Esclerosis múltiple: causas y patogenia

Causas de la esclerosis múltiple

La causa de la esclerosis múltiple sigue siendo desconocida. No hay pruebas concluyentes de que un virus o cualquier otro agente infeccioso sea la única causa de esta enfermedad. Sin embargo, los virus se consideraron el factor causal más probable de la enfermedad, que fue confirmado por los datos epidemiológicos y algunas de sus propiedades conocidas. Ciertos virus pueden afectar el estado del sistema inmune, persistir en forma latente en el sistema nervioso central y causar desmielinización en el sistema nervioso central. Por otra parte, según algunas fuentes, en pacientes con esclerosis múltiple reveló alterado reactividad inmune a algunos virus comunes, incluyendo la reacción mejorado para el virus del sarampión. Modelo persistencia del virus en el SNC puede ser panencefalitis esclerosante subaguda - una complicación poco frecuente de la infección del sarampión, que se manifiesta en muchos años después de la resolución aparentemente exitoso de la enfermedad. Algunos virus y algunas bacterias pueden estar asociadas con el desarrollo de encefalomielitis aguda diseminada (OMEM). Esta suele ser una enfermedad desmielinizante monofásica, patomorfológicamente similar a la esclerosis múltiple, pero no idéntica a ella. Se suponía que el virus es el moquillo canino, el cual está cerca del virus del sarampión, y fue la "afectación primaria de la esclerosis múltiple» Kurtzke, que los habitantes indígenas de las Islas Feroe han cogido de los perros traídos a las islas por las tropas británicas. Murinos Teylers encefalomielitis virus relacionados con picornavirus, - un modelo experimental de desmielinización del sistema nervioso central en roedores, sus huéspedes naturales.

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Posibles mecanismos de desmielinización inducida por virus

• Exposición viral directa
• La penetración de virus en oligodentrocitos o células de Schwann causa desmielinización debido a lisis celular o cambios en el metabolismo celular
• Destrucción de la membrana de mielina por virus o sus productos
• Respuesta inmune inducida por virus
• Producción de anticuerpos y / o respuesta mediada por células en respuesta a antígenos virales en la membrana celular
• Sensibilización del organismo huésped a antígenos de mielina
• La descomposición de la mielina bajo la influencia de la infección con la entrada de sus fragmentos en el flujo sanguíneo total
• Incorporación de antígenos de mielina en la envoltura viral
• Modificación de antígenos de membrana de mielina
• Antígenos de reacción cruzada del virus de la mielina y las proteínas
• Desmielinización como un proceso lateral
• Disfunción de los mecanismos reguladores del sistema inmune bajo la influencia de virus

Enfermedad similar a la forma de la médula esclerosis múltiple, causada por un retrovirus, virus linfotrópico de células T humano tipo I. La enfermedad es conocida en diversas áreas geográficas como paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada al VIH. Y paraparesia espástica tropical y mielopatía asociada al VIH es una mielopatía lentamente progresiva caracterizada por la vasculopatía y la desmielinización. La evidencia de que la esclerosis múltiple es causada por un retrovirus, no son concluyentes, a pesar del hecho de que la secuencia de ADN del virus linfotrópico de células T humanas I se detectaron en algunos pacientes con esclerosis múltiple. Descrita como una desmielinización masiva asociada con una infección subaguda con virus herpes simplex tipo 6 De acuerdo con algunos informes, el desarrollo de la esclerosis múltiple puede estar asociado con ciertas bacterias, en particular - clamidia, pero también necesitan ser confirmados.

El papel de los factores genéticos en el desarrollo de la esclerosis múltiple

El papel de los factores raciales y étnicos en la formación de una predisposición a la esclerosis múltiple es difícil de separar de la influencia de los factores externos. Por ejemplo, los descendientes de inmigrantes de Escandinavia y Europa Occidental, se caracterizan por un alto riesgo de esclerosis múltiple, colonizada Canadá, las regiones del norte y oeste de los EE.UU., que también tiene una relativamente alta prevalencia de la esclerosis múltiple. Aunque Japón se encuentra a la misma distancia del ecuador, la prevalencia de la esclerosis múltiple en este país es baja. Además, varios estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar la enfermedad no es el mismo para los diferentes grupos étnicos que viven en la misma zona. Por lo tanto, la enfermedad es rara en los negros africanos y desconocido en algunas poblaciones étnicamente puros de indígenas, incluyendo los esquimales, los esquimales, indios, aborígenes australianos, los maoríes en Nueva Zelanda o la tribu Sami.

