Esclerosis múltiple - Causas y patogénesis

Causas de la esclerosis múltiple

La causa de la esclerosis múltiple sigue siendo desconocida. No hay evidencia convincente de que un virus u otro agente infeccioso sea la única causa de esta enfermedad. Sin embargo, los virus se han considerado el factor etiológico más probable de la enfermedad, lo cual fue respaldado por datos epidemiológicos y algunas de sus propiedades bien conocidas. Ciertos virus pueden afectar el estado del sistema inmunitario, persistir de forma latente en el SNC y causar desmielinización en el SNC. Además, según algunos datos, los pacientes con esclerosis múltiple tienen una reactividad inmunitaria alterada a algunos virus comunes, incluyendo una mayor reacción a los virus del sarampión. La panencefalitis esclerosante subaguda, una complicación rara de la infección por sarampión que se manifiesta muchos años después de una resolución aparentemente favorable de la enfermedad, puede servir como modelo para la persistencia de los virus en el SNC. Algunos virus y algunas bacterias pueden estar asociados con el desarrollo de la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). Generalmente se trata de una enfermedad desmielinizante monofásica, patológicamente similar, pero no idéntica, a la esclerosis múltiple. Se ha sugerido que el virus del moquillo canino, estrechamente relacionado con el virus del sarampión, es el principal efecto de la esclerosis múltiple de Kurtzke, que infectó a los nativos feroeses a través de perros traídos a las islas por las tropas británicas. El virus de la encefalomielitis murina de Theiler, un picornavirus, es un modelo experimental de desmielinización del sistema nervioso central (SNC) en roedores, sus huéspedes naturales.

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Factores ambientales

Los factores ambientales, incluida la exposición a agentes virales y bacterianos como el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes humano tipo 6 y Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], así como el tabaquismo [ 6 ], la deficiencia de vitaminas [ 7 ], la dieta [ 8 ], [ 9 ] y la exposición a la radiación UV [ 10 ] se han asociado con el desarrollo de la esclerosis múltiple.

Los agentes extraños pueden tener un antígeno nuclear estructuralmente homólogo a los componentes de la vaina de mielina, como la proteína proteolipídica, la proteína básica de mielina y la glucoproteína asociada a la mielina. Por lo tanto, cuando las células inmunitarias son activadas por estos patógenos, se produce daño a la vaina de mielina.

Actualmente, existe evidencia de que el tabaquismo desempeña un papel importante en el desarrollo de la esclerosis múltiple debido a la formación de óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO). El NO es un gas soluble tóxico que, en concentraciones patológicas, puede dañar neuronas y oligodendrocitos [ 11 ], [ 12 ]. La peroxidación lipídica y el daño mitocondrial inducidos por el NO pueden provocar apoptosis de oligodendrocitos, degeneración axonal y desmielinización [ 13 ].

Un estudio previo mostró que la exposición al CO produce un bloqueo de la oxigenación tisular [ 14 ], degradación de la proteína básica de mielina (MBP) y lesión axonal, así como una respuesta inflamatoria posterior que incluye la invasión de microglia activada y linfocitos CD4+ en el SNC, lo que conduce a la desmielinización [ 15 ].

La deficiencia de vitaminas (especialmente las vitaminas D y B12) se considera un factor de riesgo para la esclerosis múltiple. La vitamina D es un grupo de secosteroides liposolubles que incluye la vitamina D3 (colecalciferol) y la vitamina D2 (ergocalciferol). El colecalciferol se puede producir en la piel mediante la radiación ultravioleta B sobre el 7-dehidrocolesterol, un precursor del colecalciferol.

En el hígado, el colecalciferol se convierte en la prohormona calcidiol [25(OH)D3] mediante hidroxilación hepática. En los riñones, una hidroxilación renal reemplaza parte del calcidiol por calcitriol, que es la forma biológicamente activa de la vitamina D. En la circulación, el calcitriol se une a la proteína transportadora de vitamina D y se transporta a diversos tejidos diana, desde donde se une a receptores intracelulares específicos y desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación celular [ 16 ]. Además, esta vitamina interviene en la expresión génica y la regulación inmunitaria [ 17 ], así como en la inducción de la apoptosis de los linfocitos B [ 18 ], la síntesis de IL-10 [ 19 ] y la supresión de citocinas proinflamatorias como IFN-γ [ 20 ] e IL-2 [ 21 ].

La vitamina B12 es un factor importante en la formación de los componentes de la vaina de mielina. Por lo tanto, su deficiencia puede ser una causa importante de enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple. Los resultados de un estudio previo con pacientes con esclerosis múltiple mostraron que la suplementación con vitamina B12 mejoró la evolución clínica de la enfermedad [ 22 ].

Además de la deficiencia de vitaminas, la exposición breve a la luz solar se ha identificado como un posible factor de riesgo para el desarrollo de esclerosis múltiple. Los resultados de un estudio previo demostraron una asociación inversa entre la exposición a la radiación ultravioleta y la incidencia de esclerosis múltiple. En apoyo de esta relación, la luz solar es una fuente importante de vitamina D3 y, mediante la inducción de células T reguladoras (Treg) y citocinas antiinflamatorias como IL-10 y TNF-α, podría ejercer efectos inmunomoduladores en el cuerpo humano. MS [ 23 ].

