Síntomas de trastornos del desarrollo sexual

Características clínicas de las principales formas de patología congénita del desarrollo sexual.

Al identificar una forma clínica como unidad nosológica específica, siempre se debe tener en cuenta que entre tipos de patología que se encuentran próximos en la escala de estadios de la embriogénesis, pueden existir tipos intermedios que en algunos rasgos llevan las características de formas vecinas.

Los principales signos clínicos de la patología congénita.

1. Patología de la formación de las gónadas: ausencia completa o unilateral, alteración de su diferenciación, presencia de estructuras gonadales de ambos sexos en un mismo individuo, cambios degenerativos en las gónadas, testículos no descendidos.
2. Patología de la formación de los genitales internos: presencia simultánea de derivados de los conductos de Müller y de Wolff, ausencia de genitales internos, discrepancia entre el sexo de las gónadas y la estructura de los genitales internos.
3. Patología de la formación de los genitales externos: discrepancia entre su estructura y el sexo genético y gonadal, estructura de género indeterminado o subdesarrollo de los genitales externos.
4. Trastorno del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios: desarrollo de caracteres sexuales secundarios que no corresponde al sexo genético, gonadal o civil; ausencia, insuficiencia o prematuridad del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios; ausencia o retraso de la menarquia.

En la práctica clínica se distinguen las siguientes formas nosológicas principales de trastornos intrauterinos del desarrollo sexual.

La agenesia gonadal es la ausencia de desarrollo gonadal. Según las leyes de la embriogénesis, los pacientes con gónadas inicialmente ausentes conservan las estructuras müllerianas (útero, trompas, vagina) y una estructura genital externa femenina ("neutra"). La agenesia gonadal puede deberse tanto a anomalías cromosómicas (ausencia o estructura anormal de uno de los cromosomas sexuales) como a cualquier factor perjudicial (intoxicación, irradiación) que impida la migración de los gonocitos al área renal primaria y la formación de gónadas con un cariotipo normal. Si analizamos los principales componentes del sexo en la agenesia gonadal, el sexo genético puede ser indeterminado, masculino o femenino; el sexo gonadal y el sexo hormonal están ausentes; el sexo somático, civil y mental es femenino.

Clínicamente se distinguen dos formas de agenesia gonadal: la agenesia “pura” sin anomalías cromosómicas evidentes ni deformidades somáticas, y el síndrome de Shereshevsky-Turner, una patología determinada genéticamente con defectos en los cromosomas sexuales y múltiples deformidades somáticas.

Agenesia gonadal "pura". Todos los pacientes del grupo, independientemente de su origen genético, tienen sexo femenino civil desde el nacimiento, determinado según la estructura de los genitales externos. La cromatina sexual puede ser tanto negativa como positiva (con un número normal o bajo de corpúsculos de Barr). Cariotipo: 46,XY; 46,XX; variantes en mosaico. No hay gónadas; en su lugar se encuentran filamentos de tejido conectivo. Genitales internos: útero y trompas rudimentarios, vagina infantil. Los genitales externos son femeninos, infantiles. Los caracteres sexuales secundarios no se desarrollan espontáneamente. La estatura es normal o alta, sin malformaciones somáticas; de ahí el término "pura". En la pubertad, los rasgos eunucoides se forman sin tratamiento. No se presentan anomalías somáticas. Los pacientes buscan atención médica solo al final de la pubertad debido a la ausencia de caracteres sexuales secundarios y menstruación. Existe infertilidad primaria irreversible. La diferenciación esquelética se encuentra ligeramente por debajo de la norma para la edad. En pacientes no tratados, las manifestaciones de trastornos de la regulación hipotalámica pueden manifestarse tanto en obesidad como en agotamiento. El primero suele presentarse sin trastornos tróficos. Se observan signos de acromegaloidización e hipertensión arterial transitoria.

