Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante que se caracteriza por un deterioro cognitivo progresivo, movimientos involuntarios y alteración de la coordinación motora que comienza en la mediana edad. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento es principalmente sintomático. Se pueden recomendar pruebas genéticas para familiares consanguíneos. George Huntington describió la enfermedad por primera vez en 1872, tras estudiar un caso familiar en residentes de Long Island.

La prevalencia de la enfermedad de Huntington es de aproximadamente 10 casos por cada 100.000 habitantes, y dado su inicio tardío, aproximadamente 30 personas de cada 100.000 tienen un 50% de riesgo de desarrollarla en su vida. Aunque la enfermedad aparece con mayor frecuencia entre los 35 y los 40 años, el rango de edad de inicio es bastante amplio, siendo el inicio más temprano a los 3 años y el más tardío a los 90 años. Aunque originalmente se pensó que la enfermedad tenía una penetrancia del 100%, ahora se cree que no siempre es así. En individuos que heredaron el gen de la enfermedad de su padre, la enfermedad se manifiesta en promedio 3 años antes que en aquellos que heredaron el gen patológico de su madre. En aproximadamente el 80% de los pacientes que heredaron el gen patológico de su padre, la enfermedad se manifiesta antes de los 20 años. El fenómeno de la manifestación más temprana de un defecto genético en la descendencia se llama anticipación.

[ 1 ]

¿Qué causa la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington no presenta preferencia de género. Se observa atrofia del núcleo caudado, donde las neuronas pequeñas se degeneran y disminuye el nivel de neurotransmisores (ácido gamma-aminobutírico (GABA) y sustancia P).

Un gen mutante con un mayor número ("expansión") de secuencias de ADN CAG (cisteína-alanina-glicina), que codifican el aminoácido glutamina, es responsable del desarrollo de la enfermedad de Huntington. El producto de este gen, la proteína huntingtina, contiene una cantidad excesiva de residuos de poliglutamina, lo que provoca la enfermedad por un mecanismo desconocido. Cuantas más repeticiones de CAG haya, más precoz será la aparición de la enfermedad y más grave será su evolución. De generación en generación, el número de repeticiones puede aumentar, lo que con el tiempo provoca un agravamiento del fenotipo familiar.

A pesar del considerable interés en los cambios genéticos y bioquímicos de la enfermedad de Parkinson, la búsqueda de un gen para la enfermedad no tuvo éxito hasta finales de la década de 1970. En ese momento, Nancy Wexler y Allan Tobin organizaron un taller patrocinado por la Fundación de Enfermedades Hereditarias para discutir una estrategia para encontrar un gen para la enfermedad de Huntington. David Housman, David Botstein y Ray White, quienes asistieron a la reunión, sugirieron que las técnicas de ADN recombinante desarrolladas recientemente podrían ayudar a lograr este objetivo. Una tarea clave en el proyecto fue encontrar una familia grande con muchas generaciones de la enfermedad de Huntington para obtener muestras de ADN. En 1979, se lanzó un proyecto conjunto de científicos de Venezuela y los Estados Unidos para examinar a una gran familia con la enfermedad de Huntington que vivía en las orillas del lago de Maracheibo (Venezuela). En 1983, el gen de la enfermedad de Huntington se localizó al final del brazo corto del cromosoma 4 (Gusella et al., 1983), y una década después se reveló que la mutación de este gen consiste en un aumento del número de repeticiones del trinucleótido citosina-adenina-guanina (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). La metodología desarrollada por este grupo científico se considera actualmente estándar para la clonación posicional de nuevos genes.

