Esclerosis múltiple - Diagnóstico

De particular interés es la hipótesis basada en datos epidemiológicos, según la cual la esclerosis múltiple clínicamente manifestada es solo la etapa final de un proceso que comienza mucho antes de la edad adulta. De acuerdo con esta hipótesis, se distingue una fase de inducción, que ocurre antes de los 15 años en personas con predisposición genética debido a la influencia de un factor inmunogénico externo desconocido. A esto le sigue un período de latencia asintomático, durante el cual se pueden detectar signos de desmielinización, pero no hay síntomas clínicamente evidentes. El debut clínico ("primer ataque") de la enfermedad puede desarrollarse de forma aguda o subaguda. El intervalo desde el inicio de la enfermedad hasta su manifestación clínica puede durar de 1 a 20 años. En ocasiones, la resonancia magnética, realizada con otros fines, revela un cuadro típico de desmielinización en un paciente que no presenta manifestaciones clínicas de enfermedad desmielinizante. El término "esclerosis múltiple latente" también se utiliza para describir los casos en los que se detectan signos de un proceso desmielinizante, pero que, sin embargo, no se manifiesta clínicamente.

Una historia clínica detallada de los pacientes que presentan un primer episodio completo de la enfermedad puede revelar uno o más episodios de síntomas transitorios en el pasado, como alteraciones visuales leves, entumecimiento u hormigueo, o inestabilidad al caminar, que podrían no haberse considerado significativos en el momento de su aparición. Otros pacientes pueden tener antecedentes de episodios previos de fatiga extrema o dificultad para concentrarse.

El episodio agudo por el que el paciente busca atención médica puede no estar asociado con ningún factor desencadenante. Sin embargo, muchos pacientes refieren una asociación temporal con infecciones, estrés, traumatismos o embarazos. En algunos casos, los síntomas pueden alcanzar su punto máximo inmediatamente después de ser evidentes para el paciente, como al despertar, pero a veces se intensifican con el tiempo, desde minutos hasta días. Los pacientes suelen referir una progresión gradual de los síntomas, mientras que un inicio similar a un ictus es poco frecuente.

La aparición de los síntomas de la esclerosis múltiple como resultado del proceso inflamatorio desmielinizante se denomina "ataque", "exacerbación" o "recaída". La evolución, caracterizada por ataques repetidos, se denomina recidivante o remitente. El grado de recuperación (remisión completa) tras un ataque varía considerablemente. En las primeras etapas de la enfermedad, la recuperación comienza poco después de que los síntomas alcancen su punto máximo, y el ataque finaliza con una recuperación completa o casi completa en un plazo de 6 a 8 semanas. En los casos en que los síntomas neurológicos se desarrollan gradualmente, se observa una evolución crónica progresiva, en la que la recuperación funcional es improbable, pero es posible una estabilización más o menos a largo plazo. El primer ataque de esclerosis múltiple debe diferenciarse de la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), en la que los episodios de desmielinización no recurren.

En un estudio con 1096 pacientes, se observó una relación entre la edad y el tipo de progresión de la enfermedad. Los resultados de este estudio muestran que las personas mayores de 40 años presentan con mayor frecuencia una evolución progresiva con un aumento gradual de la paresia.

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Criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple

Se han propuesto varios esquemas de clasificación para la esclerosis múltiple, pero todos ofrecen la misma definición de esclerosis múltiple clínicamente significativa, según la cual, según la anamnesis o la exploración física, debe haber al menos dos exacerbaciones con lesiones de la sustancia blanca del sistema nervioso central, separadas temporal y localmente. Por lo tanto, el diagnóstico de esclerosis múltiple requiere establecer la dispersión temporal y espacial de los focos. Además, los episodios deben estar separados por intervalos de al menos un mes, durante los cuales no se observa un deterioro progresivo de la enfermedad, y los síntomas no pueden explicarse por la presencia de una única lesión anatómica del eje nervioso (como, por ejemplo, cuando los síntomas oculares se combinan con deterioro motor contralateral unilateral en las extremidades o disminución de la sensibilidad contralateral en la cara y el tronco, y pueden estar causados por una lesión focal aislada del tronco encefálico). Sin embargo, esta definición no permite considerar la neuritis óptica recurrente en el mismo ojo como un episodio independiente de esclerosis múltiple.