Los marcadores genéticos de predisposición a la esclerosis múltiple se revelan en el estudio de gemelos y casos familiares de la enfermedad. En los países occidentales, los parientes más cercanos del paciente (personas de primer grado de parentesco), el riesgo de enfermarse es 20-50 veces mayor que el promedio de la población. El grado de concordancia en gemelos idénticos, según varios estudios, es aproximadamente del 30%, mientras que en el caso de gemelos fraternos y otros hermanos, menos del 5%. Además, se demostró que el grado de concordancia en gemelos idénticos puede ser mayor si se tienen en cuenta los casos en que la terapia de resonancia magnética (IRM) revela lesiones asintomáticas en el cerebro. En estos estudios, las características clínicas o la gravedad de la enfermedad no dependían de su naturaleza familiar. Los genes específicos asociados con la esclerosis múltiple no se identifican, y el tipo de transmisión de la enfermedad corresponde a la herencia poligénica.

Cribado del genoma

Para identificar posibles genes de la esclerosis múltiple, se llevan a cabo estudios multicéntricos que realizan el cribado de todo el genoma. En estos estudios, más del 90% del genoma humano ya se ha probado, pero los marcadores genéticos de la enfermedad no se han detectado. Al mismo tiempo que reveló una asociación genética con la región HLA en el brazo corto del sexto cromosoma (6r21), que coincide con los datos sobre el aumento de la susceptibilidad a varias personas con esclerosis portadores de alelos específicos de HLA Mientras que los investigadores estadounidenses y británicos han mostrado moderadamente fuerte asociación con la región HLA los científicos canadienses no han encontrado tal asociación, pero, como los científicos finlandeses han identificado un fuerte vínculo con un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5. Se sabe que algunos alelos HLA se asocian con un riesgo más alto de la esclerosis múltiple, especialmente haplotipo HLA-DR2 (subtipo Drw15). El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en europeos blancos y norteamericanos portadores del alelo DR2 es cuatro veces mayor que el promedio de la población. Sin embargo, el valor predictivo de este atributo está limitado, ya que el 30-50% de los pacientes con esclerosis múltiple DR2-negativo, y por el otro lado, DR2 se detecta en 20% de los individuos en la población general.

Otros factores de riesgo para el desarrollo de la esclerosis múltiple

El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple a una edad temprana en las mujeres es 2 veces mayor que el de los hombres. Pero después de 40 años, la proporción de sexos entre los pacientes con esclerosis múltiple se iguala. El período de mayor riesgo de desarrollar la enfermedad cae en la segunda y sexta décadas de la vida, aunque se han reportado casos de esclerosis múltiple entre niños pequeños y ancianos. Según varios estudios, la esclerosis múltiple en la infancia, ya sea clínicamente o en el curso del curso, no difiere significativamente de la de los adultos. Después de los 60 años, la esclerosis múltiple se desarrolla con poca frecuencia, y en algunas series clínicas, estos casos representan menos del 1% del número total de casos.

Un mayor nivel socioeconómico se asocia con un mayor riesgo de la enfermedad, y la infección viral transferida se asocia con exacerbaciones de la enfermedad. Se ha sugerido que el trauma físico puede ser la causa de la esclerosis múltiple, pero esta opinión es controvertida, ya que tal vínculo no ha sido convincentemente confirmado por estudios retrospectivos o prospectivos. Los estudios del curso de la enfermedad durante el embarazo muestran que durante este período la actividad de la enfermedad disminuye, pero en los primeros 6 meses después del parto aumenta el riesgo de exacerbaciones de la enfermedad.

Complejo mielina-oligodendocyt

La mielina es una capa compleja metabólicamente activa que rodea los axones de gran diámetro. Está formado por excrecencias de membrana bicapa de oligodendrocitos (en el sistema nervioso central) y células de Schwann (en el sistema nervioso periférico - SNP ). La capa interna de la membrana se llena con el citoplasma de las células formadoras de mielina correspondientes. Aunque la vaina de mielina es sensible al daño directo, también puede sufrir daños en las células que la forman. La cubierta de mielina en el sistema nervioso central y el SNP tienen una sensibilidad diferente al daño inflamatorio. En este caso, es menos probable que la mielina PNS se dañe durante la desmielinización del sistema nervioso central y viceversa. Las diferencias entre el SNC de mielina y el SNP se rastrean tanto en la composición de las proteínas estructurales, la estructura antigénica, las relaciones funcionales con las células correspondientes. En mielina CNS, la proteína estructural principal es una proteína protelipid (50%), que contacta en el espacio extracelular. La siguiente proteína más prevalente es la proteína básica de mielina (30%), que se localiza en la superficie interna de una membrana de dos capas. Otras proteínas, aunque presentes en pequeñas cantidades, también pueden desempeñar el papel de un antígeno en la inmunopatogenia de la esclerosis múltiple. Estos incluyen glicoproteína asociada a mielina (1%) y glicoproteína mielina-oligodendrocito (menos del 1%).