Según informes previos, la dieta puede ser un factor ambiental involucrado en el desarrollo de la esclerosis múltiple [ 24 ]. Estudios han demostrado una asociación negativa significativa entre el riesgo de esclerosis múltiple y el alto consumo de pescado [ 25 ], una asociación significativa positiva entre el alto consumo de calorías basadas en grasas animales y el riesgo de esclerosis múltiple [ 26 ], un riesgo disminuido no significativo entre la incidencia de esclerosis múltiple y un mayor consumo de pescado con ácido linoleico, y una asociación significativa positiva entre la obesidad en adolescentes y el riesgo de esclerosis múltiple [ 27 ].

Posibles mecanismos de desmielinización inducida por virus

• Exposición viral directa
• La penetración viral en oligodendrocitos o células de Schwann provoca desmielinización por lisis celular o alteración del metabolismo celular.
• Destrucción de la membrana de mielina por un virus o sus productos.
• Respuesta inmune inducida por virus
• Producción de anticuerpos y/o respuesta mediada por células a antígenos virales en la membrana celular
• Sensibilización del organismo huésped a los antígenos de la mielina
• La descomposición de la mielina debido a una infección, con fragmentos que ingresan al torrente sanguíneo general.
• Incorporación de antígenos de mielina a la envoltura viral
• Modificación de los antígenos de la membrana de la mielina
• Antígenos de reacción cruzada del virus y las proteínas de la mielina
• La desmielinización como proceso secundario
• Disfunción de los mecanismos reguladores del sistema inmunológico bajo la influencia de virus.

Una enfermedad similar a la esclerosis múltiple espinal es causada por un retrovirus, el virus linfotrópico de células T humano tipo 1. La enfermedad se conoce en varias áreas geográficas como paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada al VIH. Tanto la paraparesia espástica tropical como la mielopatía asociada al VIH son mielopatías de progresión lenta que se caracterizan por vasculopatía y desmielinización. La evidencia de que la esclerosis múltiple es causada por un retrovirus sigue sin ser concluyente, a pesar del hecho de que se han identificado secuencias de ADN del virus linfotrópico de células T humano tipo 1 en algunos pacientes con esclerosis múltiple. También se ha descrito la desmielinización masiva asociada con la infección subaguda por el virus del herpes simple tipo 6. Existe cierta evidencia de que ciertas bacterias, particularmente la clamidia, pueden estar involucradas en el desarrollo de la esclerosis múltiple, pero esto también requiere confirmación.

El papel de los factores genéticos en el desarrollo de la esclerosis múltiple

El papel de los factores raciales y étnicos en la formación de la predisposición a la esclerosis múltiple es difícil de separar de la influencia de factores externos. Así, los descendientes de inmigrantes de Escandinavia y Europa Occidental, caracterizados por un alto riesgo de esclerosis múltiple, se asentaron en Canadá, las regiones norte y oeste de los Estados Unidos, donde también se observa una prevalencia relativamente alta de esclerosis múltiple. Aunque Japón se encuentra a la misma distancia del ecuador, la prevalencia de esclerosis múltiple en este país es baja. Además, varios estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar la enfermedad varía entre los diferentes grupos étnicos que viven en la misma zona. Por ejemplo, la enfermedad es rara en africanos negros y es desconocida en algunas poblaciones étnicamente puras de aborígenes, incluidos los esquimales, los inuit, los indios, los aborígenes australianos, la tribu maorí en Nueva Zelanda o la tribu sami.

Los marcadores genéticos de predisposición a la esclerosis múltiple se identifican en estudios de gemelos y casos familiares de la enfermedad. En los países occidentales, el riesgo de desarrollar la enfermedad en familiares de primer grado de un paciente es de 20 a 50 veces mayor que el promedio de la población. La tasa de concordancia en gemelos idénticos, según varios estudios, es de aproximadamente el 30%, mientras que en gemelos fraternos y otros hermanos es inferior al 5%. Además, se ha demostrado que la tasa de concordancia en gemelos idénticos puede ser mayor cuando se tienen en cuenta los casos en los que la resonancia magnética (IRM) revela lesiones asintomáticas en el cerebro. Estos estudios no observaron una dependencia de las características clínicas o la gravedad de la enfermedad en su naturaleza familiar. No se han identificado genes específicos asociados con la esclerosis múltiple, y el tipo de transmisión de la enfermedad corresponde a la herencia poligénica.

Cribado del genoma

Se están realizando estudios multicéntricos que analizan el genoma completo para identificar posibles genes de la esclerosis múltiple. Estos estudios ya han analizado más del 90 % del genoma humano, pero no han logrado detectar marcadores genéticos de la enfermedad. Al mismo tiempo, se ha identificado un vínculo genético con la región HLA en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21), lo cual coincide con los datos sobre una mayor predisposición a la esclerosis múltiple en individuos portadores de ciertos alelos HLA. Si bien investigadores estadounidenses y británicos han demostrado una relación moderada con la región HLA, científicos canadienses no han encontrado dicha relación, pero, al igual que científicos finlandeses, han encontrado una fuerte relación con un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 5. Se sabe que algunos alelos HLA están asociados con un mayor riesgo de esclerosis múltiple, especialmente el haplotipo HLA-DR2 (subtipo Drw15). El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en europeos y norteamericanos blancos portadores del alelo DR2 es cuatro veces mayor que el promedio de la población. Sin embargo, el valor predictivo de este rasgo es limitado porque entre el 30 y el 50% de los pacientes con esclerosis múltiple son negativos al DR2, mientras que el DR2 se encuentra en el 20% de la población general.