Criterios diagnósticos de esclerosis múltiple "clínicamente fiables" según Schumacher (según A. E. Miller, 1990)

• Edad de aparición de 10 a 50 años
• Durante el examen se revelan síntomas neurológicos objetivos.
• Los síntomas neurológicos indican daño a la sustancia blanca del sistema nervioso central.
• Dispersión en el tiempo:
  • dos o más exacerbaciones (que duren al menos 24 horas) con un intervalo de al menos 1 mes (una exacerbación se define como la aparición de nuevos síntomas o un aumento de los previamente existentes) o
  • síntomas crecientes durante un período de al menos 6 meses
• Desorganización espacial: se ven afectadas dos o más áreas anatómicas aisladas entre sí.
• No existe una explicación clínica alternativa.

Para explicar las formas progresivas de esclerosis múltiple, los criterios exigen disfunción neurológica progresiva durante un período de al menos seis meses, en ausencia de otras causas que puedan explicar los síntomas. Dado que no existe una única prueba específica que permita diagnosticar con precisión la esclerosis múltiple, el diagnóstico se realiza mediante una combinación de manifestaciones clínicas, neuroimagen y datos de laboratorio. Se han introducido en la clasificación los términos «esclerosis múltiple probable» y «posible» para indicar los casos en los que solo hay un brote o una lesión, o cuando los brotes no pueden confirmarse mediante datos objetivos del examen.

Desde la publicación de estas clasificaciones, diversas pruebas diagnósticas han aumentado la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico de la esclerosis múltiple. El valor diagnóstico de la resonancia magnética y los potenciales evocados ya se ha analizado. Los cambios más característicos en el LCR incluyen la presencia de inmunoglobulina producida intratecalmente. Esto suele detectarse mediante un índice definido como la relación entre el nivel de IgG en el LCR y el del suero, corregido para el nivel de inmunoglobulina. Un indicador cualitativo es la presencia de anticuerpos oligoclonales en el espectro de gammaglobulinas, detectados mediante inmunofijación o isoelectroenfoque. Los resultados de la prueba se consideran positivos cuando se detectan dos o más tipos de anticuerpos oligoclonales en el LCR que están ausentes en el suero. Estas y otras pruebas se incluyen en los criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple desarrollados por Poser et al. (1983). Según los criterios de Poser, los datos paraclínicos pueden tenerse en cuenta al establecer la dispersión espacial de las lesiones necesaria para realizar un diagnóstico de esclerosis múltiple. Además, se ha introducido el término esclerosis múltiple fiable “confirmada por laboratorio”, que se utiliza en los casos en que no se cumplen los criterios de esclerosis múltiple “clínicamente fiable”, pero se detectan niveles elevados de IgG o de anticuerpos oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo.

Métodos de investigación que pueden ser útiles en el diagnóstico y la selección del tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple

• Método de investigación

1. Aclaraciones sobre la resonancia magnética del cerebro y/o médula espinal
2. T1, T2, densidad de protones, FLAIR, imágenes mejoradas con gadolinio

• Examen del líquido cefalorraquídeo

1. Citosis, nivel de proteínas, glucosa, prueba de sífilis, neuroborreliosis, índice IgG, anticuerpos oligoclonales

• Potenciales evocados

1. Potenciales visuales y auditivos del tronco encefálico, somatosensoriales
2. Investigación neuropsicológica

• Estudio urodinámico
• Estudios serológicos

1. Prueba de anticuerpos antinucleares con antígenos nucleares extraídos (rho, 1a, mр), anticuerpos contra cardiolipina, anticuerpos antiborreliosis, enzima convertidora de angiotensina y niveles de vitamina B12

