Efectos del ramipril en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 e hipertensión arterial

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades más comunes en el mundo moderno, con la diabetes tipo 2 como la predominante, con aproximadamente 250 millones de pacientes. La hipertensión arterial (HA) se presenta en aproximadamente el 80% de los pacientes con diabetes tipo 2. La comorbilidad de estas dos enfermedades interrelacionadas aumenta significativamente la incidencia de discapacidad prematura y mortalidad por complicaciones cardiovasculares. Por consiguiente, la corrección de la presión arterial (PA) es una prioridad en el tratamiento de los pacientes con diabetes. Entre los antihipertensivos modernos, quizás la clase de fármacos más estudiada sean los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

De hecho, actualmente, el papel principal en la patogénesis de la hipertensión arterial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se atribuye a la activación de los sistemas simpático-adrenal y renina-angiotensina (SRA). La hormona efectora clave del SRA es la angiotensina, que posee un potente efecto vasoconstrictor, aumenta la reabsorción de sodio y agua, la actividad simpática y suprarrenal, y regula tanto los cambios funcionales como los estructurales en los tejidos miocárdico y vascular.

La acción farmacológica de la ECA consiste en suprimir la actividad de la enzima convertidora de angiotensina I (o quininasa II) y, por lo tanto, influir en la actividad funcional del SRA y de los sistemas calicreína-quinina. Al inhibir la actividad de la enzima convertidora de angiotensina I, los inhibidores de la ECA reducen la formación de angiotensina II y, en consecuencia, debilitan los principales efectos cardiovasculares del SRA, como la vasoconstricción arterial y la secreción de aldosterona.

Uno de los inhibidores de la ECA es el ramipril (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., Polonia/Islandia/Malta), que, a diferencia de otros fármacos de este grupo, reduce significativamente la incidencia de infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular en pacientes con mayor riesgo cardiovascular debido a enfermedades vasculares (cardiopatía isquémica, ictus previo o enfermedad vascular periférica) o diabetes mellitus, que tienen al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria, hipertensión arterial, colesterol total elevado, lipoproteínas de alta densidad bajas, tabaquismo); reduce la mortalidad general y la necesidad de procedimientos de revascularización, y retrasa la aparición y progresión de la insuficiencia cardíaca crónica. Tanto en pacientes con diabetes mellitus como sin ella, el ramipril reduce significativamente la microalbuminuria existente y el riesgo de desarrollar nefropatía.

El objetivo del estudio fue investigar los efectos clínicos, hemodinámicos y bioquímicos del uso de ramipril durante 12 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial.

El estudio incluyó a 40 pacientes (25 mujeres y 15 hombres) —el grupo principal— mayores de 50 años con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2. Los criterios de exclusión fueron hipertensión arterial grave no controlada (PA > 200/110 mmHg), hepatopatía grave, accidente cerebrovascular agudo o infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva y presencia de complicaciones microvasculares terminales de la diabetes mellitus.

Todos los pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 recibieron ramipril como tratamiento. El tratamiento tuvo una duración de 12 semanas. La dosis inicial de ramipril fue de 2,5 mg. La dosis del fármaco se ajustó cada dos semanas según el esquema estándar. El grupo control estuvo compuesto por 25 individuos prácticamente sanos. El diagnóstico de hipertensión y diabetes mellitus se verificó según los criterios actuales.

El estudio de indicadores se realizó antes y después del tratamiento.

El estudio del estado estructural y funcional del miocardio mediante ecocardiografía y ecocardiografía Doppler se realizó con el aparato Ultima pro 30 (Holland) en los modos M-modal y bidimensional, en posiciones ecocardiográficas estándar. El grosor de la pared y las dimensiones de la cavidad del ventrículo izquierdo (VI) se determinaron a partir de la posición paraesternal del eje del VI en modo M con un haz de ultrasonidos paralelo al eje corto del VI. Se determinaron los siguientes parámetros: fracción de eyección (FE, %), tamaños telediastólico y telesistólico (EDS y EDS) del VI en cm, volúmenes telediastólico y telesistólico (EDV y ESV) del VI. La masa del miocardio del VI se calculó mediante la fórmula:

LVMM = 1,04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13,6,

Donde 1,04 es la densidad miocárdica (en g/cm2) y 13,6 es el factor de corrección en gramos.