Otros factores de riesgo para desarrollar esclerosis múltiple

El riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en mujeres jóvenes es el doble que en hombres. Sin embargo, después de los 40 años, la proporción de sexos entre los pacientes con esclerosis múltiple se estabiliza. El período de mayor riesgo de desarrollar la enfermedad se da entre la segunda y la sexta década de la vida, aunque se han reportado casos de esclerosis múltiple en niños pequeños y ancianos. Según varios estudios, la esclerosis múltiple en la infancia no difiere significativamente de la enfermedad en adultos, ni en las manifestaciones clínicas ni en su evolución. Después de los 60 años, la esclerosis múltiple se desarrolla raramente, y en algunas series clínicas, estos casos representan menos del 1% del total de casos de la enfermedad.

Un nivel socioeconómico más alto se asocia con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y una infección viral previa se asocia con exacerbaciones. Se ha sugerido que un traumatismo físico podría ser una causa de esclerosis múltiple, pero esta opinión es controvertida, ya que dicha conexión no se ha confirmado de forma convincente en estudios retrospectivos ni prospectivos. Los estudios sobre la evolución de la enfermedad durante el embarazo muestran que la actividad de la enfermedad disminuye durante este período, pero en los primeros 6 meses después del parto, el riesgo de exacerbaciones aumenta.

Complejo mielino-oligodendocítico

La mielina es una vaina compleja, metabólicamente activa y estratificada que rodea axones de gran diámetro. Está formada por excrecencias de membrana bicapa de oligodendrocitos (en el SNC) y células de Schwann (en el sistema nervioso periférico - SNP). La capa interna de la vaina está llena del citoplasma de las células formadoras de mielina correspondientes. Aunque la vaina de mielina es sensible al daño directo, también puede sufrir cuando las células que la forman están dañadas. La vaina de mielina en el SNC y el SNP tiene diferente sensibilidad al daño inflamatorio. Al mismo tiempo, la mielina en el SNP es menos a menudo dañada por la desmielinización del SNC y viceversa. Las diferencias entre la mielina del SNC y del SNP también se rastrean en la composición de las proteínas estructurales, la estructura del antígeno y las relaciones funcionales con las células correspondientes. En la mielina del SNC, la principal proteína estructural es la proteína proteolipídica (50%), que contacta con el espacio extracelular. La siguiente proteína más común es la proteína básica de mielina (30%), que se localiza en la superficie interna de la membrana bicapa. Otras proteínas, aunque presentes en pequeñas cantidades, también pueden desempeñar un papel antigénico en la inmunopatogénesis de la esclerosis múltiple. Estas incluyen la glucoproteína asociada a la mielina (1%) y la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (menos del 1%).

Dado que el complejo mielina-oligodendrocito del SNC abarca más axones que el complejo mielina-lemocito del SNP, es más sensible al daño. Así, en el SNC, un oligodendrocito puede mielinizar hasta 35 axones, mientras que en el SNP hay una célula de Schwann por axón.

La mielina es una sustancia con alta resistencia y baja conductividad, que, junto con la distribución desigual de los canales de sodio, asegura la generación de potenciales de acción en ciertas áreas especializadas del axón: los nódulos de Ranvier. Estos nódulos se forman en el límite de dos áreas cubiertas de mielina. La despolarización de la membrana axónica ocurre únicamente en la zona del nódulo de Ranvier, como resultado de lo cual el impulso nervioso se desplaza a lo largo de la fibra nerviosa en saltos discretos, de nódulo a nódulo. Este método de conducción, rápido y energéticamente eficiente, se denomina conducción saltatoria.

Dado que el complejo mielina-oligodendrocito es sensible a diversos factores dañinos (metabólicos, infecciosos, isquémico-hipóxicos e inflamatorios), la desmielinización es posible en diversas enfermedades. Una característica común de las enfermedades desmielinizantes es la destrucción de la vaina de mielina, con relativa preservación de los axones y otros elementos de soporte. En el diagnóstico de la esclerosis múltiple, deben descartarse otros efectos, como la intoxicación por monóxido de carbono u otras sustancias tóxicas, la disfunción hepática, la deficiencia de vitamina B12, las infecciones víricas o las reacciones posvíricas. La desmielinización inflamatoria primaria en la esclerosis múltiple (ADEM) se caracteriza por la infiltración perivascular de células inflamatorias y la distribución multifocal de las lesiones en la sustancia blanca subcortical; los focos pueden ser simétricos o confluentes.

Patomorfología de la esclerosis múltiple

Se ha obtenido información importante sobre la esclerosis múltiple mediante el examen histológico comparativo de lesiones de desmielinización (placas) de diversa antigüedad en el mismo paciente, así como mediante la comparación de pacientes con diferentes características clínicas y evolución. Algunos pacientes fallecieron como consecuencia de la evolución fulminante de una esclerosis múltiple reciente, mientras que otros fallecieron por enfermedades concomitantes o complicaciones en una etapa avanzada de la enfermedad.