Dado que el complejo oligogendrocito de mielina del sistema nervioso central cubre más axones que el complejo mielina-lemocito de PNS, es más sensible al daño. Por lo tanto, en el sistema nervioso central, un oligodendrocito puede ser mielinizado a 35 axones, mientras que en el PNS se requiere una célula de Schwann por axón.

La mielina - una sustancia con una alta resistencia y de baja conductividad, que, junto con la distribución desigual de los canales de sodio, proporciona la generación de potenciales de acción en ciertas áreas especializadas axón - nodos de Ranvier. Estas intercepciones se forman en el borde de dos sitios cubiertos con mielina. La despolarización de las membranas de los axones se produce sólo en el nodo de Ranvier, como resultado de un impulso nervioso viaja a lo largo de la fibra nerviosa en saltos discretos - de interceptar intercepción - de esta manera rápida y eficiente de la energía de realizar llamada saltatoria.

Desde complejo mielina-oligodendrotsitarny es sensible a una variedad de factores perjudiciales - metabólico, infeccioso, isquémica-hipóxica, inflamatoria - desmielinización es posible con una variedad de enfermedades. Una característica común de las enfermedades desmielinizantes es la destrucción de la vaina de mielina con la preservación relativa de los axones y otros elementos de soporte. Un número de otros efectos, incluyendo el envenenamiento por monóxido de carbono o de otras sustancias tóxicas, disfunción hepática, deficiencia de vitamina B12, la infección viral o reacción postvirusnye, debe excluirse en el proceso de diagnóstico de la esclerosis múltiple. Desmielinización inflamatoria primaria en la esclerosis múltiple o el mercado de venta al por mayor se caracteriza por la infiltración perivascular de células inflamatorias y distribución multifocal de las lesiones en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y puede ser simétrica o la fusión.

Pathomorfología de la esclerosis múltiple

Se obtuvo información importante sobre la esclerosis múltiple mediante el examen histológico comparativo de los centros de desmielinización (placas) de diferentes prescripciones en el mismo paciente, y también cuando se comparan pacientes con características clínicas y curso desiguales. Algunos de los pacientes murieron como resultado de la evolución de la esclerosis múltiple recién desarrollada, otros, de enfermedades concomitantes o complicaciones en la última etapa de la enfermedad.

Los cambios macroscópicos en el cerebro y la médula espinal con esclerosis múltiple generalmente no son pronunciados. Solo se observa atrofia leve de la corteza cerebral con expansión de los ventrículos, así como atrofia del tronco y la médula espinal. En la superficie ventral del puente, médula, cuerpo calloso, nervios ópticos y médula espinal pueden ser detectados densos ranuras color gris rosáceo, lo que indica la presencia de placas debajo. Las placas se encuentran en la sustancia blanca, a veces en la sustancia gris del cerebro. Las placas se localizan con mayor frecuencia en ciertas áreas de la sustancia blanca, por ejemplo, cerca de venas pequeñas o vénulas poscapilares. A menudo se detectan cerca de los ventrículos laterales - en aquellas zonas donde la vena subependimarios seguir a lo largo de la pared interior, así como en el tronco cerebral y la médula espinal - donde vena pial adyacente a la materia blanca. Las placas individuales en la zona periventricular tienden a fusionarse a medida que aumentan, especialmente en la región de los cuernos posteriores de los ventrículos laterales. Las placas ovoides discretas en la sustancia blanca de los hemisferios, orientadas perpendicularmente a los ventrículos, se llaman dedos de Davson. Histológicamente, son áreas restringidas de inflamación con o sin desmielinización, que rodean las venas parenquimatosas y corresponden a su movimiento radial en el interior de la sustancia blanca.

Los datos clínicos y patomorfológicos indican una lesión frecuente en la enfermedad desmielinizante de los nervios ópticos y la médula espinal cervical. Se cree que la formación frecuente de placas en estas estructuras se explica por el estiramiento mecánico, que experimentan con los movimientos oculares o la flexión del cuello, pero la validez de esta hipótesis no está demostrada. A menudo participan y algunas otras áreas del cerebro: la parte inferior del cuarto ventrículo, la zona periakveduktalnaya, el cuerpo calloso, el tronco encefálico y el tracto cerebeloso. El sitio de la conexión de la sustancia gris y blanca de los hemisferios cerebrales (zona de transición corticomedular) también puede estar involucrado, sin embargo, la forma de U subcortical generalmente permanece intacta.

La desmielinización multifocal con esclerosis múltiple es la regla. En series de autopsia de 70 pacientes con esclerosis múltiple en sólo el 7% de los pacientes con daño cerebral (con exclusión de la patología del nervio óptico) no se asoció con la implicación de la médula espinal, y sólo el 13% de los pacientes tenían una lesión en la médula espinal sin la participación de cerebro.