Todos los pacientes se sometieron a monitorización de la presión arterial (MAPA) de 24 horas (Meditech, CardioTens). Según el valor del índice de 24 horas, se distinguieron los siguientes grupos: pacientes con "dipper" (10-22%), pacientes sin "dipper" (<10%), pacientes con "over-dipper" (>22%), pacientes con "night peaker" (valor negativo del índice de 24 horas). Los límites superiores de la norma para la variabilidad de la presión arterial sistólica diurna y nocturna se consideraron 15,7 y 15,0 mmHg, respectivamente, y pacientes con "diastólica" 13,1 y 12,7 mmHg.

La determinación del contenido de hemoglobina glicosilada (HbAlc) en sangre total se realizó mediante un método fotométrico utilizando una reacción con ácido tiobarbitúrico utilizando un sistema de prueba comercial de la compañía Reagent (Ucrania) de acuerdo con las instrucciones adjuntas.

El nivel de glucosa se determinó mediante el método oxidativo de la glucosa en sangre capilar obtenida en ayunas. El nivel normal de glucosa se situó entre 3,3 y 5,5 mmol/l.

El nivel de insulina en suero sanguíneo se determinó mediante enzimoinmunoensayo con el kit ELISA (EE. UU.). El rango esperado de valores de insulina es normalmente de 2,0 a 25,0 μU/ml.

La determinación del nivel de colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C) y el índice aterogénico (IA) se realizó en suero sanguíneo mediante el método fotocolorimétrico enzimático utilizando kits de la empresa “Human” (Alemania).

El contenido de resistina y adiponectina en el suero sanguíneo de los pacientes se determinó mediante el método de inmunoensayo enzimático en el analizador de inmunoensayo enzimático "Labline-90" (Austria). El nivel de resistina se determinó con un sistema de prueba comercial fabricado por "BioVendor" (Alemania); el nivel de adiponectina, con un sistema de prueba comercial fabricado por "ELISA" (EE. UU.).

Para el procesamiento estadístico de los datos obtenidos se utilizó el programa informático “Statistics 8.0” (Stat Soft, USA) y el método de estadística de variación (criterio de Student); la relación entre las características se evaluó mediante análisis de correlación.

En el análisis preliminar, los indicadores antropométricos (peso corporal, IMC, perímetro de cintura y cadera), hemodinámicos (PAS y PAD, FC, pulso) y bioquímicos del metabolismo de carbohidratos en el grupo antes y después del tratamiento no mostraron diferencias significativas (p > 0,05). Por lo tanto, se puede afirmar que el efecto del método de terapia farmacológica estudiado se obtuvo en condiciones idénticas.

El nivel de HDL-C aumentó significativamente un 4,1 % (p < 0,05), probablemente debido a una disminución del catabolismo de estas lipoproteínas. Se observó una disminución del contenido de TG en un 15,7 % (p < 0,05) y de LDL en un 17 % (p < 0,05), posiblemente debido a un aumento de la sensibilidad tisular a la insulina y una disminución de la hiperinsulinemia, factores que determinan en gran medida la tasa de formación y el metabolismo de estos lípidos en el organismo. Otros indicadores del metabolismo lipídico no se modificaron significativamente.

Al estudiar la dinámica del metabolismo de la adipocitocona durante el tratamiento con ramipril, se observó una disminución significativa del 10 % en el nivel de resistina y un aumento del 15 % en el de adiponectina (p < 0,05). Esto se explica por el hecho de que la resistina se considera un mediador de la resistencia a la insulina, y su disminución posiblemente esté asociada con un aumento de la sensibilidad tisular a la insulina.