Los cambios macroscópicos en el cerebro y la médula espinal en la esclerosis múltiple no suelen manifestarse de forma nítida. Solo se observa una atrofia leve de la corteza cerebral con dilatación de los ventrículos, así como atrofia del tronco encefálico y la médula espinal. En la superficie ventral de la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cuerpo calloso, los nervios ópticos y la médula espinal pueden detectarse densas depresiones de color rosa grisáceo que indican la presencia de placas subyacentes. Las placas se encuentran en la sustancia blanca, a veces en la sustancia gris del cerebro. Las placas se localizan con mayor frecuencia en ciertas áreas de la sustancia blanca, por ejemplo, cerca de venas pequeñas o vénulas poscapilares. A menudo se detectan cerca de los ventrículos laterales, en las zonas donde las venas subependimarias discurren a lo largo de las paredes internas, así como en el tronco encefálico y la médula espinal, donde las venas piales son adyacentes a la sustancia blanca. Las placas individuales en la zona periventricular tienden a fusionarse a medida que se agrandan, especialmente en la región de las astas posteriores de los ventrículos laterales. Las placas ovoides discretas en la sustancia blanca de los hemisferios, orientadas perpendicularmente a los ventrículos, se denominan dedos de Dawson. Histológicamente, son zonas limitadas de inflamación, con o sin desmielinización, que rodean las venas parenquimatosas y corresponden a su recorrido radial en la profundidad de la sustancia blanca.

Los datos clínicos y patológicos indican que los nervios ópticos y la médula espinal cervical se ven afectados con frecuencia en la enfermedad desmielinizante. Se asume que la frecuente formación de placas en estas estructuras se explica por el estiramiento mecánico que experimentan durante los movimientos oculares o la flexión del cuello, pero la validez de esta hipótesis no ha sido demostrada. Otras áreas del cerebro suelen verse afectadas: el suelo del cuarto ventrículo, la zona periacueductal, el cuerpo calloso, el tronco encefálico y los tractos cerebelosos. La unión de la sustancia gris y blanca de los hemisferios cerebrales (la zona de unión corticomedular) también puede verse afectada, pero las uniones subcorticales en forma de U suelen permanecer intactas.

La desmielinización multifocal es la norma en la esclerosis múltiple. En una serie de autopsias de 70 pacientes con esclerosis múltiple, solo el 7 % presentó daño cerebral (excluyendo la patología del nervio óptico) sin afectación de la médula espinal, y solo el 13 % presentó daño medular sin afectación cerebral.

Cambios histológicos en la esclerosis múltiple

Los cambios tempranos que preceden a la desmielinización siguen siendo controvertidos. En el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple, se encuentran infiltrados perivasculares consistentes en linfocitos, células plasmáticas y macrófagos, tanto en la sustancia blanca desmielinizada como en la normalmente mielinizada. Estas células pueden acumularse en los espacios perivenulares de Virchow-Robin, entre los vasos sanguíneos y el parénquima cerebral, que están conectados al sistema circulatorio del líquido cefalorraquídeo. Estos datos pueden considerarse evidencia del papel patogénico decisivo del sistema inmunitario en la esclerosis múltiple. Según signos indirectos, la reacción inflamatoria ocurre no solo como consecuencia de cambios en la mielina. Esto se evidencia por la presencia de acumulaciones perivasculares similares de linfocitos en la retina, desprovista de fibras mielinizadas, en pacientes con esclerosis múltiple. En la esclerosis múltiple, se observan infiltrados perivasculares y alteraciones focales de la barrera hematorretiniana.

Se han propuesto diversas interpretaciones del mecanismo de destrucción de la mielina en focos de esclerosis múltiple. Algunos creen que los monocitos solo absorben fragmentos de la vaina de mielina que ya han sido destruidos por otros factores. Otros creen que los monocitos participan directamente en la destrucción de la mielina. Las membranas de los macrófagos contienen depresiones recubiertas de clatrina adyacentes a la vaina de mielina. Se supone que es aquí donde se produce la interacción dependiente de Fc entre el anticuerpo y el receptor, lo que lleva a la opsonización de la mielina por los monocitos. También se ha demostrado que los macrófagos penetran directamente la vaina de mielina, provocando la formación de vesículas en su interior.

Los productos de degradación de la mielina en el citoplasma de los macrófagos son marcadores de desmielinización aguda. La composición y ultraestructura de estos fragmentos ubicados dentro de los macrófagos corresponden a la mielina normal. A medida que avanza la descomposición, la ultraestructura se destruye, se forman gotitas de grasa neutra y los macrófagos adquieren una apariencia espumosa. Estos macrófagos desaparecen de los focos mucho más lentamente y se detectan allí entre 6 y 12 meses después de la desmielinización aguda.

Los focos de desmielinización recientes se caracterizan por la presencia de un gran número de células, predominantemente linfocitos B, células plasmáticas, linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ⁺, y macrófagos reactivos tempranos, que se encuentran dentro de la placa y en sus márgenes. Morfológicamente, pueden detectarse cambios axónicos agudos en forma de glóbulos. La remielinización completa o abortiva se observa a menudo en la periferia de las lesiones. En ocasiones, se encuentran signos de desmielinización repetida en estas zonas o en las adyacentes. En ocasiones, toda la placa está remielinizada. Estas placas se denominan "sombreadas" porque se fusionan con la sustancia blanca normal circundante tanto en el examen macroscópico como en las neuroimágenes.