El tratamiento se realiza con hormonas sexuales femeninas (estrógenos o estrógenos y progestágenos) que imitan los ciclos sexuales femeninos, durante un período prolongado, desde la pubertad (11-12 años) hasta la edad fértil. Debido a su duración, es preferible la terapia con fármacos orales (los esquemas se detallan a continuación). El tratamiento previene el desarrollo de proporciones corporales eunucoides, induce una feminización pronunciada, el desarrollo de caracteres sexuales y secundarios, la aparición de la menstruación inducida, garantiza la vida sexual y previene el desarrollo de trastornos hipotalámicos.

El síndrome de Turner-Shereshevsky (ST) es una agenesia o disgenesia de las gónadas con defectos somáticos característicos del desarrollo y baja estatura. La cromatina sexual suele ser negativa o con un bajo contenido de corpúsculos de Barr, en ocasiones con tamaño reducido o aumentado. Cariotipo: 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,XY; defecto estructural del cromosoma X; las gónadas suelen estar ausentes, en su lugar se encuentran hebras de tejido conectivo. En las variantes en mosaico del síndrome, se observan tejidos gonadales subdesarrollados (disgenéticos) (ovario o testículo). Genitales internos: útero y trompas rudimentarios, vagina. Los genitales externos son femeninos, infantiles, en ocasiones con hipertrofia del clítoris.

Esto último siempre debe generar preocupación por la presencia de elementos testiculares en los cordones gonadales, que representan un riesgo oncológico. En algunos casos, se observan cambios similares a la craurosis en la vulva. Las características sexuales secundarias suelen estar ausentes en pacientes no tratadas. Los defectos somáticos del desarrollo más típicos, en orden descendente de frecuencia (datos propios), son: baja estatura (98%); displasticidad general (92%); tórax en forma de barril (75%); ausencia de glándulas mamarias, distancia entre los pezones (74%); cuello acortado (63%); escaso crecimiento de vello en el cuello (57%); paladar alto "gótico" (56%); pliegues pterigoideos en la zona del cuello (46%); deformación de las aurículas (46%); acortamiento de los huesos metacarpianos y metatarsianos, aplasia de las falanges (46%); deformación de las uñas (37%). deformidad en valgo de las articulaciones del codo - 36%; marcas de nacimiento pigmentadas múltiples - 35%; micrognatismo - 27%; linfostasis - 24%; ptosis - 24%; epicanto - 23%; defectos cardíacos y grandes vasos - 22%; vitíligo - 8%.

La diferenciación del esqueleto en la pubertad se retrasa notablemente con respecto a la norma para la edad, luego comienza a progresar y en el período puberal corresponde a la edad real o se adelanta a ella.

La estimulación del desarrollo físico de los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner comienza en la edad prepuberal con el uso de esteroides anabólicos. Cabe destacar que algunos de estos pacientes, especialmente aquellos con mosaicismo cromosómico 45,X/46,XY y algunos pacientes con el cariotipo 45,X, suelen presentar signos de virilización de los genitales externos incluso antes del inicio del tratamiento. La sensibilidad de los pacientes con síndrome de Shereshevsky-Turner tanto a los estrógenos como a los andrógenos es alta. El uso de esteroides anabólicos con cierta actividad androgénica puede provocar un aumento o la aparición de signos de virilización.

Esta característica determina la necesidad de usar esteroides anabólicos en dosis estrictamente fisiológicas: metandrostenolona (nerobol, dianabol): 0,1-0,15 mg al día por kg de peso corporal, por vía oral, en ciclos de 1 mes con descansos de 15 días; nerobolil: 1 mg por kg de peso corporal al mes, por vía intramuscular (la dosis mensual se divide a la mitad y se administra después de 15 días); retabolil o silabolina: 1 mg por kg de peso corporal una vez al mes, por vía intramuscular. Durante el tratamiento con esteroides anabólicos, las pacientes necesitan control ginecológico regular. Si aparecen signos de androgenización, se prolongan los descansos entre ciclos de tratamiento. Si persisten los signos de virilización, se suspende el tratamiento con esteroides anabólicos.