El tratamiento con ramipril contribuyó a una disminución significativa del espesor de la pared, de la masa y del tamaño del VI (p < 0,05) y a un aumento de la contractilidad miocárdica del 2,3% (p < 0,05).

Según los datos del MAPA, la presión arterial promedio inicial correspondía a hipertensión en etapa 2. Se observó un aumento de la presión arterial de pulso y de la variabilidad de la presión arterial sistólica durante el día, factores de riesgo independientes de complicaciones cardiovasculares. Entre los pacientes examinados, hubo 16 pacientes con descenso de la presión arterial, 14 pacientes sin descenso de la presión arterial, 6 pacientes con descenso de la presión arterial y 4 pacientes con picos nocturnos. Cabe destacar que la reducción insuficiente de la presión arterial durante la noche es un factor de riesgo confirmado para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares.

Durante la MAPA, se observó la normalización de la presión arterial sistólica y diastólica diaria promedio. Se alcanzaron los niveles objetivo de presión arterial en 24 (60%) pacientes. Además, como resultado del tratamiento, el grado de carga de presión disminuyó y la variabilidad de la presión arterial sistólica durante el día se normalizó. El valor de la presión arterial del pulso durante el día, que refleja la rigidez de las arterias principales y es un factor de riesgo cardiovascular independiente, se normalizó después de 12 semanas.

El tratamiento con ramipril también tuvo un efecto favorable en el ritmo circadiano de la presión arterial. El número de pacientes con un índice circadiano normal (dippers) aumentó a 23, y el número de pacientes con aumentos predominantemente nocturnos de la presión arterial (night-peakers) disminuyó a 2. No se registraron casos de descensos excesivos de la presión arterial durante la noche (over-dipper).

Los resultados obtenidos confirman la eficacia de ramipril a una dosis de 10 mg/día en el tratamiento de la hipertensión arterial leve y moderada en pacientes con diabetes tipo 2. La terapia fue eficaz, alcanzando los valores objetivo de PA en 24 (60%). Además, ramipril tuvo un efecto favorable en los parámetros de PA de 24 horas, considerados factores de riesgo cardiovascular; en particular, provocó una disminución del índice de carga de presión y la normalización de la variabilidad de la PA sistólica durante el día. Este último parámetro aumenta el riesgo de daño a órganos diana y se correlaciona positivamente con la masa miocárdica, la geometría anormal del VI y los niveles de resistina. Los parámetros del ritmo circadiano de PA, cuya alteración en pacientes con diabetes tipo 2 se asocia con un aumento de más de 20 veces en el riesgo de muerte cardiovascular, mejoraron significativamente. La normalización de la presión del pulso durante el día durante el tratamiento indica una mejora en las propiedades elásticas de las paredes de los grandes vasos y refleja el efecto positivo del fármaco en los procesos de remodelado vascular.

Después de 12 semanas, se reveló una mejora significativa en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, lo que, por supuesto, hace una contribución adicional a la reducción del riesgo cardiovascular.

De esta forma, el ramipril cumple todos los requisitos de los fármacos antihipertensivos y proporciona no sólo un adecuado control de la presión arterial diaria, sino que también tiene un efecto metabólico positivo, que conduce a una reducción significativa del riesgo de desarrollo y progresión de complicaciones cardiovasculares.

Por tanto, se pueden extraer las siguientes conclusiones:

Durante el tratamiento con ramipril, se observaron mejoras significativas en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y adipocitocinas.
El tratamiento con ramipril en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 produjo una disminución significativa de la presión arterial diurna, la normalización del índice de carga de presión diurna y nocturna, así como la alteración del perfil bifásico de la presión arterial, y una disminución significativa de la variabilidad de la presión arterial sistólica diurna. El uso de ramipril se acompaña de una baja incidencia de efectos secundarios, lo que aumenta la adherencia al tratamiento y su eficacia.

Prof. PG Kravchun, OI Kadykova. Efectos del ramipril en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial // Revista Médica Internacional - N.º 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]