Se desconoce el origen de las poblaciones de células remielinizantes. La fuente de los oligodendrocitos remielinizantes puede ser células maduras que no se destruyen en el lugar de la lesión, células que migran desde una zona adyacente u oligodendrocitos juveniles formados a partir de células precursoras. Se cree que el grado de destrucción de los oligodendrocitos maduros determina el potencial de remielinización en un sitio determinado, que puede ser muy variable. Se ha descrito que las células de Schwann migran a la médula espinal y remielinizan los axones.

En comparación con los axones normales, los axones remielinizados presentan una vaina de mielina más delgada, con segmentos de mielina acortados y nódulos de Ranvier ensanchados. Los datos experimentales muestran que los axones desmielinizados pueden restaurar las funciones electrofisiológicas, pero se desconoce si esto se asocia con la regresión de los síntomas en la esclerosis múltiple. Tras la remielinización de axones desmielinizados experimentalmente mediante células gliales trasplantadas, se observó una restauración casi completa de la conductividad normal, lo que indica que el trasplante celular podría ser eficaz en la esclerosis múltiple.

Las lesiones antiguas con zonas centrales inactivas suelen contener pocos macrófagos y otras células inflamatorias, aunque puede presentarse desmielinización activa e infiltración inflamatoria en los márgenes. Los axones crónicamente desmielinizados se encuentran incrustados en una matriz de procesos astrogliales fibrosos, de ahí el término esclerosis. Las paredes de los vasos sanguíneos pueden engrosarse por hialinización. El potencial de remielinización parece ser menor en las lesiones antiguas que en las recientes debido a que contienen menos oligodendrocitos viables.

La resonancia magnética (RM) es una técnica muy sensible para la obtención de imágenes de placas. Aunque la RM simple no distingue de forma fiable entre edema y desmielinización, gliosis o pérdida axonal, estas lesiones suelen denominarse lesiones de desmielinización. Las imágenes de RM sagitales, coronales y axiales del cerebro y la médula espinal permiten examinar la topografía de las lesiones en un paciente determinado. Las imágenes sagitales del cerebro muestran mejor las lesiones en el cuerpo calloso y su extensión superior a través de la radiación óptica hasta la corteza. Las imágenes coronales permiten estudiar la ubicación de las lesiones en relación con las paredes ventriculares. Las imágenes axiales son las más útiles para localizar y cuantificar las lesiones. Las lesiones de esclerosis múltiple aparecen en las imágenes ponderadas en T2 como áreas hiperintensas (blancas) que contrastan bien con el fondo más oscuro de la sustancia blanca normal, pero se diferencian mal del líquido cefalorraquídeo (LCR) de los ventrículos. En las imágenes de densidad protónica, las lesiones presentan mayor intensidad que el LCR y la sustancia blanca aparentemente intacta, que presentan un color más oscuro. En las imágenes FLAIR, el contraste entre la lesión y la sustancia blanca circundante se acentúa.

MPT, MPC y la evolución de los cambios patológicos en la esclerosis múltiple

La resonancia magnética en dinámica permite obtener información sobre el desarrollo de cambios patológicos cerebrales a lo largo del tiempo. La integridad de la barrera hematoencefálica puede evaluarse mediante un agente de contraste, el gadolinio-dietientriaminpenta acetato (Gd-DPTA), un agente paramagnético que aumenta el tiempo de relajación T1 de los protones móviles del agua circundante, lo que hace que los focos en las imágenes ponderadas en T1 aparezcan más brillantes. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica se asocia con la presencia de vesículas dentro de las células endoteliales que contienen Gd. Estudios en animales de laboratorio y humanos han demostrado que el grado de contraste con Gd-DPTA refleja la gravedad de la inflamación perivascular. Una serie de resonancias magnéticas con la introducción de Gd-DPTA muestra el contraste en una etapa temprana del desarrollo de la lesión, que dura de 2 semanas a 3 meses. A medida que las lesiones pierden realce, desaparecen por completo o aparecen como áreas hiperintensas en las imágenes ponderadas en T2.

La localización de las lesiones en la resonancia magnética a menudo no se corresponde con los síntomas clínicos, aunque su actividad guarda cierta relación con la evolución de la esclerosis múltiple. Por ejemplo, es más probable que las lesiones nuevas aumenten la señal en la esclerosis múltiple secundaria progresiva que en la primaria progresiva. Estos cambios son visibles tanto en las imágenes ponderadas en T2 como en las ponderadas en T1 con contraste e indican la presencia de edema vasogénico y un aumento del contenido de agua extracelular. La detección de lesiones activas puede mejorarse administrando una dosis mayor de Gd-DPTA.

La espectroscopia por resonancia magnética (ERM), que cuantifica el metabolismo cerebral in vivo, permite determinar la integridad axonal mediante la resonancia protónica del N-acetilaspartato (NAA) presente en las neuronas. En lesiones de mayor tamaño (determinadas mediante resonancia magnética convencional) y en casos de enfermedad más grave, el nivel de NAA en las lesiones es menor.