Cambios histológicos en la esclerosis múltiple

La cuestión de los primeros cambios que preceden a la desmielinización sigue siendo controvertida. En el cerebro, en pacientes con esclerosis múltiple tanto en la desmielinización como en la sustancia blanca mielinizada normal, se detectan infiltrados perivasculares, que consisten en linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Estas células se pueden acumular en los espacios periveneulares de Virchov-Robin entre los vasos sanguíneos y el parénquima cerebral, que están conectados al sistema circulatorio del líquido cefalorraquídeo. Estos datos pueden considerarse evidencia del papel patogénico crucial del sistema inmune en la esclerosis múltiple. De acuerdo con los signos indirectos, la reacción inflamatoria ocurre no solo como consecuencia de los cambios en la mielina. Esto se evidencia por la presencia en pacientes con esclerosis múltiple de grupos perivasculares similares de linfocitos en la retina desprovistos de fibras mielinizadas. Con la esclerosis múltiple, se observan infiltraciones alrededor de los vasos y alteraciones focales de la barrera hematoretinal.

Se sugieren varias interpretaciones del mecanismo de descomposición de la mielina en los focos de esclerosis múltiple. Algunos creen que los monocitos solo absorben fragmentos de la vaina de mielina, ya destruidos por otros factores. Otros creen que los monocitos están directamente involucrados en la destrucción de la mielina. Las membranas de macrófagos contienen cavidades recubiertas de clatrina que están adyacentes a la vaina de mielina. Se supone que es en esta región donde se produce la interacción dependiente de Fc entre el anticuerpo y el receptor, lo que conduce a la opsonización de la mielina por los monocitos. También se muestra que los macrófagos penetran directamente en la vaina de mielina, causando la formación de vesículas dentro de la mielina.

Los productos de degradación de mielina en el citoplasma de los macrófagos son marcadores de desmielinización aguda. La composición y ultraestructura de estos fragmentos localizados en macrófagos corresponden a la mielina normal. A medida que la caries se rompe, la ultraestructura se destruye, las grasas neutras se forman y los macrófagos adquieren un aspecto espumoso. Dichos macrófagos desaparecen de los focos mucho más lentamente y se detectan allí 6-12 meses después de la desmielinización aguda.

Lesiones demielinizschatsii "fresco" se caracterizan por un gran número de células, preferentemente células B, células plasmáticas, CD4 ⁺ y CD8 ⁺ linfocitos T y macrófagos de chorro de principios que se encuentran dentro de las placas y en sus bordes. Morfológicamente, se pueden detectar cambios axonales agudos en forma de bolas. Una remielinización completa o abortiva a menudo se observa alrededor de la periferia de los focos. Algunas veces en estas o áreas adyacentes hay signos de desmielinización repetida. Algunas veces toda la placa está remielinizada. Tales placas se denominan "sombreadas", porque tanto con el examen macroscópico como con la neuroimagen se fusionan con la sustancia blanca normal circundante.

El origen de las poblaciones celulares que proporcionan remielinización permanece desconocido. La fuente de oligodendrocitos remielinizantes puede ser células maduras que no han podido morir en la lesión, células que migraron de la zona adyacente o oligodendrocitos jóvenes formados a partir de células progenitoras. Se sugiere que el grado de destrucción de oligodendrocitos maduros determina el potencial de remielinización en un brote determinado, que es muy variable. Se informó sobre la capacidad de las células de Schwann para migrar a la médula espinal y proporcionar la remielinización de los axones.

En comparación con los axones normales, los axones remielinizados tienen una vaina de mielina más delgada con segmentos de mielina acortados e intercepciones mejoradas de Ranvier. Los datos experimentales muestran que los axones desmielinizados pueden restaurar las funciones electrofisiológicas, pero se desconoce si esto se debe a la regresión de los síntomas en la esclerosis múltiple. Después de la remielinización de los axones desmielinizados experimentalmente con la ayuda de células gliales trasplantadas, se observó una restauración casi completa de la conductividad normal, lo que indica que el trasplante múltiple puede ser eficaz en el trasplante de células.

Los focos viejos con zonas centrales inactivas generalmente contienen una pequeña cantidad de macrófagos y otras células inflamatorias, aunque puede aparecer desmielinización activa en los bordes y se puede observar infiltración inflamatoria. Los axones crónicamente desmielinizados se integran en la matriz de procesos astrogliales fibrosos, de ahí el término "esclerosis". Las paredes de los vasos sanguíneos se pueden engrosar mediante hialinización. El potencial de remielinización parece ser menor en focos antiguos que en focos frescos, ya que contienen menos vitalidad de oligodendrocitos conservados.