El desarrollo espontáneo de los caracteres sexuales secundarios femeninos, la menarquia y la fertilidad en el síndrome de Shereshevsky-Turner son poco frecuentes y solo se presentan en el mosaicismo con prevalencia del clon 46,XX. En estos casos, se desarrollan ovarios disgenéticos con diversos grados de deterioro de las funciones hormonales y generativas. En la agenesia gonadal, tanto las funciones hormonales como las generativas están ausentes de forma natural. Por lo tanto, la principal medida de asistencia es la terapia de reemplazo estrogénico, que en caso de baja estatura se prescribe desde la pubertad (no antes de los 14-15 años) y se mantiene durante toda la edad fértil. Al principio del tratamiento, se prescriben estrógenos en pequeñas dosis para preservar las zonas de crecimiento epifisario. Dependiendo del grado de retraso en el desarrollo sexual, existen dos regímenes de tratamiento posibles. Primero: en caso de subdesarrollo severo, se prescriben estrógenos durante un período prolongado (6-18 meses) sin interrupción para aumentar los procesos proliferativos en el miometrio, el endometrio y el epitelio vaginal, y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Tras la administración de estrógenos, se puede optar por la opción habitual: la terapia cíclica de estrógenos, que simula un ciclo sexual normal. En segundo lugar, en pacientes con retraso moderado del desarrollo sexual, el tratamiento puede iniciarse inmediatamente con la administración cíclica de estrógenos. Cuando se alcanza un desarrollo suficiente del útero y las glándulas mamarias y se produce una menstruación inducida regular, se pueden combinar estrógenos con gestágenos. En los últimos años se han utilizado con éxito fármacos combinados de estrógenos y progestágenos con progestinas sintéticas (infecundina, bisecurina, no-ovlon, rigevidon).

Durante el tratamiento se consigue la feminización del fenotipo, se desarrollan los caracteres sexuales secundarios femeninos, con mayor frecuencia desaparecen los cambios en la vulva parecidos a la craurosis, aparece la menstruación inducida y se asegura la posibilidad de actividad sexual.

Disgenesia gonadal. El hermafroditismo verdadero (síndrome de bisexualidad gonadal) es la presencia de glándulas sexuales de ambos sexos en una misma persona. La cromatina sexual suele ser positiva. Predomina el cariotipo 46.XX, a veces con variantes en mosaico y, con menos frecuencia, 46.XY. Las gónadas de ambos sexos se encuentran separadas: a un lado, el ovario, al otro, el testículo (la denominada forma lateral del hermafroditismo verdadero), o con presencia de tejido, ovario y testículo en una sola gónada (ovotestículo). Los genitales internos y externos son bisexuales. Los caracteres sexuales secundarios son más frecuentemente femeninos; la menstruación espontánea no es infrecuente.

Tratamiento. Tras la elección del sexo civil, se realiza corrección quirúrgica y, si es necesario, hormonal. Con mayor frecuencia, la parte femenina de la gónada presenta un predominio funcional, por lo que es más recomendable elegir el sexo femenino. Se extirpa la parte masculina de la gónada (si las gónadas están separadas) o el ovotestículo (dejar los elementos masculinos de la gónada en la cavidad abdominal es peligroso desde el punto de vista oncológico), seguida de una reconstrucción plástica de los genitales externos según el tipo femenino. No se requiere tratamiento con estrógenos si se conserva el tejido ovárico. Se prescribe solo en caso de castración según el esquema habitual. Al elegir el sexo masculino, se extirpan la parte femenina de la gónada y el útero, se endereza el pene y, si es posible, se realiza cirugía plástica uretral. En caso de insuficiencia de la función androgénica de la parte testicular de la gónada, se utiliza terapia androgénica de apoyo. No se han descrito casos fiables de fertilidad en el síndrome de bisexualidad gonadal.