Mientras que el gen de tipo salvaje tiene un tramo de 10-28 repeticiones de CAG, la forma mutante del gen que causa la enfermedad de Huntington tiene un tramo aumentado de 39 a más de 100 repeticiones de CAG. El descubrimiento de la expansión de las repeticiones de trinucleótidos ha ayudado a explicar muchas de las características clínicas de la enfermedad. En particular, se encontró una correlación inversa entre la edad de inicio y la longitud de la región con trinucleótidos repetidos. La anticipación de la herencia paterna puede explicarse por el hecho de que a menudo ocurre un aumento en el número de repeticiones en los hombres durante la espermatogénesis. El análisis de nuevas mutaciones ha demostrado que generalmente ocurren cuando uno de los progenitores, generalmente el padre, tenía un recuento de repeticiones de CAG superior a 28; en este caso, el número de estas repeticiones aumentó en la siguiente generación. Ahora se ha establecido que si el número de repeticiones no es más de 28, se transmite de forma estable de generación en generación. Si el número de repeticiones es de 29 a 35, no se presentan síntomas de la enfermedad de Huntington, pero al transmitirse a la descendencia, la longitud de esta región puede aumentar. Si el número de repeticiones es de 36 a 39, en algunos casos (aunque no siempre) la enfermedad puede manifestarse clínicamente (penetración incompleta), y al transmitirse a la descendencia, es posible un aumento en el número de repeticiones de trinucleótidos. Si el número de repeticiones supera las 40, la enfermedad se presenta en casi todos los casos, y al transmitirse a la descendencia, es posible una mayor expansión de las repeticiones. Se desconocen las razones de este aumento en el número de repeticiones.

Patomorfología de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington se caracteriza por la pérdida neuronal, predominantemente en el núcleo caudado y el putamen, y en cierta medida también en la corteza cerebral y otras estructuras cerebrales. El peso total del cerebro en la enfermedad de Huntington se reduce no solo por una disminución en el número de neuronas, sino también por la pérdida de sustancia blanca. En la corteza cerebral, las células de las capas V y VI son las más afectadas. La gravedad de los cambios degenerativos micro y macroscópicos (ajustados a la edad al fallecer) se correlaciona con el número de repeticiones CAG. El análisis patológico detallado de los cambios en varios cientos de casos de enfermedad de Huntington ha demostrado que la degeneración del cuerpo estriado comienza en la porción dorsomedial del núcleo caudado y la porción dorsolateral del putamen, y luego se extiende ventralmente. Diferentes grupos de neuronas en el núcleo caudado y el putamen se ven afectados en distintos grados. Las interneuronas del cuerpo estriado permanecen relativamente intactas, pero algunas neuronas de proyección se ven afectadas selectivamente. En la forma juvenil de la enfermedad de Huntington, los cambios patomorfológicos en el cuerpo estriado son más pronunciados y más generalizados, afectando la corteza cerebral, el cerebelo, el tálamo y el globo pálido.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cambios neuroquímicos en la enfermedad de Huntington

GABA. Estudios neuroquímicos del cerebro en pacientes con enfermedad de Huntington revelaron una disminución significativa en la concentración de GABA en el cuerpo estriado. Estudios posteriores confirmaron que la enfermedad de Huntington se asocia con una disminución en el número de neuronas GABAérgicas y mostraron que las concentraciones de GABA se reducen no solo en el cuerpo estriado, sino también en sus zonas de proyección: los segmentos externo e interno del globo pálido y la sustancia negra. En el cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington, también se detectaron cambios en los receptores de GABA mediante estudios de unión a receptores e hibridación in situ de ARNm. El número de receptores de GABA se redujo moderadamente en el núcleo caudado y el putamen, pero aumentó en la parte reticular de la sustancia negra y el segmento externo del globo pálido, probablemente debido a la hipersensibilidad a la desnervación.

Acetilcolina. La acetilcolina es utilizada como neurotransmisor por las interneuronas no espinosas grandes del cuerpo estriado. Estudios post mortem tempranos en pacientes con enfermedad de Huntington mostraron una disminución de la actividad de la colina acetiltransferasa (ChAT) en el cuerpo estriado, lo que sugiere una pérdida de neuronas colinérgicas. Sin embargo, en comparación con la reducción significativa de neuronas GABAérgicas, las interneuronas colinérgicas se mantienen relativamente intactas. Por lo tanto, la densidad de neuronas positivas para la acetilcolinesterasa y la actividad de la ChAT en el cuerpo estriado son relativamente elevadas en comparación con los controles de la misma edad.

