Esófago de Barrett - Causas

En los últimos años, la incidencia del esófago de Barrett ha aumentado debido tanto al aumento del número de pacientes como al uso más extendido de la esofagoscopia para la exploración con biopsias dirigidas y el análisis histológico del material de biopsia. El sexo masculino, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) de larga duración y el gran tamaño de la hernia de la abertura esofágica del diafragma se consideran a menudo factores de riesgo para el desarrollo del esófago de Barrett y también suelen asociarse con un alto grado de displasia. El esófago de Barrett puede aparecer en pacientes de 20 a 80 años, siendo más frecuente entre los 47 y los 66 años, y en quienes padecen ERGE, entre uno y 26 años. También se ha observado que el esófago de Barrett se presenta con mayor frecuencia en hombres. Según algunos datos, el esófago de Barrett se presenta en un 20-80% de los casos en pacientes con ERGE y esofagitis por reflujo debido al reflujo ácido prolongado, y su probabilidad aumenta con la edad (más frecuente después de los 40 años) y la duración de la ERGE. Según otros datos, el esófago de Barrett se presenta solo en el 1% de los casos en pacientes con ERGE (con una proporción de hombres a mujeres de 2:1). Lamentablemente, no existen datos precisos sobre la frecuencia del esófago de Barrett y el posterior desarrollo de adenocarcinoma esofágico debido a diversas razones (la esofagoscopia no siempre se realiza, incluyendo la biopsia de áreas sospechosas de daño patológico en la mucosa esofágica; además, los pacientes con ERGE no siempre consultan a un médico, incluso aquellos a quienes se les recomienda observación dinámica, etc.).

Entre los factores etiológicos del esófago de Barrett, se atribuye un papel importante al deterioro de la calidad de vida, el tabaquismo, el consumo frecuente de alcohol (incluso moderado de cerveza), los efectos de diversos fármacos que dañan el epitelio escamoso estratificado del esófago (en particular, durante la quimioterapia con ciclofosfamida, 5-fluorouracilo) y el reflujo gastroesofágico. No se han encontrado diferencias en el efecto del tabaquismo y el consumo de alcohol en el desarrollo del esófago de Barrett, ni entre pacientes con esófago de Barrett y pacientes con ERGE en la etapa de esofagitis por reflujo. Sin embargo, según nuestras observaciones, sigue siendo recomendable que los pacientes con ERGE se abstengan de consumir bebidas alcohólicas, especialmente aquellas con una graduación alcohólica inferior a 20 grados, que aumentan significativamente y durante un período más prolongado la formación de ácido en el estómago en comparación con las bebidas alcohólicas más fuertes.

La posible conexión entre un índice de masa corporal (IMC) elevado o su ausencia en pacientes con ERGE, incluyendo la enfermedad de Barrett complicada, se debate periódicamente. Un punto de vista sostiene que un IMC elevado no afecta la frecuencia de los síntomas típicos de reflujo; solo en jóvenes, un aumento del IMC puede considerarse un factor de riesgo para el desarrollo de esófago de Barrett. Según otra opinión, un aumento de la circunferencia de la cintura en pacientes con ERGE afecta el desarrollo de esófago de Barrett. También se argumenta que el aumento de estatura es un factor de riesgo para el desarrollo de esófago de Barrett.

La metaplasia es una transformación persistente de un tejido en otro, diferente del original en su estructura y función, manteniendo su especie afín. El daño a la mucosa esofágica por el contenido de DHE de reflujo, principalmente ácido, ácidos biliares y enzimas pancreáticas, contribuye al desarrollo de gastritis química en el epitelio patológicamente alterado de la sección terminal del esófago, que se manifiesta por cambios distróficos e inflamatorios en la mucosa, incluyendo la aparición de metaplasia intestinal y/o gástrica. Se cree que los pacientes con esófago de Barrett presentan mayores predisposiciones para el desarrollo de gastritis asociada a los efectos de la bilis que los pacientes con ERGE no complicada o dispepsia no ulcerosa (funcional). La presencia de gastritis química puede contribuir al desarrollo de metaplasia intestinal y displasia del epitelio de la mucosa esofágica.

La aparición de metaplasia es consecuencia del impacto constante de sustancias agresivas (ácido clorhídrico, pepsina, ácidos biliares y enzimas pancreáticas) que dañan las células maduras del epitelio esofágico, estimulando simultáneamente la diferenciación distorsionada de las células inmaduras y proliferantes. En esencia, en una etapa determinada, la metaplasia intestinal es aparentemente una reacción adaptativa del cuerpo humano, que promueve la formación de un epitelio cilíndrico, el cual presenta mayor resistencia al daño epitelial por factores agresivos. Sin embargo, el mecanismo patogénico que causa la aparición de metaplasia en el esófago de Barrett no está completamente esclarecido.

El desarrollo de metaplasia intestinal es posible no solo proximalmente, sino también directamente en la línea Z, y, según algunos investigadores, dicha metaplasia intestinal no debe considerarse precáncer. Cabe recordar que el desarrollo de cáncer de esófago es posible sin la aparición de metaplasia de Barrett.