El tratamiento depende de la elección del sexo y se determina por las características del desarrollo espontáneo. En el tipo eunucoide de disgenesia testicular, a la mayoría de los pacientes se les asigna el sexo femenino al nacer. La corrección quirúrgica consiste en la extirpación de los testículos de la cavidad abdominal y, si es necesario, la corrección feminizante de los genitales externos; la extirpación de los testículos solo se plantea ante un aumento de su actividad androgénica durante la pubertad o la presencia de degeneración tumoral (según nuestros datos, los tumores en testículos disgenéticos son muy frecuentes y se presentan en el 30% de los casos). Las pacientes se someten a terapia de reemplazo estrogénico durante su edad fértil para desarrollar caracteres sexuales femeninos secundarios, inducir la menstruación y asegurar la posibilidad de actividad sexual en el sexo elegido. Los resultados de la terapia estrogénica a largo plazo indican una sensibilidad bastante alta de estas pacientes a los estrógenos. En el tipo androide, algunos pacientes son criados como niños desde el nacimiento, otros como niñas. En esta forma, lo más apropiado es elegir un sexo civil masculino. La corrección quirúrgica en estos casos consiste en la extirpación de los testículos de la cavidad abdominal, la reconstrucción plástica de los genitales según el tipo masculino con enderezamiento del pene y la cirugía plástica de la uretra.

En la disgenesia testicular de tipo androide en la adolescencia, no suele requerirse terapia de reemplazo androgénico. Los pacientes presentan esterilidad debido a un daño profundo en el aparato germinal testicular. En la edad adulta, especialmente en pacientes sexualmente activos, a veces se requiere la administración adicional de andrógenos para aumentar la potencia sexual. La mayoría de estos pacientes son capaces de mantener una actividad sexual normal. Según las indicaciones, se puede administrar gonadotropina coriónica (1000-1500 UI 2 veces por semana por vía intramuscular, 15-20 inyecciones por ciclo). Si es necesario, se repiten los ciclos de terapia.

En caso de cambios tumorales en los testículos, se requiere la castración. En estos casos, es más ventajoso elegir el sexo femenino con la corrección quirúrgica y hormonal adecuada.

A algunos pacientes con la forma "turnoide" se les asigna sexo femenino al nacer, mientras que a otros, masculino. La elección depende de la prevalencia de ciertas características en la estructura de los genitales externos, lo que les brindaría mejores oportunidades para la vida sexual. Sin embargo, a diferencia de la forma androide, en los casos límite es mejor optar por el sexo femenino, ya que los pacientes suelen ser de baja estatura. Para optar por este último, se requiere castración, cirugía plástica feminizante de los genitales externos y terapia con estrógenos; para optar por el sexo masculino, se requiere extirpación de los testículos de la cavidad abdominal, cirugía plástica masculinizante y tratamiento con gonadotropina coriónica. Las indicaciones, la duración y la intensidad de la terapia con andrógenos se individualizan según los datos clínicos.

El síndrome de Rokitansky-Küster-Meyer es una aplasia congénita de la vagina y el útero con sexo femenino genético y gonadal, genitales externos femeninos y caracteres sexuales secundarios femeninos. La base patogénica del desarrollo es la involución embrionaria de los derivados müllerianos. La causa aún no se ha determinado, pero se puede asumir que los ovarios embrionarios secretan un péptido similar a la hormona antimülleriana. Los ovarios, a pesar de la confirmación de su capacidad ovulatoria, a menudo presentan características del síndrome de Stein-Leventhal y, en ocasiones, tienden a migrar a las paredes pélvicas e incluso a los canales inguinales, como los testículos. Con mayor frecuencia, este síndrome se diagnostica en la pubertad debido a la falta de menarquia con un desarrollo normal de los caracteres sexuales secundarios femeninos.

Tratamiento: creación de una vagina artificial para garantizar la vida sexual. Naturalmente, las pacientes con esta patología no pueden menstruar ni quedar embarazadas, ya que carecen de útero.