Inmunopatogenia de la esclerosis múltiple

La opinión predominante entre los expertos es que la esclerosis múltiple se basa en una reacción inmunitaria celular dirigida contra uno o más antígenos de mielina del SNC. Los cambios histopatológicos en la etapa temprana del desarrollo de la lesión de desmielinización indican convincentemente un papel clave de los linfocitos T. Los linfocitos T cooperadores (linfocitos CD4) se detectan en la lesión en una etapa temprana y se cree que inician la cascada inflamatoria. Los linfocitos T supresores/citotóxicos (linfocitos CD8) se encuentran en el perímetro de la lesión y en los espacios perivasculares y pueden tener un efecto contrarregulador en los procesos proinflamatorios. Además, se detecta un aumento local de la reactividad inmunitaria con la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II en células tanto inmunitarias como no inmunitarias, incluyendo astrocitos y células endoteliales vasculares. Por lo tanto, estas células pueden participar potencialmente en la respuesta inmunitaria mediante la presentación de autoantígenos de mielina a las células CD8 y CD4. Cabe destacar que los oligodendrocitos no parecen expresar moléculas del MHC de clase I o II, lo que sugiere que no desempeñan un papel importante en la inmunopatogénesis. Los macrófagos presentes en la lesión se reclutan al SNC desde la periferia o derivan de células microgliales locales.

Aunque no se ha identificado un autoantígeno específico en la esclerosis múltiple, una hipótesis de trabajo es que la enfermedad se basa en una respuesta proliferativa de células T a uno o más antígenos de mielina. La especificidad de los receptores de células T para los antígenos de mielina en una etapa temprana podría no corresponder al repertorio de receptores de células T en una etapa avanzada de la enfermedad, posiblemente debido al fenómeno de "expansión de epítopos", como resultado del cual las células T in situ adquieren afinidad por una gama más amplia de autoantígenos. Las células T periféricas obtenidas de pacientes con esclerosis múltiple son capaces de reaccionar con múltiples antígenos de mielina del SNC, incluyendo la proteína básica de mielina (MBP), la proteína proteolítica (PLP), la glucoproteína asociada a la mielina (MAG) y la glucoproteína de oligodendrocito de mielina (MOG). Sin embargo, también se detectan células T capaces de reaccionar con MBP y PLB en individuos sanos.

Si la EM es causada por células T sensibilizadas a la mielina activadas, esto sugiere una falla en los mecanismos de tolerancia inmunitaria. La tolerancia inmunitaria central se establece tempranamente en el timo e implica la selección tanto positiva como negativa de células T que reconocen antígenos MHC, eliminando aquellas con afinidad por autoantígenos. La tolerancia inmunitaria periférica se mantiene mediante la supresión activa de células potencialmente autorreactivas. Sigue siendo desconocido cómo se desarrolla la tolerancia a los antígenos del SNC, ya que el SNC normalmente es una "zona privilegiada" para el sistema inmunitario. La evidencia de que las células T contactan con MHC fuera del SNC proviene del descubrimiento del gen Golli-MBP (expresado en linajes de oligodendrocitos). Este gen, que se expresa en el timo fetal, el bazo y los leucocitos, puede estar involucrado en mecanismos de selección positiva o negativa de células T reactivas a MBP en el timo.

Se han realizado estudios específicos para determinar si el número de clones patógenos de células T es limitado en pacientes con esclerosis múltiple. La mayoría de estos estudios han examinado la especificidad de la cadena alfa-beta del receptor de células T mediante reordenamiento genético y ensayos de proliferación inducida por antígenos. Las fuentes de células T en estos estudios han sido tejido cerebral, líquido cefalorraquídeo y sangre periférica. En algunos casos de esclerosis múltiple y EAE en roedores, se ha identificado un repertorio limitado de la región variable de la cadena alfa-beta del receptor de células T activadas, lo que puede reflejar una reactividad específica a ciertos fragmentos de MBP. La comparación de células T reactivas a MBP en diferentes pacientes y especies animales de laboratorio revela una amplia variabilidad en la expresión génica del receptor y la especificidad de MBP. El hecho de que las personas con HLA DR2+ tengan un mayor riesgo de desarrollar esclerosis múltiple apunta a la importancia de la interacción con receptores específicos de células T. Steinman et al. (1995) demostraron que en individuos HLA DR2+, las respuestas de las células B y T se dirigen principalmente contra ciertos fragmentos de la cadena peptídica MBP (de 84 a 103 aminoácidos).

Estos estudios tienen aplicaciones prácticas, ya que permiten desarrollar péptidos capaces de bloquear o estimular reacciones protectoras al influir en la interacción entre el receptor de linfocitos T, el antígeno y el MHC, que desencadena el proceso patológico. Este enfoque, que utiliza diversos péptidos, se ha probado en la encefalopatía eritematosa angiotensina (EAE) y en ensayos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Otros subtipos de linfocitos T también podrían desempeñar un papel patogénico en la EM. Así, se han encontrado linfocitos T portadores de receptores con cadenas gamma-delta (en lugar de las cadenas alfa-beta características de los linfocitos CD4+ y CD8+) en lesiones de esclerosis múltiple.

Se puede suponer que la reacción autoinmune en la esclerosis múltiple implica una serie de mecanismos fisiopatológicos, incluida la unión de antígenos virales o bacterianos a receptores de células T que son potencialmente capaces de interactuar con autoantígenos de mielina (mimetismo molecular), o la activación policlonal de células T causada por la unión a toxinas microbianas (superantígenos) con cadenas beta comunes de receptores.