La displasia se considera con mayor frecuencia el signo más conocido de cambios neoplásicos previos en la mucosa del esófago de Barrett, e incluso algunos investigadores la consideran una lesión neoplásica del epitelio columnar delimitado por la membrana basal y, por consiguiente, un factor que precede a la transformación maligna. La displasia y el desarrollo de cáncer en pacientes con esófago de Barrett suelen asociarse con metaplasia intestinal. Sin embargo, la detección de displasia en el esófago de Barrett se explica, en primer lugar, por la variabilidad en su prevalencia.

Al examinar a pacientes con esófago de Barrett, se detecta displasia de bajo grado en el 4,7% de los casos y displasia de alto grado en el 2,5%. Lamentablemente, no existen datos fiables sobre la tasa de supervivencia de los pacientes con esófago de Barrett tras el tratamiento. Se sabe que la displasia no siempre se transforma en cáncer e incluso puede experimentar un desarrollo "inverso", es decir, desaparecer. El nivel (gravedad) de la displasia solo puede determinarse mediante el examen histológico del material de biopsia. Al evaluar el material de biopsia, a menudo resulta difícil distinguir entre displasia de alto grado y carcinoma in situ. Este último término se utiliza cada vez más en la práctica debido a la posible confusión con el carcinoma intramucoso. Se conocen diferencias significativas en la interpretación de la displasia en el esófago de Barrett según el examen histológico de las biopsias. Por lo tanto, es aconsejable que dos patólogos diferentes evalúen el material de biopsia de forma independiente.

El daño esofágico aumenta en intensidad y extensión en presencia de reflujos que contienen ácido, bilis y enzimas pancreáticas. Bajo la influencia de las sales biliares, se activa la ciclooxigenasa-2 (COX-2), cuya supresión en ratas de laboratorio disminuye el riesgo de desarrollar cáncer. En pacientes con displasia y cáncer, se ha observado un aumento en el nivel de supresión de la COX-2.

El desarrollo de la ERGE, incluida la aparición del esófago de Barrett, se asocia en gran medida a un desequilibrio entre el impacto de diversos factores agresivos sobre la mucosa y el estado de sus factores protectores. Estos factores incluyen la depuración mecánica (actividad peristáltica y tono normales del esófago torácico), la depuración química normal (producción óptima de saliva y bicarbonatos, que tienen un efecto biológico neutralizante), la resistencia de la mucosa esofágica, la motilidad normal del esófago, el estómago y el duodeno, así como la barrera antirreflujo de la unión esofágica-gástrica y el esfínter esofágico inferior. Junto con el esfínter esofágico inferior, el ángulo de His y los pilares de la abertura esofágica del diafragma participan directamente en la formación de la barrera de bloqueo.

El reflujo ácido esofágico suele considerarse el factor principal, que en ciertas circunstancias puede ser el más agresivo, dañando principalmente el epitelio de la mucosa de la sección terminal del esófago. En principio, el reflujo gastroesofágico diurno (RGE) es posible tanto en personas sanas (un acto fisiológico que ocurre con mayor frecuencia durante el día, principalmente después de comidas copiosas y bebidas gaseosas, y con menor frecuencia por la noche), como en personas enfermas, en quienes el tiempo de reflujo, durante el cual el pH esofágico es inferior a 4, supera el 5% del tiempo total de la pHmetría intraesofágica. Generalmente, se acepta que en el tercio inferior del esófago, el pH, según la pHmetría intraesofágica, es normalmente de 6,0; el reflujo ácido es posible con un pH inferior a 4, o el reflujo alcalino (biliar), con un pH superior a 7,0.

El reflujo biliar hacia el esófago se considera cada vez más uno de los factores clave que contribuyen al fracaso del tratamiento farmacológico para la ERGE con esófago de Barrett, basado únicamente en el uso de inhibidores de la bomba de protones. Según nuestras observaciones, el tratamiento prolongado y continuo de pacientes con inhibidores de la bomba de protones provoca una disminución de la secreción ácida por las células parietales de la mucosa gástrica, lo que propicia un aumento de la concentración de ácidos biliares (en ausencia de una dilución significativa de los ácidos biliares secretados por las células parietales de la mucosa gástrica con ácido), lo que, a su vez, propicia una mayor acción patológica de los ácidos biliares (sales) sobre la mucosa esofágica, lo que conduce a la aparición (progresión) del esófago de Barrett.

La intensidad de los cambios patológicos en la membrana mucosa del antro del estómago causados por la bilis en pacientes con esófago de Barrett es más pronunciada en la gastritis crónica asociada con el efecto de la bilis sobre la membrana mucosa que en pacientes con ERGE no complicada y en pacientes con gastritis crónica y dispepsia no ulcerosa, lo que indica el papel patológico de la bilis contenida en el reflujo como un posible factor en el desarrollo de la metaplasia intestinal y la malignidad del esófago.