Sustancia P. La sustancia P se encuentra en numerosas neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que se proyectan predominantemente al segmento interno del globo pálido y a la sustancia negra, y suelen contener también dinorfina y GABA. Los niveles de sustancia P en el cuerpo estriado y la pars reticularis de la sustancia negra están reducidos en la enfermedad de Huntington. En la fase terminal de la enfermedad, estudios inmunohistoquímicos han revelado una reducción significativa del número de neuronas que contienen sustancia P. En fases iniciales, las neuronas que contienen sustancia P y se proyectan al segmento interno del globo pálido se conservan relativamente intactas, en comparación con las neuronas que se proyectan a la pars reticularis de la sustancia negra.

Péptidos opioides. La encefalina se encuentra en las neuronas GABAérgicas de proyección espinosa media de la vía indirecta, que se proyectan al segmento externo del globo pálido y portan receptores D2. Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que las neuronas que contienen encefalina que se proyectan al segmento externo del globo pálido se pierden en etapas tempranas de la enfermedad de Huntington. Al parecer, estas células mueren antes que las células que contienen sustancia P que se proyectan al segmento interno del globo pálido.

Catecolaminas. Las neuronas que contienen aminas biógenas (dopamina, serotonina) y que proyectan al cuerpo estriado se localizan en la parte compacta de la sustancia negra, el tegmento ventral y los núcleos del rafe. Si bien las proyecciones noradrenérgicas al cuerpo estriado humano son mínimas, los niveles de serotonina y dopamina (por gramo de tejido) en el cuerpo estriado son elevados, lo que indica la preservación de estas proyecciones aferentes a pesar de la marcada pérdida de neuronas propias del cuerpo estriado. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra permanecen intactas tanto en la forma clásica como en la juvenil de la enfermedad de Huntington.

Somatostatina/neuropéptido Y y óxido nítrico sintetasa. La medición de los niveles de somatostatina y neuropéptido Y en el cuerpo estriado en pacientes con enfermedad de Huntington reveló un aumento de 4 a 5 veces en comparación con los tejidos normales. Los estudios inmunohistoquímicos mostraron una preservación absoluta de las interneuronas estriatales que contienen neuropéptido Y, somatostatina y óxido nítrico sintetasa. Por lo tanto, estas neuronas son resistentes al proceso patológico.

Aminoácidos excitatorios. Se ha sugerido que la muerte celular selectiva en la enfermedad de Huntington se debe a un efecto neurotóxico inducido por el glutamato. Los niveles de glutamato y ácido quinolínico (una neurotoxina endógena que es un subproducto del metabolismo de la serotonina y un agonista de los receptores de glutamato) en el cuerpo estriado de la enfermedad de Huntington están ligeramente alterados, pero un estudio reciente con espectroscopia de RM reveló un aumento en los niveles de glutamato in vivo. El nivel de la enzima glial responsable de la síntesis de ácido quinolínico en el cuerpo estriado de la enfermedad de Huntington aumenta aproximadamente 5 veces en comparación con lo normal, mientras que la actividad de la enzima que asegura la degradación del ácido quinolínico aumenta en la enfermedad de Huntington solo un 20-50%. Por lo tanto, la síntesis de ácido quinolínico puede aumentar en la enfermedad de Huntington.

Estudios de receptores de aminoácidos excitatorios (EAA) en la enfermedad de Huntington han revelado una reducción significativa en el número de receptores NMDA, AMPA, kainato y glutamato metabotrópico en el cuerpo estriado, así como de receptores AMPA y kainato en la corteza cerebral. En la etapa tardía de la enfermedad de Huntington, los receptores NMDA estaban prácticamente ausentes, mientras que en las etapas preclínicas y tempranas se observó una reducción significativa en el número de estos receptores.

Sensibilidad selectiva. En la enfermedad de Huntington, ciertos tipos de células estriatales se pierden selectivamente. Las neuronas espinosas medianas, que se proyectan al segmento externo del globo pálido y contienen GABA y encefalina, mueren en etapas muy tempranas de la enfermedad, al igual que las neuronas que contienen GABA y sustancia P y que se proyectan a la porción reticular de la sustancia negra. La pérdida de neuronas que contienen GABA y encefalina y que se proyectan al segmento externo del globo pálido desinhibe esta estructura, lo que a su vez provoca una inhibición activa del núcleo subtalámico. La disminución de la actividad del núcleo subtalámico aparentemente puede explicar los movimientos coreiformes que se producen en la enfermedad de Huntington. Se sabe desde hace tiempo que las lesiones focales del núcleo subtalámico pueden causar corea. Es probable que la pérdida de neuronas con GABA y sustancia P que se proyectan a la porción reticular de la sustancia negra sea responsable de las alteraciones oculomotoras observadas en la enfermedad de Huntington. Esta vía normalmente inhibe las neuronas de la pars reticularis de la sustancia negra que se proyectan al colículo superior, las cuales a su vez regulan las sacadas. En la enfermedad de Huntington juvenil, las vías mencionadas anteriormente se ven más gravemente afectadas y, además, las proyecciones estriatales al segmento interno del globo pálido se pierden prematuramente.

