 4-6 horas. Clonazepam generalmente se toma por 0.5-2 mg por vía oral 3 veces al día. Lorazepam se puede administrar a 0.5-1.0 mg, si es necesario, repetidamente, hasta que las convulsiones se detengan. En este caso, la dosis diaria puede alcanzar 4 mg / día.

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Tiagabin

Más recientemente, recibí el estado oficial de la droga en los Estados Unidos para el tratamiento de las convulsiones parcializadas y secundariamente generalizadas y está cerca de la fenitoína, la carbamazepina y la gabapentina según el perfil de acción. Con ausencias y ataques mioclónicos, este medicamento parece ser ineficaz. Aproximadamente el 20-30% de los pacientes resistentes a otros medicamentos antiinflamatorios reaccionan a la tiagabina. La droga es bien tolerada Solo hay informes aislados sobre el desarrollo de somnolencia, alteración del pensamiento y mareos. También hay informes de aumento de las convulsiones debido a la tiagabina y algunas complicaciones psiquiátricas graves, pero no está claro si estos fenómenos están asociados con la toma de tiagabina o debido a la gravedad de la enfermedad subyacente. Un corto período de semi eliminación requiere la administración de la droga 3-4 veces por día. El tratamiento comienza con una dosis de 4 mg / día. Luego se aumenta semanalmente de 4 a 8 mg hasta que se alcanza el efecto, hasta un máximo de 56 mg / día.

Vigabatrin

Aunque la vigabatrina, que es un análogo estructural de GABA, se ha utilizado en países europeos desde 1989, solo en 1997 recibió la aprobación de la FDA para su uso en los Estados Unidos. La vigabatrina parece ser la más efectiva en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, pero a menudo se usa en algunos otros síndromes epilépticos: por ejemplo, en niños con espasmos infantiles que no se pueden controlar con otras drogas. Muy a menudo, la vigabatrina se receta como un medicamento adicional en pacientes con crisis parciales resistentes; mientras que es efectivo en 40-50% de estos pacientes. En general, es mejor tolerado que muchos otros medicamentos antiepilépticos.

Los efectos secundarios de vigabatrin incluyen mareos, inestabilidad al caminar, somnolencia, alteración del pensamiento y la memoria, aunque los efectos secundarios generales son menos pronunciados que muchos otros medicamentos más tradicionales. Una pequeña proporción de pacientes desarrolla depresión y otras complicaciones psiquiátricas graves que retroceden cuando se retira el medicamento. Algunos de los pacientes que toman vigabatrin tienen defectos en el campo visual, posiblemente causados por daño a los nervios ópticos o la retina, que pueden ser irreversibles. El registro de la droga en los Estados Unidos se retrasó en relación con estos estudios toxicológicos en animales que muestran que la droga causa edema de mielina en el cerebro. Aunque esta manifestación se observó con la administración de la droga en una dosis alta a ratas y perros y, posiblemente, monos, no hubo desarrollo de una complicación similar en humanos. Este efecto es reversible y se identifica con la resonancia magnética y el estudio de potenciales evocados. La experiencia clínica del medicamento se estima en más de 200 000 pacientes-años, pero no se han registrado casos de daño a la mielina. El tratamiento comienza con una dosis de 500 mg 2 veces al día, luego se aumenta durante varias semanas hasta que se logra el efecto. En la mayoría de los casos, la dosis efectiva es 2000-3000 mg / día (en 2 dosis divididas).

Otras drogas para el tratamiento de la epilepsia

En la actualidad está llevando a cabo ensayos clínicos de varios otros agentes antiepilépticos, incluyendo la zonisamida, remacemida, UCV L059, losigamona, pregabalina, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Es poco probable que todos estos medicamentos se introduzcan en una amplia práctica, porque para esto cualquier nuevo medicamento debería demostrar ventajas obvias en eficiencia, seguridad, tolerabilidad, conveniencia de uso, costo antes que los fondos actualmente utilizados.

Aunque ninguno de los medicamentos recientemente desarrollados tiene ventajas significativas sobre los medicamentos más tradicionales, los pacientes con epilepsia actualmente tienen opciones más amplias para elegir el tratamiento farmacológico que hace 5-10 años. A medida que se enriquezca la experiencia clínica del uso clínico de estos medicamentos, se desarrollarán tratamientos más seguros y efectivos para la epilepsia.