Un examen de las anormalidades fisiopatológicas medidas por motilidad, pH, endoscopia y pruebas Bilitec, así como los factores asociados con el esófago de Barrett, mostró que las mujeres con evidencia de reflujo gastroesofágico (en comparación con los hombres) tenían significativamente menos probabilidades de tener una prueba de pH positiva de 24 horas, un defecto del esfínter esofágico inferior o una hernia hiatal; las mujeres con reflujo gastroesofágico tenían una exposición al ácido esofágico significativamente menor. El aumento de la exposición a la bilirrubina esofágica fue el único factor significativo asociado con el esófago de Barrett tanto en hombres como en mujeres con ERGE. Aparentemente, las mujeres y los hombres con esófago de Barrett tienen una gravedad comparable de reflujo RVG, y el género femenino no protege contra el desarrollo de esófago de Barrett en pacientes con ERGE clínicamente evidente. La exposición esofágica a la bilirrubina en estos pacientes es un factor principal en el desarrollo del esófago de Barrett, especialmente con el tratamiento a largo plazo con terapia supresora de ácido.

Estos datos confirmaron en cierta medida nuestras observaciones sobre la necesidad de considerar el efecto de los ácidos biliares en la mucosa esofágica al elegir una opción de tratamiento para pacientes con ERGE, incluyendo aquellos con esófago de Barrett, y, de ser necesario, utilizar fármacos que eliminen el efecto patológico de los ácidos biliares en el tratamiento de los pacientes (por ejemplo, prescribir adicionalmente antiácidos no absorbibles). Otro argumento para esta conclusión fue el hecho previamente identificado de que el nivel de producción de ácido en pacientes con ERGE y esófago de Barrett no siempre es elevado.

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Esófago de Barrett y Helicobacter pylori

Existen diversos datos sobre la frecuencia de Helicobacter pylori (HP) en pacientes con esófago de Barrett, aparentemente dependiendo en gran medida de los métodos para determinar la prevalencia del esófago de Barrett y HP, la población, etc. En pacientes que sufren ERGE, HP se observa en el 44,2% de los casos, mientras que en el esófago de Barrett, en el 39,2% de los casos (estadísticamente poco fiable). Al dividir a los pacientes con esófago de Barrett en subgrupos según la ausencia de displasia, la presencia de displasia de bajo grado, displasia de alto grado o adenocarcinoma, se encontró que la prevalencia de HP fue significativamente menor en pacientes con displasia de Barrett de alto grado (14,3%) y adenocarcinoma (15%) en comparación con los pacientes del grupo control (44,2%), pacientes con esófago de Barrett (35,1%) o esófago de Barrett con displasia de bajo grado (36,2%, p = 0,016). Entre los pacientes con ERGE, la displasia de Barrett de alto grado y el adenocarcinoma esofágico son mucho más comunes en pacientes no infectados con HP, lo que aparentemente desempeña un papel protector, reduciendo la probabilidad de desarrollo de adenocarcinoma a partir del epitelio considerado característico del esófago de Barrett.

Ya entre 1998 y 2001, el Instituto Central de Investigación de Gastroenterología (Moscú) (CRIG) propuso esta hipótesis a partir de un análisis de los resultados de estudios que establecieron lo siguiente: con una disminución en la frecuencia de colonización de la mucosa gástrica por HP en la ERGE, aumenta la probabilidad de cambios patológicos más pronunciados en la mucosa esofágica, es decir, se observa una evolución más grave de la ERGE. Esta postura se sustenta en el hecho de que en individuos HP negativos se observa hipersecreción ácida secundaria tras el tratamiento con omeprazol. El grado de esta hipersecreción se correlaciona con el nivel de aumento del pH intragástrico durante el tratamiento. En individuos HP positivos, este fenómeno queda enmascarado por la inhibición persistente de la secreción de ácido clorhídrico.

El Instituto Central de Investigación de Gastroenterología ha establecido que la erradicación de HP empeora los resultados del tratamiento a largo plazo en pacientes con ERGE, debido principalmente a un aumento en la secreción ácida, un factor agresivo. Es evidente que la infección por HP reduce el riesgo de cáncer de esófago. La colonización por cepas de HP CaA-positivas puede desempeñar un papel protector en relación con la formación de segmentos cortos y largos del esófago de Barrett, así como su degeneración maligna, independientemente de la longitud del segmento esofágico.

¿Qué causa la úlcera péptica esofágica? Este tema se ha debatido poco últimamente. Anteriormente, los investigadores mencionaron la aparición de metaplasia intestinal y gástrica, que se produce en el contexto de un epitelio escamoso estratificado en la sección terminal del esófago, mientras que algunos creían que en las zonas de metaplasia gástrica se podía formar una úlcera péptica esofágica, y en las zonas de metaplasia intestinal, un adenocarcinoma esofágico. Algunos investigadores occidentales suelen mencionar únicamente la metaplasia intestinal con presencia de epitelio cilíndrico (prismático) especializado como factor de riesgo para la aparición de adenocarcinoma esofágico, obviando así la cuestión de qué epitelio causa realmente la úlcera esofágica.

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