La resonancia magnética (MRI) es un método muy sensible que le permite obtener una imagen de placas. Aunque la señal MP común puede distinguir con seguridad el edema de la desmielinización, gliosis y pérdida de axones, estas lesiones son a menudo llamados focos de desmielinización. La RM sagital, coronal y axial de las imágenes del cerebro y la médula espinal permite el estudio de la topografía de las zonas afectadas en un paciente en particular. En las imágenes sagitales de lesiones cerebrales se ve mejor en el cuerpo calloso y propagarse hacia arriba a través de la radiación óptica a la corteza. Las imágenes coronales permiten estudiar la ubicación de los focos en relación con las paredes de los ventrículos. Las imágenes axiales son las más adecuadas para determinar la ubicación y cuantificación de los focos. Los brotes de esclerosis múltiple en las imágenes ponderadas en T2 visualizados como área hiperintensa (blanco), un buen contraste sobre un fondo oscuro de la materia blanca normal, pero mal diferenciar con ventrículos (LCR) líquido cefalorraquídeo. En imágenes en el modo de densidad de protones, los focos tienen una intensidad más alta que CSF y una sustancia blanca externamente intacta con un color más oscuro. En las imágenes en modo FLAIR (recuperación de inversión atenuada f1uid), se mejora el contraste entre el foco y la sustancia blanca circundante.

MPT, MPC y la evolución de los cambios patológicos en la esclerosis múltiple

La realización de una tomografía de resonancia magnética en dinámica permite obtener información sobre el desarrollo de cambios patológicos en el cerebro a tiempo. La integridad de la barrera hematoencefálica puede ser evaluada utilizando el material de contraste - dietientriaminpenta gadolinio-acetato (Gd-DTPA) - paramagnético mejorar el tiempo de relajación T1 de los protones del agua que rodea la célula, con lo cual los focos en las imágenes ponderadas en T1 aspecto más vibrante. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica debido a la presencia de vesículas en las células endoteliales que contienen Gd. En estudios con animales de laboratorio y en seres humanos han demostrado que el grado de contraste Gd-DPTA refleja la gravedad de la inflamación perivascular. En una serie de resonancia magnética con la introducción de Gd-DTPA se muestra contrastar las primeras etapas del enfoque de desarrollo, que se mantiene a partir de 2 semanas a 3 meses. A medida que los focos dejan de contrastar, desaparecen por completo o aparecen como zonas hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2.

La localización de los focos en la resonancia magnética a menudo no se corresponde con los síntomas clínicos, aunque la actividad de los focos tiene alguna relación con el curso de la esclerosis múltiple. Por ejemplo, los nuevos focos a menudo producen amplificación de la señal con una progresión secundaria que con la esclerosis múltiple primariamente progresiva. Estos cambios son notables tanto en las imágenes ponderadas en T2 como en las ponderadas en T1 con contraste e indican la presencia de edema vasogénico y un aumento en el contenido de agua extracelular. La detección de focos activos se puede mejorar mediante la administración de una dosis más alta de Gd-DPTA.

Espectroscopia de resonancia magnética (MRS) se cuantificó el metabolismo cerebral in vivo, para determinar la integridad de los axones por la resonancia de protones N-acetil aspartato (NAA), contenida en las neuronas. En los focos más grandes (de acuerdo con la resonancia magnética convencional) y en las enfermedades más graves, el nivel de NAA en los focos es menor.

Inmunopatogenia de la esclerosis múltiple

Entre los expertos, prevalece la opinión de que la base de la esclerosis múltiple es una respuesta inmune celular dirigida contra uno o más antígenos de mielina del SNC. Los cambios histopatológicos en una etapa temprana del desarrollo del foco de desmielinización atestiguan convincentemente el papel clave de los linfocitos T. Los T-helpers (linfocitos CD4) se detectan en el brote en una etapa temprana y se cree que inician una cascada inflamatoria. Las células T supresoras / citotóxicas (linfocitos CD8) se encuentran alrededor del perímetro del foco y en los espacios perivasculares y pueden tener un efecto contrarregulador en los procesos proinflamatorios. Además, se detectó la mejora local de la reactividad inmune de las moléculas con la expresión de complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II como inmune y no inmune en células incluyendo astrocitos y células endoteliales de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, estas células pueden participar potencialmente en la respuesta inmune presentando autoantígenos de mielina en las células CD8 y CD4. Es importante señalar que los oligodendrocitos no parecen expresar moléculas MHC de clase I o II, lo que indica que no juegan un papel importante en la inmunopatogenia. Los macrófagos localizados en el brote se reclutan desde la periferia al sistema nervioso central y / o se forman a partir de células microgliales locales.