El síndrome de Klinefelter es una forma de patología congénita cromosómica del desarrollo sexual, que se determina en la fecundación. Generalmente se diagnostica solo en la pubertad. Se caracteriza por infertilidad, hipogonadismo moderado e hialinosis progresiva de los túbulos seminíferos con degeneración de los elementos germinales de los testículos con la edad. La cromatina sexual es positiva; algunos pacientes presentan dos o más corpúsculos de Barr en un núcleo. Cariotipo: 47.XXY; 46.XY/47.XXY; 48.XXXY. Las gónadas presentan un tamaño reducido, los testículos están compactados y generalmente se localizan en el escroto. Histológicamente, se observa hialinosis de los túbulos seminíferos de diversa gravedad, degeneración o ausencia (en pacientes adultos) de los elementos germinales. Los genitales internos son masculinos; la próstata es de tamaño normal o ligeramente reducida. Los genitales externos son masculinos. El pene es de tamaño normal o ligeramente subdesarrollado. El escroto está formado correctamente. Los testículos se ubican en el escroto, con menor frecuencia en los canales inguinales, y presentan un tamaño reducido. Los caracteres sexuales secundarios están subdesarrollados, el crecimiento del cabello es escaso, con mayor frecuencia de tipo femenino. Más de la mitad de los pacientes presentan ginecomastia verdadera. La estatura de los pacientes es superior a la media. La diferenciación esquelética se corresponde con la edad o presenta un ligero retraso con respecto a la norma. La capacidad intelectual de los pacientes suele estar reducida, y el grado de deterioro aumenta proporcionalmente al número de cromosomas X adicionales en el cariotipo.

El tratamiento de pacientes con síndrome de Klinefelter solo es necesario en casos de deficiencia androgénica grave acompañada de impotencia. En la mayoría de los casos, se puede evitar la terapia hormonal. Dada la menor sensibilidad tisular a los andrógenos en estos pacientes, estos fármacos deben administrarse en dosis adecuadas, según lo indicado. Según algunos datos, para aumentar la sensibilidad tisular a los andrógenos, es recomendable combinarlos con gonadotropina coriónica. Cabe recordar que el aumento de los niveles endógenos de gonadotropinas se considera una de las causas de la progresión de la hialinosis de los túbulos seminíferos en estos pacientes, por lo que el tratamiento con gonadotropina coriónica debe ser corto y las dosis utilizadas deben ser bajas.

El síndrome de masculinización incompleta se caracteriza por la presencia de ambos testículos, anatómicamente correctamente formados, ubicados extraabdominalmente: en los canales inguinales, a menudo en sus aberturas externas o en el escroto hendido (labios mayores). La cromatina sexual es negativa. El cariotipo es 46.XY. Los genitales internos son masculinos (epidídimo, conducto deferente, vesículas seminales). La próstata y los derivados müllerianos están ausentes (la actividad antimülleriana de los testículos se conserva durante la embriogénesis). Los genitales externos son bisexuales, con variantes que van desde similares a los femeninos hasta más parecidas a los masculinos. El pene está subdesarrollado, la uretra desemboca en el seno urogenital y existe un proceso vaginal ciego más o menos pronunciado. La masculinización incompleta en este síndrome depende de la actividad androgénica insuficiente de los testículos tanto durante la embriogénesis como en la pubertad. También existen evidencias de una sensibilidad insuficiente de los tejidos diana a los andrógenos de distintos grados de gravedad.

El síndrome de feminización testicular (SFT) se caracteriza por la insensibilidad de los tejidos diana de pacientes con sexo masculino genético y gonadal a los andrógenos, con buena sensibilidad a los estrógenos. La esencia patogénica del síndrome reside en la ausencia o alteración de la reacción de los receptores de los órganos diana a los andrógenos, así como en un defecto en la enzima tisular 5α-reductasa, que convierte la testosterona en su forma activa, la 5α-dihidrotestosterona. La deficiencia absoluta de andrógenos también es importante en la patogénesis del síndrome. Se diferencia del síndrome de masculinización incompleta por las manifestaciones de feminización fenotípica en la pubertad. La cromatina sexual es negativa. El cariotipo es 46,XY. Las gónadas son testículos anatómicamente formados, ubicados con mayor frecuencia extraabdominalmente: en los canales inguinales o en los labios mayores, pero a veces en la cavidad abdominal. Los genitales internos están representados por el epidídimo y el conducto deferente. La próstata está ausente. Los genitales externos son de estructura femenina, a veces con hipotrofia del clítoris y una profundización del vestíbulo vaginal, similar al seno urogenital. Se observa un proceso vaginal ciego más o menos pronunciado. Todos los pacientes con síndrome de feminización testicular tienen sexo civil femenino desde su nacimiento.