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Importancia diagnóstica de métodos de investigación adicionales

Más del 90% de los pacientes con esclerosis múltiple clínicamente significativa presentan hallazgos anormales en la resonancia magnética (RM), y más de dos tercios presentan niveles elevados de gammaglobulina o anticuerpos oligoclonales en el LCR. Si bien los hallazgos en la RM no son necesarios para confirmar el diagnóstico de esclerosis múltiple clínicamente significativa, la neuroimagen es un método más sensible que los estudios de LCR o de potenciales evocados para examinar a pacientes con sospecha de esclerosis múltiple. Los criterios de RM para el diagnóstico de esclerosis múltiple incluyen:

• la presencia de tres o cuatro zonas de intensidad de señal alterada en la densidad de protones o en imágenes ponderadas en T2;
• focos en la región periventricular;
• lesiones mayores de 5 mm;
• focos infratentoriales.

En un estudio que evaluó datos de resonancia magnética (RM) en 1500 pacientes con manifestaciones clínicas de esclerosis múltiple, la especificidad de estos criterios fue del 96 % y la sensibilidad, del 81 %. Otros cambios característicos de la esclerosis múltiple en la RM incluyen lesiones elípticas adyacentes a los ventrículos laterales y orientadas perpendicularmente al eje anteroposterior del cerebro, que corresponden a los dedos de Dawson, y lesiones en el cuerpo calloso adyacentes a su contorno inferior.

Indicadores del LCR en la esclerosis múltiple

Contenido total de proteínas

• Normal en el 60% de los pacientes con esclerosis múltiple
• > 110 mg/dL - muy raro

Citosis

• Normal en el 66%
• > 5 linfocitos en 1 ml en 33%
• Se correlaciona de forma variable con la exacerbación

Subtipos de linfocitos

• > 80% CD3+
• Relación CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% de linfocitos B
• Las células plasmáticas rara vez se detectan.

Contenido de glucosa

• Normal

Inmunoglobulina (IgG)

• Contenido aumentado
• Índice de IgG aumentado (> 0,7)
• Aumento de la tasa de síntesis de IgG (> 3,3 mg/día)
• Anticuerpos oligoclonales IgG
• Aumento de la relación de cadenas ligeras kappa/lambda
• Cadenas ligeras kappa libres

Marcadores de tela

• Mayor contenido de material similar a OBM en la fase activa

Criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple

• Esclerosis múltiple clínicamente probada
  • Dos exacerbaciones y manifestaciones clínicas de dos lesiones distintas
  • Dos exacerbaciones: manifestaciones clínicas de un foco y signos paraclínicos (CG, RM, EP) de otro foco
  • Esclerosis múltiple confirmada por laboratorio
• Confirmación de laboratorio: detección de anticuerpos oligoclonales (AO) en el líquido cefalorraquídeo o aumento de la síntesis de IgG (en suero, la estructura de los anticuerpos y la concentración de IgG deben ser normales). Se deben descartar otras causas de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo: sífilis, panencefalitis esclerosante subaguda, sarcoidosis, enfermedades difusas del tejido conectivo y trastornos similares.
  • Dos exacerbaciones, signos clínicos o paraclínicos de una lesión y detección de OA o niveles elevados de IgG en el líquido cefalorraquídeo
  • Una exacerbación, signos clínicos de dos focos separados y detección de OA o niveles elevados de IgG en el líquido cefalorraquídeo
  • Una exacerbación, signos clínicos de un foco, signos paraclínicos de otro foco y detección de OA o niveles elevados de IgG en el líquido cefalorraquídeo
• Esclerosis múltiple clínicamente probable
  • Dos exacerbaciones y signos clínicos de una lesión.
  • Una exacerbación y signos clínicos de dos focos separados
  • Una exacerbación, signos clínicos de un foco y signos paraclínicos de otro foco
  • El laboratorio confirmó una probable esclerosis múltiple
  • Dos exacerbaciones y detección de OA o niveles elevados de IgG en el líquido cefalorraquídeo

Los datos de resonancia magnética también tienen valor pronóstico en personas con riesgo de desarrollar esclerosis múltiple que han experimentado clínicamente un episodio con síntomas característicos de una enfermedad desmielinizante. En este caso, tanto la presencia de lesiones en la sustancia blanca cerebral como su número tienen valor pronóstico.