Una etapa temprana del desarrollo de la desmielinización puede ser la diapédesis de linfocitos activados a través de las uniones estrechas de las células endoteliales cerebrales, con penetración en los espacios perivasculares. Como ya se mencionó, las células endoteliales pueden participar en la respuesta inmunitaria presentando antígenos en complejo con los receptores MHC de clase I y II a los linfocitos T. Las células endoteliales cerebrales pueden facilitar la penetración de los linfocitos T a través de la barrera hematoencefálica mediante la expresión de mayores cantidades de moléculas de adhesión, como ICAM-1 (molécula de adhesión intracelular) y VCAM (moléculas de adhesión celular vascular), que se unen a los ligandos correspondientes, concretamente LFA-1 (antígeno de función linfocitaria) y VLA-4 (antígeno de activación muy tardía). Los linfocitos activados también expresan una clase especial de enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz, que catalizan la degradación del colágeno tipo IV en la matriz extracelular y facilitan la migración.

Diversos correceptores y citocinas intervienen en el inicio, el mantenimiento y la regulación de la respuesta inmunitaria local. El complejo trimolecular del receptor de linfocitos T, el antígeno y el CMH proporciona especificidad a la respuesta inmunitaria. Sin embargo, se requieren otras señales mediadas por receptores para la activación de los linfocitos T. Una de estas señales es la interacción del correceptor B7.1 en las células presentadoras de antígenos con su ligando (CTIA-4) en los linfocitos. En ausencia de esta interacción con el correceptor, el linfocito T no responde al antígeno que se le presenta. El bloqueo de esta interacción con CTIA-4Ig puede prevenir la encefalopatía exocrina autoinmune (EAE) y el rechazo del injerto. Por lo tanto, este podría ser uno de los enfoques prometedores para el tratamiento de la EM.

Otras señales mediadas por citocinas en el microambiente local del SNC pueden determinar la participación de ciertos subtipos de células efectoras en la reacción y las interacciones entre ellas. Así, las células T auxiliares (células CD4 ⁺ ) se diferencian al fenotipo Th1 en presencia de interferón gamma (IFN) e interleucina 12 (IL-12) y, a su vez, pueden producir IL-2 e interferón gamma. La función principal de las células Th1 es implementar la hipersensibilidad retardada, que conduce a la activación de los macrófagos. Se cree que las células Th1 desempeñan un papel clave en el proceso patológico de la esclerosis múltiple. Las células T auxiliares (células CD4 ⁺ ) con fenotipo Th2 participan en la generación de anticuerpos por las células B, y este subtipo de células T produce IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10. También se ha identificado un fenotipo Th3, que produce el factor de crecimiento transformante beta (TGFP).

Se sabe que el interferón gamma (INF) estimula a los macrófagos a liberar el factor de necrosis tumoral beta (TNFP o linfotoxina), lo que provoca apoptosis en cultivos de oligodendrocitos. Además, el interferón gamma activa y potencia las funciones microbicidas de los macrófagos e induce la expresión de moléculas del MHC de clase II en diversas células del SNC, como las células endoteliales, los astrocitos y la microglía. Asimismo, los macrófagos activados expresan moléculas del MHC de clase II y receptores Fc, y producen IL-1 y TNFα, que también podrían participar en la patogénesis de la esclerosis múltiple.

Interferón gamma (interferón tipo II) para la esclerosis múltiple

El efecto inmunoestimulante del INFu se considera fundamental en la patogénesis de la esclerosis múltiple. Durante la exacerbación de la esclerosis múltiple, se detecta un aumento de la actividad de las células secretoras de INFu, tanto en cultivos de células mononucleares periféricas no estimuladas como en cultivos estimulados con MBP. Se ha descrito un aumento de la expresión de INFu antes de la aparición de los síntomas de exacerbación, así como un aumento de los niveles de INFu en focos activos de esclerosis múltiple. Además, el INFu promueve la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y potencia la respuesta proliferativa de las células CD4+ a la estimulación mitogénica a través de un canal iónico transmembrana. Este fenómeno podría tener cierta correlación con la evolución de la enfermedad, evaluada mediante la dinámica de los síntomas y los datos de la resonancia magnética.

Datos experimentales indican que, en la esclerosis múltiple crónica progresiva, se observa un aumento en la producción de IL-12, lo que a su vez puede promover un aumento en la producción de INF por las células CD4 ⁺ estimuladas. En un ensayo clínico con pacientes con esclerosis múltiple recurrente, la administración de INF durante el primer mes provocó exacerbaciones, lo que obligó a suspender las pruebas adicionales. Los pacientes mostraron un aumento dependiente de INF en el número de monocitos activados (HLA-DR2+) en sangre periférica.

Inmunocorrección en la esclerosis múltiple

Uno de los métodos de inmunocorrección en la esclerosis múltiple puede ser el uso de supresores de células T (células CD8 ⁺ ). Además, se ha demostrado que varias citocinas pueden reducir la desmielinización inflamatoria. Las más importantes son el INF y el INFa (interferones tipo I). En focos activos de desmielinización, mediante tinción especial, se detectan INFa e INFa en macrófagos, linfocitos, astrocitos y células endoteliales, siendo el INFa la citocina dominante en las células endoteliales de la sustancia blanca no afectada. El INFa bloquea algunos efectos proinflamatorios del INFa, incluyendo la expresión de antígenos MHC de clase II en cultivos de astrocitos humanos, y en otros modelos experimentales induce la expresión de HLA-DR en las células. Además, el INFa previene el desarrollo de la encefalopatía eritematosa en animales de laboratorio tras la administración sistémica o intratecal de los antígenos correspondientes y aumenta la función supresora de las células in vitro.

