Hepatitis autoinmune - Causas y patogénesis

Se desconoce la causa de la hepatitis autoinmune. Los cambios inmunitarios son evidentes. Los niveles séricos de gammaglobulina son extremadamente altos. Los resultados positivos en la prueba de células LE en aproximadamente el 15 % de los pacientes dieron lugar al término "hepatitis lupoide". Se encuentran anticuerpos tisulares en una proporción significativa de pacientes.

La hepatitis crónica (lupoide) y el lupus eritematoso sistémico clásico no son enfermedades idénticas, ya que el lupus clásico rara vez presenta alteraciones hepáticas. Además, los pacientes con lupus eritematoso sistémico no presentan anticuerpos contra el músculo liso ni las mitocondrias en sangre.

En la patogénesis de la hepatitis autoinmune, los defectos en la regulación inmunitaria desempeñan un papel importante, en particular la disminución de la función supresora de las células T de los linfocitos y la aparición de diversos autoanticuerpos. Estos anticuerpos se fijan en la membrana de los hepatocitos, lo que propicia el desarrollo de reacciones citotóxicas dependientes de anticuerpos que dañan el hígado y provocan la inflamación inmunitaria.

Mecanismos inmunes y autoanticuerpos

La hepatitis crónica autoinmune es una enfermedad con alteración de la regulación inmunitaria, representada por un defecto en los linfocitos T supresores (reguladores). Esto provoca la producción de autoanticuerpos contra los antígenos de superficie de los hepatocitos. Se desconoce si el defecto en el aparato regulador inmunitario es primario o consecuencia de cambios adquiridos en la estructura antigénica de los tejidos.

El infiltrado mononuclear en la zona portal está compuesto por linfocitos B y linfocitos T cooperadores, con una presencia relativamente escasa de células citotóxicas/supresoras. Esto concuerda con la idea de que la citotoxicidad dependiente de anticuerpos es el principal mecanismo efector.

Los pacientes tienen niveles persistentemente altos de anticuerpos contra el virus del sarampión circulantes, probablemente debido a una hiperfunción inmunológica más que a la reactivación del virus persistente.

La naturaleza del antígeno diana de la membrana del hepatocito aún no se ha dilucidado. Un posible antígeno, la proteína de membrana hepática (LMP), parece desempeñar un papel importante en el desarrollo de la necrosis progresiva. Se ha demostrado la inmunidad celular a las proteínas de membrana. Los linfocitos T de sangre periférica activados contra las membranas hepáticas podrían ser importantes para el ataque autoinmunitario en la hepatitis crónica.

Se detecta una gran cantidad de autoanticuerpos en el suero de los pacientes. Se desconoce su papel en la patogénesis y la evolución de la enfermedad, pero tienen un gran valor diagnóstico. No existen datos concluyentes que respalden que los anticuerpos contra antígenos celulares puedan mediar de forma independiente un ataque autoinmunitario.

Los anticuerpos antinucleares están presentes en el suero de aproximadamente el 80% de los pacientes. Los patrones de inmunofluorescencia homogéneos (difusos) y moteados son equivalentes. El patrón moteado es más común en pacientes jóvenes con niveles elevados de transaminasas séricas.

El contenido de ADN bicatenario aumenta en todos los tipos de hepatitis crónica, y los títulos más altos se observan en pacientes con hepatitis autoinmune, en quienes desaparece tras el tratamiento con corticosteroides. Esta es una manifestación inespecífica de la actividad inflamatoria.

Los anticuerpos contra el músculo liso (actina) están presentes en aproximadamente el 70% de los pacientes con hepatitis autoinmune y se detectan en aproximadamente el 50% de los pacientes con CBP. También se detectan en títulos bajos en la hepatitis aguda A y B o en la mononucleosis infecciosa. Rara vez se detectan títulos superiores a 1:40, con la excepción de la hepatitis crónica autoinmune tipo I. Los anticuerpos pertenecen a la clase IgM; el antígeno es la S-actina de los músculos lisos y esqueléticos. También está presente en la membrana celular y el citoesqueleto de la célula hepática. Por lo tanto, la aparición de anticuerpos contra el músculo liso puede considerarse una consecuencia del daño hepático.