Si bien los datos de neuroimagen cerebral y espinal son un complemento importante para el diagnóstico clínico de la esclerosis múltiple, el diagnóstico no puede basarse únicamente en ellos. Su interpretación errónea puede llevar a un diagnóstico erróneo, ya que otras afecciones presentan imágenes de resonancia magnética similares. Además, en personas mayores de 40 años, es más probable detectar hiperintensidades en las imágenes ponderadas en T2.

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Algunos aspectos del diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple

Las variantes clínicas y patomorfológicas importantes de las enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central incluyen la ADEM y la neuromielitis óptica de Devic, que difieren de la esclerosis múltiple en pronóstico y tratamiento.

Encefalomielitis aguda diseminada. La encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) es clínica y patológicamente indistinguible del inicio de la esclerosis múltiple. La diferenciación es posible cuando se produce un episodio clínicamente aislado de desmielinización tras una enfermedad infecciosa aguda o vacunación. Sin embargo, la ADEM también puede presentarse en ausencia de un factor desencadenante evidente. La enfermedad suele ser provocada por una infección de sarampión, y con menor frecuencia tras varicela, rubéola, paperas, escarlatina o tos ferina. La ADEM se presenta con mayor frecuencia en la infancia y la adultez temprana. La neuritis óptica aguda, que se presenta en el contexto de la ADEM, suele ser bilateral. Se suelen detectar cambios inflamatorios más pronunciados en el líquido cefalorraquídeo, incluyendo un aumento de la citosis, a veces con predominio de neutrófilos, y un mayor contenido proteico. Los anticuerpos oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo en la ADEM no suelen detectarse o aparecen brevemente en la fase aguda.

Aunque la ADEM suele ser un trastorno monofásico que responde a glucocorticoides o a la terapia con hormona adrenocorticotrópica, se han reportado casos de ADEM multifásica o recidivante. La ADEM multifásica se caracteriza por uno o más episodios clínicamente distintos tras un episodio agudo inicial. La ADEM recidivante se caracteriza por episodios posteriores clínicamente idénticos al episodio inicial.

En la EMAD y sus variantes, la resonancia magnética revela pequeños cambios hiperintensos multifocales en modo T2, pero también son posibles grandes lesiones volumétricas lobares que afectan a la sustancia gris. Al mismo tiempo, en la EMAD, por lo general, no se observan lesiones en la sustancia blanca periventricular ni en el cuerpo calloso características de la esclerosis múltiple.

Neuromielitis óptica. La neuromielitis óptica, también conocida como enfermedad de Devic, es una variante de la esclerosis múltiple con cambios clínicos y patológicos únicos. El cuadro clínico incluye manifestaciones de neuritis óptica aguda o subaguda y mielitis transversa grave. El intervalo entre la pérdida visual y la afectación de la médula espinal no suele ser superior a dos años, pero puede ser mayor. Los cambios patológicos se limitan a la desmielinización de los nervios ópticos y a una necrosis grave, que puede afectar la mayor parte de la médula espinal. No se observan cambios en el cerebro (excepto en los nervios ópticos y el quiasma). El análisis del líquido cefalorraquídeo revela presión normal, pleocitosis variable de hasta varios cientos de leucocitos con predominio de neutrófilos y un nivel elevado de proteínas. Los anticuerpos oligoclonales y los signos de aumento de la síntesis de IgG en el líquido cefalorraquídeo suelen estar ausentes. La enfermedad puede ser monofásica o multifásica. Existen informes de que la neuromielitis óptica también puede presentarse en el contexto de la ADEM, así como en el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la tuberculosis. La enfermedad de Devic se observa con mayor frecuencia en Japón y parece tener características inmunogenéticas únicas. El pronóstico para la recuperación de las funciones neurológicas es malo. Se han realizado intentos de tratamiento con diversos agentes (agentes alquilantes, como ciclofosfamida, corticotropina, glucocorticoides, plasmaféresis), con resultados variables.