Electrofisiología de la desmielinización en la esclerosis múltiple

Diversos cambios fisiopatológicos impiden la conducción de potenciales de acción a lo largo de axones desmielinizados, pero estructuralmente intactos. Sin la vaina de mielina de alta resistencia y baja conductancia, el axón no puede proporcionar una descarga eléctrica suficiente para provocar la despolarización de la membrana en el nódulo de Ranvier. La alteración de la conducción saltatoria rápida de un nódulo al siguiente produce una disminución de la velocidad y un bloqueo de la conducción. Clínicamente, esto se demuestra mejor examinando los nervios ópticos y el quiasma. La prueba de potenciales evocados visuales (PEV) consiste en medir la señal occipital (P100) con electrodos de EEG superficiales en respuesta a la estimulación visual cambiante. El aumento de la latencia de P100 se produce debido a la desmielinización e inflamación de las vías ópticas en la neuritis óptica aguda. La latencia de P100 a menudo permanece patológicamente prolongada incluso después de que la visión se haya normalizado. Puede prolongarse incluso en ausencia de antecedentes de pérdida visual, lo que refleja una desmielinización subclínica del nervio óptico. Otros potenciales evocados evalúan de forma similar la conducción a lo largo de los tractos aferentes mielinizados auditivos y somatosensoriales. La desmielinización también causa otros cambios neurofisiológicos clínicamente significativos. La dispersión temporal de los potenciales de acción, resultante de diversos grados de desmielinización, provoca diferencias en la velocidad de conducción entre axones adyacentes. Se cree que esta es la razón por la que la sensibilidad a la vibración se pierde antes que con otras modalidades en las lesiones de la mielina periférica y central.

La desestabilización de la membrana axonal desmielinizada puede provocar la generación local autónoma de potenciales de acción y, posiblemente, una transmisión efáptica anormal de un axón a otro. Este fenómeno puede ser la causa del desarrollo de síntomas "positivos", como parestesias, dolor y discinesias paroxísticas. Estos cambios suelen responder bien al tratamiento con bloqueadores de los canales de sodio, como la carbamazepina o la fenitoína. Los cambios reversibles, dependientes de la temperatura, en la función de los axones desmielinizados pueden explicar el empeoramiento de los síntomas de la esclerosis múltiple con el aumento de la temperatura corporal.

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Organización molecular de los axones mielinizados

La membrana axonal en la región nodular es idónea para generar potenciales de acción, mientras que la membrana entre los nodos es relativamente refractaria a la despolarización. La característica principal de la membrana en la región nodular es que la densidad de canales de sodio es 100 veces mayor que en otras partes del axón. La región nodular también contiene canales lentos de potasio, que modulan la despolarización prolongada que se produce durante la descarga de alta frecuencia. La membrana axonal en la región adyacente al nodo se caracteriza por una densidad relativamente alta de canales rápidos de potasio, cuya activación conduce a una rápida hiperpolarización de la membrana axonal. Este mecanismo previene la excitación aberrante repetida de la región nodular. Debido a la baja densidad de canales de sodio en las regiones mielinizadas del axón, la desmielinización provoca la pérdida del impulso en este sitio, sin causar la despolarización de los impulsos en los axones que han sufrido una desmielinización reciente.

Los cambios observados en axones con desmielinización crónica pueden contribuir a la restauración parcial de la conducción, lo que resulta en un alivio sintomático tras una exacerbación. La conducción continua (pero no la saltatoria) puede restaurarse aumentando la densidad de canales de sodio en las regiones desmielinizadas del axón. Aunque se desconoce el origen de estos canales adicionales, podrían producirse en el cuerpo celular o en los astrocitos adyacentes al segmento desmielinizado.

Se ha demostrado que la 4-aminopiridina (4-AP), que bloquea los canales rápidos de potasio, mejora la conducción a lo largo de las fibras desmielinizadas. Al mismo tiempo, la 4-AP tiene un efecto mínimo en los axones intactos, ya que la mielina, que recubre los canales rápidos de potasio, los hace inaccesibles al fármaco. El efecto clínico de la 4-AP se ha confirmado en ensayos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple y síndrome miasténico de Lambert-Eaton. En pacientes con esclerosis múltiple, el fármaco mejoró los indicadores objetivos de la función visual, incluyendo el período de latencia de los PEV, la sensibilidad al contraste y otras funciones neurológicas. Se observó una respuesta favorable al fármaco con mayor frecuencia en pacientes con síntomas dependientes de la temperatura, con una mayor duración de la enfermedad y un deterioro neurológico más grave. La capacidad de la 4-AP para reducir el umbral de conducción también se manifiesta en la aparición de algunos efectos secundarios, como parestesias, mareos, ansiedad y confusión, y, a altas concentraciones séricas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de este fármaco en la esclerosis múltiple.