Clínicamente este grupo se puede dividir en 2 formas dependiendo de la severidad de la feminización.

1. Completa (clásica), que se caracteriza por un buen desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos (físico, glándulas mamarias, voz), ausencia de crecimiento de vello secundario (“mujeres sin pelo”), genitales externos femeninos y una vagina “ciega” bastante profunda.
2. Incompleto: con un tipo de cuerpo intersexual, tipo de crecimiento del cabello femenino, glándulas mamarias subdesarrolladas, con masculinización moderada de los genitales externos y una vagina corta.

En la forma completa (STFP), la sensibilidad a los andrógenos es nula; por lo tanto, durante el desarrollo embrionario, a pesar de la presencia de testículos androgénicos, los genitales externos conservan una estructura femenina ("neutra"). La actividad antimülleriana testicular se conserva, por lo que los túbulos müllerianos se reducen y se forman los derivados de los túbulos de Wolff: el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. Al nacer, el sexo femenino de un niño con STFP no genera dudas; solo en algunos casos, la detección de testículos en hernias inguinales o labios mayores separados sugiere el diagnóstico. En la pubertad, a pesar de la actividad normal de las glándulas suprarrenales, no se produce pubarquia y el crecimiento del vello sexual es completamente nulo. Al mismo tiempo, las glándulas mamarias se desarrollan de forma óptima y la figura adquiere rasgos femeninos pronunciados. Si los testículos se encuentran en la cavidad abdominal, la sospecha de una patología del desarrollo solo surge en la pubertad debido a la ausencia de menstruación y vello genital. El tratamiento correctivo para la STFP consiste en la biopsia y la ventrofijación de ambos testículos (solo se extirpan si se detectan hallazgos oncológicos durante la biopsia, para evitar el desarrollo del síndrome poscastración y la necesidad de terapia hormonal sustitutiva) y, en caso de acortamiento vaginal, presente en la mayoría de los casos, en la colpopoyesis quirúrgica.

La forma incompleta (STFn) prepuberal es clínicamente indistinguible del síndrome de masculinización incompleta: estructura de los genitales externos con género ambiguo, ausencia de útero, vagina acortada y testículos en los canales inguinales (con menor frecuencia, en la cavidad abdominal y los labios mayores). Sin embargo, durante la pubertad, junto con el desarrollo del vello genital (tipo femenino, a veces ligeramente aumentado), aparecen la feminización de la figura y la formación de las glándulas mamarias. Como en todos los casos de hermafroditismo, determinar el sexo al nacer puede ser difícil, pero generalmente con STFn, la masculinización de los genitales externos es baja, por lo que es difícil prever su implementación funcional en la edad adulta. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, se opta por la corrección femenina. Los testículos se ventrofijan antes de la pubertad. Si durante la pubertad se manifiesta su actividad androgénica indeseada, causando voz ronca y vello excesivo, se extirpan de debajo de la piel abdominal donde estaban previamente fijados.

Disfunción virilizante congénita de la corteza suprarrenal (síndrome adrenogenital) en niñas

La virilización extrafetal congénita idiopática de los genitales externos en niñas es una patología peculiar, cuya etiología no está clara, pero desde el punto de vista patogénico, se puede suponer el efecto de los andrógenos (fuente incierta) en la formación de los genitales externos entre las semanas 12 y 20 de vida intrauterina. El sexo genético y gonadal es femenino, el útero tiene un desarrollo normal y solo los genitales externos son sexualmente indeterminados.

Durante la pubertad, los caracteres sexuales secundarios femeninos se desarrollan de forma oportuna, se produce la menarquia y las mujeres son fértiles. La rehabilitación consiste en la cirugía plástica feminizante de los genitales externos. No es necesaria la corrección hormonal.

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