La proteína huntingtina, codificada por el gen cuya mutación causa la enfermedad de Huntington, se encuentra en diversas estructuras del cerebro y otros tejidos. Normalmente, la huntingtina se encuentra predominantemente en el citoplasma de las neuronas. La proteína se encuentra en la mayoría de las neuronas del cerebro, pero datos recientes muestran que su contenido es mayor en las neuronas de la matriz que en las neuronas estriosmales, y mayor en las neuronas de proyección que en las interneuronas. Por lo tanto, la sensibilidad selectiva de las neuronas se correlaciona con su contenido de huntingtina, que normalmente está presente en ciertas poblaciones neuronales.

Al igual que en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Huntington, en ratones transgénicos para el fragmento N-terminal del gen de la enfermedad de Huntington con un mayor número de repeticiones, la huntingtina forma agregados densos en los núcleos neuronales. Estas inclusiones intranucleares se forman en las neuronas de proyección estriatal (pero no en las interneuronas). En ratones transgénicos, las inclusiones se forman varias semanas antes de la aparición de los síntomas. Estos datos sugieren que la proteína huntingtina, que contiene un mayor número de residuos de glutamina cuyas inclusiones codifican repeticiones de trinucleótidos, o un fragmento de esta, se acumula en el núcleo y, en consecuencia, puede afectar el control de las funciones celulares.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Síntomas de la enfermedad de Huntington

La edad a la que aparecen los primeros síntomas en pacientes con enfermedad de Huntington es difícil de determinar con precisión, ya que la enfermedad se manifiesta gradualmente. Cambios en la personalidad y el comportamiento, así como leves trastornos de coordinación, pueden ocurrir muchos años antes de la aparición de síntomas más evidentes. Al establecerse el diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan movimientos coreicos, alteración de la coordinación de movimientos finos y lentitud en la generación de movimientos sacádicos voluntarios. A medida que la enfermedad progresa, se deteriora la capacidad para organizar las actividades, disminuye la memoria, se dificulta el habla y aumentan los trastornos oculomotores y la alteración de la coordinación de movimientos. Aunque en la etapa inicial de la enfermedad no se observan cambios en los músculos ni la postura, a medida que progresa, pueden desarrollarse posturas distónicas, que con el tiempo pueden convertirse en un síntoma dominante. En una etapa tardía, el habla se vuelve arrastrada, la deglución se vuelve significativamente difícil y la marcha se vuelve imposible. La enfermedad de Huntington suele progresar a lo largo de 15 a 20 años. En la etapa terminal, el paciente se encuentra indefenso y requiere cuidados constantes. El desenlace fatal no está directamente relacionado con la enfermedad primaria, sino con sus complicaciones, como la neumonía.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demencia en la enfermedad de Huntington

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Código CIE-10

P02.2. Demencia en la enfermedad de Huntington (G10). 

La demencia se desarrolla como una de las manifestaciones de un proceso degenerativo-atrófico sistémico con daño predominante en el sistema estriatal del cerebro y otros núcleos subcecales. Se hereda de forma autosómica dominante.

Por regla general, la enfermedad se manifiesta en la tercera o cuarta década de la vida con hipercinesia coreoforme (sobre todo en la cara, brazos, hombros, marcha), cambios de personalidad (anomalías de personalidad de tipo excitable, histérico y esquizoide), trastornos psicóticos (depresión especial con tristeza, mal humor, disforia; estado de ánimo paranoide).