Aunque autoantígeno específico en la esclerosis múltiple no se identifica, como el suministro puede adoptar la hipótesis de que la enfermedad se basa en las células T respuesta proliferativa a uno o más antígenos de mielina. La especificidad de receptores de células T a los antígenos de mielina en la primera etapa puede no corresponder al repertorio de receptores de células T en la etapa de desplegado de la enfermedad, tal vez debido al fenómeno de "expansión epitópico", en la que T en células in situ adquirir afinidad por una gama más amplia de autoantígenos. Células T periféricas de pacientes con esclerosis múltiple, capaces de reaccionar con múltiples antígenos de la mielina del SNC, incluyendo la proteína básica de la mielina (MBP), proteína proteoliiidnym (PLB), la mielina-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), la mielina-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). Sin embargo, las células T que pueden reaccionar con OBM y PLL también se encuentran en individuos sanos.

Si la esclerosis múltiple es causada por mielina sensibilizada con células T activadas, esto sugiere una violación de los mecanismos de tolerancia inmune. Tolerancia inmune central está formada en el timo en una etapa temprana de desarrollo y asociado con la selección positiva y negativa de las células T que reconocen antígenos GTG, lo que resultó eliminado aquellos que tienen afinidad por autoantígenos. La tolerancia inmune periférica es respaldada por la supresión activa de células potencialmente autorreactivas. Aún no se sabe cómo se desarrolla la tolerancia a los antígenos del sistema nervioso central, ya que este último es normalmente una "zona privilegiada" en relación con el sistema inmune. Los datos que se ponen en contacto las células T con MHC fuera del SNC, se obtienen gracias a la apertura Golly-MBP gen (expresado en líneas oligodendrotsitarnyh). Este gen se expresa en el timo fetal, y el bazo, leucocitos puede participar en los mecanismos de selección positiva o negativa de las células T reactivas a MBP en el timo.

Se han llevado a cabo estudios especiales para determinar si el número de clones patogénicos de células T es limitado en pacientes con esclerosis múltiple. En la mayoría de estos estudios investigaron la especificidad del receptor de células T de cadena alfa-beta de acuerdo con la reagruparse genes y la proliferación inducida por antígeno. La fuente de células T en estos estudios fue el tejido cerebral, el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica. En algunos casos, la esclerosis múltiple y EAE en roedores ha sido revelado un repertorio limitado de la cadena de región receptores alfa-beta variables de células T activadas, lo que puede reflejar reactividad específica hacia ciertos fragmentos de MBP. Comparación reaktivngh-MBP células T en pacientes con varios tipos de animales de laboratorio y revela genes amplias de receptores variablnost en la expresión y especificidad de MBP. El hecho de que las personas con HLA DR2 + tengan un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple indica la importancia de la interacción con receptores de células T específicos. Steinman et a1. (1995) mostraron que calles con células HLA DR2 + B y respuestas de células T dirigidas principalmente contra ciertos fragmentos de cadena de péptido MBP (de 84 a 103 aminoácidos).

Los trabajos similares tienen una aplicación práctica, hacen posible desarrollar péptidos que pueden bloquear o estimular las reacciones protectoras, afectando la interacción del receptor-antígeno de células T-MHC que desencadena el proceso patológico. Este enfoque, usando varios péptidos diferentes, se ha probado en EAE y en ensayos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple. Otros subtipos de células T también pueden desempeñar un papel patogénico en PC. Por lo tanto, las células T que llevan receptores de la cadena gamma-delta (en lugar de cadenas alfa-beta, características de las células CD4 y CD8) se encontraron en los centros de la esclerosis múltiple.

Se puede suponer que la respuesta autoinmune en la esclerosis múltiple incluyen una variedad de mecanismos fisiopatológicos, incluyendo la unión de antígenos virales o bacterianas a receptores de células T, lo que potencialmente son capaces de interactuar con auto-antígenos de mielina (mimetismo molecular) o la activación de células T policlonales, Es causada por la unión a toxinas microbianas (superantígenos) con cadenas beta de receptores comunes.

En la etapa temprana de desarrollo de la desmielinización puede ser activado diapedesis de linfocitos a través de las uniones estrechas de las células endoteliales en la penetración en el cerebro en los espacios perivasculares. Como, células endoteliales ya indicados pueden desempeñar un papel en la respuesta inmune mediante la presentación del antígeno en el complejo con receptores MHC I y la clase II a las células T. Células de la médula Endotealialnye son capaces de facilitar la penetración de las células T a través de la barrera sangre-cerebro, que expresa en un aumento de las moléculas de cantidades de adhesión, falsificados incluyendo ICAM-1 (intracelular molécula de adhesión - molécula de adhesión intracelular) y VCAM (moléculas de adhesión celular vascular - molécula de adhesión celular vascular) que se unen a los ligandos respectivos, a saber, LFA-1 (antígeno de la función de linfocitos - antígeno de linfocitos funcional) y VLA-4 (antígeno de activación muy tardía - antígeno de activación muy tardía). Los linfocitos activados también expresan una clase particular de enzimas conocidas como metaloproteinasas de la matriz, que catalizan la descomposición de colágeno de tipo IV en la matriz extracelular y facilitar la migración.