Aunque varias enfermedades inflamatorias sistémicas pueden afectar la sustancia blanca, los síntomas neurológicos rara vez son la única manifestación o la manifestación inicial. Dichas afecciones generalmente se reconocen por la presencia de síntomas somáticos. La afectación del SNC en el lupus eritematoso sistémico puede incluir infartos o hemorragias debido a trombosis o vasculitis. Los trastornos psicóticos, las convulsiones, la confusión o la somnolencia pueden ocurrir principalmente o como una complicación de infecciones o insuficiencia de otros órganos. La mielitis, a veces con afectación concomitante del nervio óptico (similar al síndrome de Devic), también puede estar asociada con el lupus eritematoso sistémico, al igual que la presencia de anticuerpos oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. Los anticuerpos oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo también se encuentran en la sarcoidosis y la enfermedad de Behçet. Por otro lado, los anticuerpos antinucleares, característicos del lupus eritematoso sistémico, se encuentran en aproximadamente un tercio de los pacientes con esclerosis múltiple.

Neuroborreliosis. La neuroborreliosis es un trastorno del sistema nervioso causado por la enfermedad de Lyme, causada por Borrelia burgdorferi. La neuroborreliosis puede presentarse con meningitis, encefalomielitis y neuropatía periférica. La encefalomielitis es una complicación rara de la enfermedad de Lyme, que se presenta en menos del 0,1 % de los pacientes. En áreas donde la enfermedad de Lyme es endémica, los pacientes con manifestaciones clínicas y de laboratorio típicas de esclerosis múltiple, pero sin evidencia objetiva de afectación del SNC por Borrelia, a veces son tratados erróneamente con ciclos largos de antibióticos. La encefalomielitis por Borrelia generalmente se presenta con deterioro de la memoria y otras funciones cognitivas, aunque se han reportado casos de afectación multifocal, que involucra principalmente la sustancia blanca del SNC. Se pueden detectar anticuerpos oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. Los signos objetivos de neuroborreliosis incluyen la producción intratecal de anticuerpos específicos, resultados positivos en el cultivo de LCR y la detección de ADN de B. burgdorferi mediante reacción en cadena de la polimerasa.

La paraparesia espástica tropical (PST) y la mielopatía asociada al VIH (MAH) son términos que describen un trastorno inflamatorio desmielinizante crónico de la médula espinal causado por un retrovirus, el virus linfotrófico de células T humano (HTLV-I). El virus es endémico en zonas de Japón, las Indias Occidentales y Sudamérica. La PST y la MAH se asemejan a la esclerosis múltiple en varios aspectos, como la presencia de anticuerpos oligoclonales y niveles elevados de IgG en el líquido cefalorraquídeo, alteraciones en la sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral y una respuesta (generalmente parcial) a la inmunoterapia. Sin embargo, la TSP y el VAM pueden diferenciarse de la esclerosis múltiple por la presencia de anticuerpos contra el HTLV-I o por la detección del ADN del HTLV-I mediante la reacción en cadena de la polimerasa, así como por daño a los nervios periféricos, la presencia de anticuerpos oligoclonales en el suero, la presencia de linfocitos multinucleados en el líquido cefalorraquídeo y la sangre, pruebas serológicas positivas para sífilis, síndrome seco o alveolitis linfocítica pulmonar.