De particular importancia para el diagnóstico es la combinación de hipercinesia coreoforme, demencia y carga hereditaria. Lo siguiente es específico para esta demencia:

• progresión lenta (una media de 10-15 años): disociación entre la capacidad restante para cuidar de sí mismo y una incompetencia intelectual evidente en situaciones que requieren trabajo mental productivo (pensamiento conceptual, aprendizaje de cosas nuevas);
• desigualdad pronunciada del rendimiento mental, que se basa en graves alteraciones de la atención y la inconstancia de las actitudes del paciente (pensamiento "espasmódico", similar a la hipercinesia);
• atipicidad de violaciones evidentes de funciones corticales superiores;
• Relación inversa entre el aumento de la demencia y la gravedad de los trastornos psicóticos.

Teniendo en cuenta la alta proporción de trastornos psicóticos (delirios paranoides de celos, persecución) y disfóricos en el cuadro clínico de la enfermedad, el tratamiento se realiza con diversos neurolépticos que bloquean los receptores dopaminérgicos (derivados de fenotiazina y butirofenona) o reducen el nivel de dopamina en los tejidos (reserpina).

Se utilizan haloperidol (2-20 mg/día), tiaprida (100-600 mg/día) durante un máximo de tres meses, tioridazina (hasta 100 mg/día), reserpina (0,25-2 mg/día) y el anticonvulsivo clonazepam (1,5-6 mg/día). Estos fármacos ayudan a reducir la hipercinesia, a aliviar la tensión afectiva y a compensar los trastornos de la personalidad.

El tratamiento hospitalario de los trastornos mentales se realiza teniendo en cuenta el síndrome principal, la edad y el estado general del paciente. En el tratamiento ambulatorio, los principios terapéuticos son los mismos (terapia de mantenimiento continua para los trastornos del movimiento, cambio periódico de la medicación). En el tratamiento ambulatorio se utilizan dosis más bajas de neurolépticos.

Las medidas de rehabilitación para la demencia leve y moderada incluyen terapia ocupacional, psicoterapia y entrenamiento cognitivo. Es necesario trabajar con los familiares y brindar apoyo psicológico a quienes cuidan al paciente. El principal método de prevención de la enfermedad es el asesoramiento médico y genético a los familiares más cercanos del paciente, con la derivación para análisis de ADN al momento de decidir sobre la procreación.

El pronóstico suele ser desfavorable. La enfermedad progresa lentamente y suele ser mortal al cabo de 10 a 15 años.

[ 18 ]

Diagnóstico de la enfermedad de Huntington

El diagnóstico se basa en síntomas típicos, antecedentes familiares y pruebas genéticas. Debido a la atrofia de la cabeza del núcleo caudado, la resonancia magnética y la GC revelan un agrandamiento de los ventrículos cerebrales en la etapa avanzada de la enfermedad.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Tratamiento de la enfermedad de Huntington

El tratamiento de la enfermedad de Huntington es sintomático. La corea y la agitación pueden suprimirse parcialmente con neurolépticos (p. ej., clorpromazina 25-300 mg por vía oral 3 veces al día, haloperidol 5-45 mg por vía oral 2 veces al día) o reserpina 0,1 mg por vía oral una vez al día. Las dosis se aumentan hasta la dosis máxima tolerada (antes de que se presenten efectos secundarios, como somnolencia y parkinsonismo; en el caso de la reserpina, hipotensión). El objetivo del tratamiento empírico es reducir la transmisión glutamatérgica a través de los receptores N-metil-O-aspartato y mantener la producción de energía en las mitocondrias. El tratamiento dirigido a aumentar el GABA en el cerebro es ineficaz.

Las pruebas y el asesoramiento genético son importantes porque los síntomas de la enfermedad aparecen después de la edad fértil. Las personas con antecedentes familiares positivos y las interesadas en hacerse la prueba son derivadas a centros especializados, considerando todas las implicaciones éticas y psicológicas.