Varios correceptores y citocinas participan en la iniciación, el mantenimiento y la regulación de la respuesta inmune local. El complejo tri-molecular del receptor de células T, antígeno y MHC imparte especificidad a la respuesta inmune. Sin embargo, se requieren otras señales mediadas por receptor para activar las células T. Una de esas señales surge de la interacción del correceptor B7.1 en células presentadoras de antígeno con el ligando correspondiente (CTIA-4) en linfocitos. En ausencia de esta interacción de correceptores, la célula T no responde al antígeno que se le presenta. Al bloquear esta interacción con CTIA-4Ig, es posible prevenir el desarrollo de EAE y el rechazo del injerto. Por lo tanto, este puede ser uno de los enfoques prospectivos para el tratamiento de PC.

Otras señales mediadas por citoquinas dentro de un microambiente local en el SNC pueden determinar la participación de ciertos subtipos de células efectoras en la reacción y la interacción entre ellos. Dado que las células T auxiliares (CD4 ⁺ -Cells) se diferencian en Th1 fenotipo en presencia de gamma-interferón (INFU) y la interleucina 12 (IL-12) y, a su vez, puede producir IL-2 y gamma-interferón. La función principal de las células Th1 es la realización de la hipersensibilidad de tipo retardado, que conduce a la activación de los macrófagos. Se cree que las células Th1 juegan un papel clave en el proceso patológico en la esclerosis múltiple. T-ayudantes (CD4 ⁺ -Cells) que tienen un fenotipo Th2 están implicadas en la generación de anticuerpos por las células B y el subtipo de células T producen IL-4, -5, y -6 - 10. Identificado como fenotipo THz que produce la transformación factor de crecimiento beta (factor de crecimiento transformacional - TGFP).

Se sabe que INFO estimula a los macrófagos para liberar el factor de necrosis tumoral-TNFP, o linfotoxina, que causa la apoptosis en el cultivo de oligodendrocitos. Además, el interferón gamma se activa y mejora la función microbicida de macrófagos e induce la expresión de moléculas II en diferentes células dentro del SNC, incluyendo las células endoteliales, astrocitos, microglia MHC de clase. Además, los macrófagos activados expresan moléculas de MHC de clase II y receptores de Fc y producen IL-1 y TNFa, que también pueden participar en la patogénesis de la esclerosis múltiple.

Gamma-interferón (interferón tipo II) en la esclerosis múltiple

El efecto inmunoestimulador de INF se considera central en la patogénesis de la esclerosis múltiple. Con la agravación de la esclerosis múltiple, se revela un aumento en la actividad de las células secretoras de INFO tanto en el cultivo no estimulado como en el estimulado por MBM de las células mononucleares periféricas. Hay informes de un aumento en la expresión de INF, que precede a la aparición de síntomas de exacerbación, así como un aumento del nivel de INF en focos activos de esclerosis múltiple. Además, el INFO promueve la expresión de moléculas adhesivas en células endoteliales y potencia la respuesta proliferativa de las células CD4 + a la estimulación mitogénica a través del canal de iones transmembrana. Este fenómeno puede tener cierta correlación con el curso de la enfermedad, evaluada por la dinámica de los síntomas y los datos de MRI.

Los datos experimentales indican que la esclerosis progresiva crónica progresa en la producción de IL-12, que, a su vez, puede mejorar la producción de INFO por las células CD4 ⁺ estimuladas . En un estudio clínico en pacientes con esclerosis múltiple remitente, la administración de INFO durante el primer mes causó exacerbaciones, lo que obligó a detener más pruebas. Los pacientes tenían un aumento dependiente de INF en el número de monocitos activados (HLA-DR2 +) en la sangre periférica.

Inmunocorrección con esclerosis múltiple

Uno de los métodos de inmunocorrección para la esclerosis múltiple puede ser el uso de supresores T (células CD8 ⁺ ). Además, se muestra que varias citoquinas pueden reducir la desmielinización inflamatoria. Los más importantes de estos son INFR e INF (interferones tipo I). Los focos de desmielinización activa usando tinción especial y infra INFA detectado en macrófagos, linfocitos, astrocitos, células endoteliales, y es un infra citoquina dominante en las células endoteliales materia blanca no afectado. Infra bloques de algunos efectos proinflamatorios viejos, incluyendo la expresión de clase II antígenos MHC en astrocitos humanos cultivados, como en otros modelos experimentales para inducir la expresión de HLA-DR en las células. Además, INFD previene el desarrollo de EAE en animales de laboratorio después de la administración sistémica o intratecal de los antígenos correspondientes y aumenta la función supresora de las células in vitro.