Anticuerpos contra el receptor de asialoglicoproteína humana. Este antígeno es un componente de la proteína hepática específica (LSP). Su presencia está estrechamente relacionada con la inflamación y la actividad de la hepatitis.

Los anticuerpos antimitocondriales suelen estar ausentes o su título es muy bajo.

Genética

Al igual que con otras enfermedades autoinmunes, predominan las mujeres entre los pacientes (8:1). La enfermedad puede ser hereditaria.

Los linfocitos T efectores reconocen un antígeno solo si este es presentado por moléculas HLA autólogas en la superficie de los hepatocitos dañados. La interacción entre las moléculas HLA, los péptidos antigénicos presentes en su lecho y los receptores de linfocitos T es decisiva. Algunos alelos en los loci HLA indican una predisposición de los individuos a la enfermedad correspondiente. Solo se hereda la predisposición, no la enfermedad en sí, que puede ser desencadenada por un antígeno.

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes del CMH de clase I y II presentan un alto grado de polimorfismo. La hepatitis autoinmune tipo I en personas de raza blanca se asocia con HLA-A1-B8-DR3 o HLA-DR4. En los japoneses, la enfermedad se asocia principalmente con HLA-DR4. La información sobre la hepatitis autoinmune tipo II es limitada. El análisis de la región hipervariable del HLA de clase II ha demostrado que, en personas de raza blanca, la lisina en la posición 71 es crucial para el desarrollo de la hepatitis autoinmune tipo I, mientras que la posición 13 es importante en los japoneses.

Los genes que codifican el complemento también son polimórficos y se conocen como genes HLA de clase III. El alelo C4A-QO de HLA de clase III está notablemente elevado en la hepatitis autoinmune de tipo I y II. En el futuro, la tipificación de HLA podría utilizarse para determinar la susceptibilidad a la hepatitis crónica autoinmune. Sin embargo, para seguir avanzando, es esencial dilucidar la naturaleza del péptido antigénico en el lecho HLA que se presenta a los linfocitos.

Cambios morfológicos en el hígado

El cuadro morfológico corresponde a una hepatitis crónica grave. La actividad del proceso se manifiesta de forma desigual, y algunas zonas pueden ser prácticamente normales.

En la zona 1, se observan infiltrados celulares, principalmente de linfocitos y células plasmáticas, que penetran entre las células hepáticas. El aumento de la formación septal aísla grupos de células hepáticas en forma de rosetas. No se observa degeneración grasa. Se observan zonas de colapso. Se introduce tejido conectivo en el parénquima. La cirrosis se desarrolla rápidamente, generalmente de tipo macronodular. Al parecer, la hepatitis crónica y la cirrosis se desarrollan casi simultáneamente.

Con el tiempo, la actividad del proceso disminuye, la infiltración celular y el número de necrosis escalonadas disminuyen, y el tejido fibroso se vuelve más denso. En la autopsia, en casos avanzados, se observa un cuadro de cirrosis inactiva. Sin embargo, en la mayoría de los casos, una búsqueda exhaustiva permite identificar zonas de necrosis escalonada y formación de rosetas en la periferia de los ganglios.

Aunque la inflamación y la necrosis pueden desaparecer por completo durante las remisiones y la enfermedad permanece inactiva durante períodos de tiempo variables, la regeneración es inadecuada porque la arquitectura perilobular no vuelve a la normalidad y el patrón de daño todavía es detectable en etapas posteriores.

Al inicio de la enfermedad, la cirrosis se presenta solo en un tercio de los pacientes, pero suele detectarse dos años después. Los episodios repetidos de necrosis, seguidos de colapso del estroma y fibrosis, agravan la cirrosis. Con el tiempo, el hígado se reduce de tamaño y experimenta cambios cirróticos importantes.

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