Tratamiento sintomático de la enfermedad de Huntington

No existe un tratamiento eficaz que pueda detener la progresión de la enfermedad de Huntington. Se han realizado varios ensayos con diversos fármacos, pero no se ha logrado un efecto significativo. Los neurolépticos y otros antagonistas de los receptores de dopamina se utilizan ampliamente para corregir trastornos mentales y movimientos involuntarios en pacientes con enfermedad de Huntington. Los movimientos involuntarios reflejan un desequilibrio entre los sistemas dopaminérgico y GABAérgico. Por consiguiente, los neurolépticos se utilizan para reducir el exceso de actividad dopaminérgica. Sin embargo, estos fármacos pueden causar importantes efectos secundarios cognitivos y extrapiramidales. Además, excepto en casos en que el paciente desarrolle psicosis o agitación, su eficacia no ha sido demostrada. Los neurolépticos a menudo causan o agravan disfagia u otros trastornos del movimiento. Los neurolépticos de nueva generación, como la risperidona, la clozapina y la olanzapina, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Huntington porque causan menos efectos secundarios extrapiramidales, pero pueden reducir los síntomas paranoides o el aumento de la irritabilidad.

La tetrabenazina y la reserpina también reducen la actividad del sistema dopaminérgico y pueden reducir la gravedad de los movimientos involuntarios en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, estos fármacos pueden causar depresión. Dado que la enfermedad en sí misma suele causar depresión, este efecto secundario limita significativamente el uso de reserpina y tetrabenazina. En las últimas etapas de la enfermedad, las células portadoras de receptores de dopamina mueren, por lo que la eficacia de los antagonistas de los receptores de dopamina se debilita o se pierde.

Los neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos se utilizan para tratar la psicosis, la depresión y la irritabilidad en pacientes con la enfermedad de Huntington, pero solo deben recetarse mientras el paciente presente estos síntomas. Los fármacos que pueden ser útiles en una etapa de la enfermedad pueden volverse ineficaces o incluso perjudiciales a medida que esta progresa.

Los agonistas del receptor GABA se han probado en pacientes con enfermedad de Huntington, ya que se ha demostrado que esta enfermedad presenta una disminución significativa de los niveles de GABA en el cuerpo estriado, así como hipersensibilidad de los receptores GABA en sus áreas de proyección. Las benzodiazepinas han demostrado ser eficaces en casos en los que los movimientos involuntarios y el deterioro cognitivo se ven agravados por el estrés y la ansiedad. Se deben prescribir dosis bajas de estos fármacos para evitar efectos sedantes indeseados. En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Huntington, ninguno de estos fármacos produce una mejora significativa de la calidad de vida.

En la enfermedad de Huntington de inicio temprano con síntomas parkinsonianos, se pueden probar agentes dopaminérgicos, pero su eficacia es limitada. Además, la levodopa puede causar o aumentar las mioclonías en estos pacientes. Al mismo tiempo, el baclofeno puede reducir la rigidez en algunos pacientes con enfermedad de Huntington.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tratamiento preventivo (neuroprotector) de la enfermedad de Huntington

Aunque se conoce el defecto genético de la enfermedad de Huntington, aún no se ha esclarecido cómo provoca la degeneración neuronal selectiva. Se plantea la hipótesis de que las terapias preventivas dirigidas a reducir el estrés oxidativo y la excitotoxicidad podrían ralentizar o detener la progresión de la enfermedad. La situación podría ser similar a la degeneración hepatolenticular, en la que el defecto genético permaneció desconocido durante muchos años, pero las terapias preventivas dirigidas al efecto secundario, la acumulación de cobre, se "curaron". En este sentido, la hipótesis de que la enfermedad de Huntington se asocia con un trastorno del metabolismo energético y la muerte celular por excitotoxicidad ha suscitado especial atención. La propia enfermedad puede causar muerte celular debido a la agregación intranuclear de fragmentos N-terminales de huntingtina, lo que altera las funciones celulares y metabólicas. Este proceso puede afectar a algunos grupos de neuronas en mayor medida que a otros debido a su mayor sensibilidad al daño excitotóxico. En este caso, la terapia preventiva con antagonistas de los receptores de aminoácidos excitatorios o agentes que previenen el daño de los radicales libres podrá prevenir o retrasar la aparición y la progresión de la enfermedad. En modelos de laboratorio de esclerosis lateral amiotrófica, se ha demostrado que los agentes antioxidantes y los antagonistas de los receptores (ARA) pueden ralentizar la progresión de la enfermedad. Enfoques similares podrían ser eficaces en la enfermedad de Huntington. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con antagonistas de los receptores de glutamato y agentes que mejoran la función del complejo II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]