Electrofisiología de la desmielinización en la esclerosis múltiple

Una serie de cambios fisiopatológicos dificultan la realización de potenciales de acción sobre axones desmielinizados pero estructuralmente intactos. Privado de vaina de mielina con alta resistencia y baja conductividad, el axón no puede llevar una descarga eléctrica suficiente como para causar la despolarización de la membrana en la región de intercepción Ranvier. La violación de la conducción saladatoria rápida de un nodo a otro conduce a una disminución de la velocidad y un bloqueo de la conducción. Clínicamente, esto se revela mejor en el estudio de los nervios ópticos y el quiasma. El estudio de los potenciales evocados visuales (PEV) implica la medición de la señal occipital (P100) con la ayuda de electrodos EEG ubicados en la superficie en respuesta a un cambio en la estimulación visual. El aumento en la latencia P100 se debe a desmielinización e inflamación de las vías visuales con neuritis óptica aguda. Latentia P100 a menudo permanece patológicamente alargada incluso después de la normalización de la visión. Puede ser alargado y en ausencia de pérdida de visión en una anamnesis, lo que refleja la desmielinización subclínica del nervio óptico. Otros potenciales evocados evalúan de forma similar el rendimiento de los tractos aferentes mielinizados auditivos y somatosensoriales. La desmielinización también causa otros cambios neurofisiológicos clínicamente significativos. La dispersión temporal de los potenciales de acción como resultado de diversos grados de desmielinización conduce a diferencias en la velocidad de la conducta entre los axones adyacentes. Se sugiere que debido a esto, con lesiones periféricas y centrales de mielina, la sensibilidad a la vibración se pierde antes que otras modalidades.

La desestabilización de la membrana del axón desmielinizante puede provocar la generación local autónoma de potenciales de acción y, posiblemente, la transmisión efeptológica patológica de un axón a otro. Este fenómeno puede ser la base del desarrollo de síntomas "positivos", que incluyen parestesia, dolor y discinesias paroxísticas. Estos cambios a menudo responden bien al tratamiento con bloqueadores del canal de sodio, como carbamazepina o fenitoína. Los cambios reversibles dependientes de la temperatura en la función de los axones desmielinizados pueden explicar el empeoramiento de los síntomas de la esclerosis múltiple con un aumento de la temperatura corporal.

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Organización molecular de axones mielinizados

La membrana del axón en la región de intercepción está bien adaptada para generar potenciales de acción, mientras que la membrana entre las intersecciones es relativamente refractaria a la despolarización. La característica principal de la membrana en el área de interceptación es que la densidad de los canales de sodio es 100 veces mayor que en otras secciones del axón. En la región de intercepción, también hay canales lentos de potasio que modulan la despolarización alargada que se produce durante la descarga de alta frecuencia. Para la membrana axonal en la región adyacente a la interceptación, es característica una densidad relativamente alta de canales rápidos de potasio, cuya activación conduce a una hiperpolarización rápida de la membrana del axón. Este mecanismo evita la excitación re-aberrante del área de interceptación. Debido a la baja densidad de los canales de sodio en las zonas de los axones de mielina cubiertos, resultados de desmielinización en el hecho de que en este punto el impulso se pierde sin causar pulsos de despolarización en los axones, desmielinización recientemente expuesto.

Los cambios observados en los axones desmielinizados crónicamente pueden contribuir a una restauración parcial del ejercicio, lo que conduce a una reducción de los síntomas después de la exacerbación. La conducción continua (pero no saladatoria) puede restablecerse al aumentar la densidad de los canales de sodio en las áreas desmielinizadas del axón. Aunque se desconoce la fuente de estos canales adicionales, se pueden producir en el cuerpo de una neurona o astrocitos adyacentes a un segmento cemielinizado.

Se demostró que la 4-aminopiridina (4-AP) , que bloquea los canales rápidos de potasio, es capaz de mejorar la conductividad de las fibras desmielinizadas. Al mismo tiempo, 4-AP tiene un efecto mínimo sobre los axones intactos, ya que la mielina, que cubre los canales rápidos de potasio, los hace inaccesibles a la droga. El efecto clínico de 4-AP se confirmó en ensayos en pacientes con esclerosis múltiple y síndrome miasténico Lambert-Eaton. En pacientes con esclerosis múltiple, el medicamento mejoró los indicadores objetivos de la función visual, incluido el período latente de VLD, la sensibilidad al contraste y otras funciones neurológicas. Se observó con mayor frecuencia una reacción favorable al fármaco en pacientes con síntomas termodependientes, con una mayor duración de la enfermedad y un defecto neurológico más grave. La capacidad de 4-AP para bajar el umbral de que se manifiestan en la ocurrencia de ciertos efectos secundarios, incluyendo parestesia, mareos, ansiedad y confusión, y en altas concentraciones en el suero - generalizada crisis tónico-clónicas. En la actualidad, los ensayos clínicos de este fármaco con esclerosis múltiple continúan.